一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体合成技术领域，特别设及一种2-氨基-5-甲基-6-漠化晚 的制备方法。
【背景技术】 阳00引 2-氨基-5-甲基-6-漠化晚，结构式如下：
[0003]
[0004] 为一种重要的医药中间体，多用于VX809 (Lumacaf tor)的合成。国内外仅在 Drugs of the化化re2012,37(10)中有类似产品制备报道，该报道采用的路线是W 2-氨 基-5-甲基化晚为起始原料，经氨基保护，氮氧化，Ξ漠氧憐上漠，脱保护得到产品。该工艺 不仅步骤长，而且操作危险，很难工业化。 阳0化]因此，有必要开发一种新的合成路线来制备2-氨基-5-甲基-6-漠化晚。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种2-氨基-5-甲基-6-漠化 晚的制备方法。本发明通过一步氨基化，直接得到产品，工艺安全简单，适合工业化生产。 阳007] 为此，本发明的技术方案如下：
[0008] 一种2-氨基-5-甲基-6-漠化晚的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (1)在氮气保护下，于溶剂70~80°C时，向除水后的有机溶剂加入氨基钢；再加热 溶液至110~120。加入2-漠-3-甲基化晚后，保持该溫度回流反应0. 5-化；
[0010] 其中，氨基钢和2-漠-3-甲基化晚的摩尔比为：0.95:1-1. 1 ;
[0011] 有机溶剂和氨基钢的质量比为25-30:1 ; 阳01引 似反应结束后，将溶液降溫至40~50°C，加冰水分出上层有机溶剂，将有机溶剂 浓缩、析晶得到产物；
[0013] 上述的有机溶剂为甲苯、二甲苯等。
[0014] 该方法的产品的收率为85%-90%。
[0015] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0016] 1、本发明反应路线简单。该方法通过氨基钢直接氨基化，一步得到产品。
[0017] 2、本发明反应中氨基钢和2-漠-3-甲基化晚的摩尔比为0.95:1-1. 1，氨基钢全部 反应，后处理过程中没有氨基钢。
[0018] 3、水解时安全性高。操作简单，成本低，适合工业化。
【具体实施方式】
[0019] W下实施例中的原料均为市购。 阳〇2〇] 实施例1
[0021] 向反应罐中投入作为溶剂的甲苯600g，升溫至110~115°C回流加热至完全除去 水；在氮气保护下，将溶剂冷却至75°C，加入氨基钢22g，再将溶液加热至113~115°C，回 流下滴加2-漠-3-甲基化晚102g，滴加完毕，保持该溫度范围回流反应比；
[0022] 结束反应后，将反应溶液降溫至40°C，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓缩 甲苯，剩余200g时，揽拌下降溫至10~15°C，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲基-6-漠化 晚 97g，含量 99. 2 %，收率 87. 4 %。 阳〇2引实施例2
[0024] 向反应罐中投入作为溶剂的二甲苯650g，升溫至115~120°C回流加热至完全除 去水；在氮气保护下，将溶剂冷却至70°C，加入氨基钢22g，再将溶液加热至118~120°C， 回流下滴加2-漠-3-甲基化晚102g，滴加完毕，保持该溫度回流反应Ih;
[00巧]结束反应后，将反应溶液降溫至45°C，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓缩 二甲苯，剩余220g时，揽拌下降溫至10~15°C，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲基-6-漠 化晚lOOg，含量99. 3 %，收率90. 1 %。 阳0%] 实施例3
[0027] 向反应罐中投入作为溶剂的二甲苯550g，升溫至113~116°C回流加热至完全除 去水；在氮气保护下，将溶剂冷却至80°C，加入氨基钢22g，再将溶液加热至110~112°C， 回流下滴加2-漠-3-甲基化晚112g，滴加完毕，保持该溫度回流反应0.化；
[0028] 结束反应后，将反应溶液降溫至50°C，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓 缩二甲苯，剩余230g左右时，揽拌下降溫至10~15°C，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲 基-6-漠化晚104g，含量99. 1 %，收率85. 2 %。
[0029] 实施例4
[0030] 向反应罐中投入作为溶剂的甲苯660g，升溫至115~120°C回流加热至完全除去 水；在氮气保护下，将溶剂冷却至73°C，加入氨基钢22g，再将溶液加热至115~117°C，回 流下滴加2-漠-3-甲基化晚107g，滴加完毕，保持该溫度回流反应化；
[0031] 结束反应后，将反应溶液降溫至43°C，再倒入冰水中，分出上层溶剂层；常压浓 缩甲苯，剩余230g左右时，揽拌下降溫至10~15 °C，析晶得到目标产物2-氨基-5-甲 基-6-漠化晚104g，含量99. 4%，收率89. 2%。
【主权项】
1. 一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 在氮气保护下，向除水后的有机溶剂加入氨基钠；再加热溶液，在加入2-溴-3-甲 基吡啶后，保持此温度回流反应； (2) 反应结束后，将溶液降温，加冰水分离出上层有机溶剂，再将有机溶剂浓缩、析晶得 到产物。2. 根据权利要求1所述的一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于， 所述氨基钠和2-溴-3-甲基吡啶的摩尔比为0. 95:1-1. 1。3. 根据权利要求1所述的一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于， 所述有机溶剂和氨基钠的质量比为25-30:1。4. 根据权利要求1所述的一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于， 所述的有机溶剂为甲苯或二甲苯。5. 根据权利要求1所述的一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于， 所述步骤（1)中，加入氨基钠时溶剂的温度为70~80°C。6. 根据权利要求1所述的一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于， 步骤（1)中所述的再加热溶液为加热至110~120°C。7. 根据权利要求1所述的一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于， 步骤（1)中所述回流反应的时间为〇. 5~3h。8. 根据权利要求1所述的一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于， 步骤（2)中所述溶液降温为降温至40~50°C。
【专利摘要】本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。该方法为：将除水后的有机溶剂在氮气保护下，加入氨基钠，再加热溶液，在加入2-溴-3-甲基吡啶后，保持该温度回流反应；反应结束后，将溶液降温，加冰水分出上层有机溶剂，将有机溶剂浓缩、析晶得到产物。本发明通过一步氨基化，直接得到产品，工艺安全简单，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D213/73
【公开号】CN105348181
【申请号】CN201510945590
【发明人】刘民, 杨银行, 杨绍斌
【申请人】辽宁工程技术大学
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年12月16日