一种制备3-羟基哌啶的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种3-径基赃晚的合成方法。
【背景技术】
[0002] 3-径基赃晚生物碱是广泛存在于自然界的一类含赃晚环生物碱，绝大多数具有生 理活性，如：从真菌和澳大利亚植物Swainsonineanescens中分离的苦马豆素能抑制恶性 肿瘤细胞连接的寡糖的合成，具有抗癌作用和免疫增强作用；从中药常山中分离出来的 常山碱具有显著的抗追活性。此外，3-径基赃晚也是许多药物、候选药物的关键结构单元， 在抗屯、律失常药物、巧括抗剂、氧整締环化酶抑制剂、5-径色胺受体激动剂中都存在3-径 基赃晚片段。
[0003] 近年来，3-径基赃晚作为医药中间体的市场需求呈快速上升趋势。3-径基赃晚的 合成方法较多，主要分为两类：一类是脯氨酸或是其它适合的六元含氮化合物经成环反应 运一关键步骤获得巧日打，2011,6^ 1485-1500; 打.·心网《?6化 1999，yC，3449-3455);更为简便的方法是^3-?基化晚为原料经化晚环氨化运一关键步 骤获得。第二类合成方法主要有W下两条路线： 1. ^3-?基化晚为原料，经节氯烷基化、棚氨化钢还原化晚环、氨气-钮碳 脱苄基Ξ步反应得到3-径基赃晚（y^Boc-3-赃晚酬的合成方法[Ρ].中国专利： 201310130080.8, 2013-07-17)。该路线优点为每步均为常规反应，操作安全，但合成路线中 存在苄基的引入和脱除，不利于反应的原子经济性。
[0004] 2.W3-径基化晚为原料，在锭碳或是钉碳作用下氨化得到3-径基赃晚 (5>打知化 2006，9，1440-1442;紐細?. 乂，2009，75； 6953-6963)。该路线经一 步还原反应直接得到3-径基赃晚，且后处理相对简单，产品收率高，然而该方法采用贵金 属作催化剂，成本较高，而且反应在较高溫度和压力（60-120 乂，5-10atm)下进行，加之原 料和产品对于催化剂活性都存在纯化作用，运些因素均不利于整个工艺路线的成本控制。
【发明内容】
[0005] 为克服上述现有技术路线合成步骤长，原子经济性差，反应条件苛刻等缺点，本发 明提供一种3-径基赃晚的合成新方法：W3-径基化晚为原料，采用锭-儀/碳作为双金属 催化剂，憐酸为添加剂，反应装置中通入氨气，在常溫和较低反应压力下制备3-径基赃晚。 本发明反应路线如下：
本发明的有益效果 1.添加金属助剂提高锭碳的氨化催化活性，使原有技术方案中高溫高压的反应条件得 到改善，减轻设备压力。
[000引 2.添加憐酸调节反应抑值，减弱原料和产物对催化剂的纯化作用，催化剂循环利 用率高，循环使用8次活性未见明显流失。
[0007] 3.操作便捷，收率稳定且与原有技术方案收率相当（〉90%)，为3-径基赃晚的大规 模生产创造良好条件。
[0008] 为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：3-径基化晚溶于适合的溶剂，加 入憐酸，在氨气氛围和锭-儀/碳双金属催化剂作用下反应，得到3-径基赃晚。
[0009] 进一步，所述反应溶剂为水或有机溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四 氨巧喃、甲苯中的一种或多种，优选溶剂为异丙醇。
[0010] 进一步，所述锭-儀/碳双金属催化剂中金属锭含量为5-10% (w/w)，优选10%。
[0011] 进一步，所述锭-儀/碳双金属催化剂中金属儀含量为0. 5-2% (w/w)，优选1%。
[0012] 进一步，所述锭-儀/碳双金属催化剂用量为3-径基化晚投料量的5-20%(w/w)， 优选用量为10%。
[0013] 进一步，所述3-径基化晚投料浓度为1. 0-2. 5M，优选2. 0M。
[0014] 进一步，所述憐酸用量为3-径基R比晚投料量的1-5% (w/w)，优选3〇/〇。
[0015] 进一步，所述反应压力为常压-5atm,优选3atm。
[0016] 进一步，所述反应溫度为25-60 优选50
【具体实施方式】
[0017] W下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用 于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
[0018] 实施例1 称取锭-儀/碳双金属催化剂1g巧中锭含量为10%，儀含量为1%)，3-径基化晚10g(0.11mol),憐酸0.3g(3.1mmol),异丙醇（55血)作溶剂，放入反应蓋中通氨气至内部压 力3atm, 25 乂反应3h，反应结束后放出氨气，过滤催化剂，减压浓缩反应液，所得粗品经 减压蒸馈（65-67 °c, 2mmHg)得3-径基赃晚 10. 7g，收率：96%;古NMR(400MHz,CDCI3): δ=3.56 (m,IH), 2.99 (m,IH), 2.80 -2.39 (m, 3H), 1.93 (m,IH), 1.74 (m, IH), 1.51-1.33 (m, 3H)卵m. 实施例2 称取锭-儀/碳双金属催化剂500g(其中锭含量为5%，儀含量为0. 5%)，3-径基化晚 10kg(105. 3mol),憐酸0. 5kg(5. 1mol),水（42L)作溶剂，放入反应蓋中通氨气至内部 压力5atm, 50 乂反应30min,反应结束后放出氨气，过滤催化剂，反应液减压蒸馈（65-67 。。2mmHg)得 3-径基赃晚 9. 78kg，收率：92〇/〇。
[0019] 实施例3催化剂回收实验 称取锭-儀/碳双金属催化剂100g(其中锭含量为10%，儀含量为1%)，3-径基化晚1kg(10. 53mol),憐酸30g(0.31mol),水（5L)作溶剂，放入反应蓋中通氨气至内部压力 3atm,50 乂反应，反应结束后放出氨气，过滤出催化剂直接用于下一催化循环，反应液减压 蒸馈（65-67 2mmHg)得3-径基赃晚。催化剂循环使用8次产品收率如下：
【主权项】
1. 3-羟基哌啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：3-羟基啦啶为原料，铭-镍 /碳作为双金属催化剂，磷酸为添加剂，反应装置中通入氢气，经还原反应制备3-羟基哌 啶。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述铑-镍/碳双金属催化剂中金 属铑含量为5-10% (w/w)，优选10%。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述铑-镍/碳双金属催化剂中金 属镍含量为〇. 5-2% (w/w)，优选1%。4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述铑-镍/碳双金属催化剂用量 为3-羟基吡啶投料量的5-20% (w/w)，优选10%。5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述3-羟基吡啶投料浓度为 1. 0-2. 5M，优选 2. 0M。6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述磷酸添加剂用量为3-羟基吡啶 投料量的1-5% (w/w)，优选3%。7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应压力为常压_5atm，优选3 atm〇8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应温度为25-60°C，优选 5(TC〇
【专利摘要】本发明公开一种3-羟基哌啶的制备方法。该方法包括：3-羟基吡啶与铑-镍/碳双金属氢化催化剂在水或有机溶剂中，在氢气氛围下经还原反应得到3-羟基哌啶。与现有合成方法相比，本发明添加金属助剂镍提高铑碳的氢化催化活性，在温和条件下进行还原反应，减轻设备压力。此外，铑-镍/碳双金属催化剂还原3-羟基吡啶活性高，性质稳定，产品收率大于90%，为3-羟基哌啶的大规模生产创造良好条件。
【IPC分类】C07D211/42
【公开号】CN105367484
【申请号】CN201510804425
【发明人】蒋琳, 袁明龙, 袁明伟, 李宏利, 钏永明, 袁明虎, 彭金辉
【申请人】云南民族大学
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年11月20日