3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2，6-二酮的合成的制作方法
【专利说明】3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2， 6-二酮的合成
[0001] I.相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年5月1日提交的美国临时申请No. 61/818, 254的优先权的权 益，将其公开内容全文并入本文作为参考。 N.发明领域
[0003] 本文提供3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其 对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的制备方 法。 N I.【背景技术】
[0004] 许多类型的癌症与新血管的形成（一种称为血管生成的过程）有关。已经阐明了 几种涉及肿瘤诱导血管生成的机制。这些机制中最直接的机制是由肿瘤细胞分泌具有血管 生成性质的细胞因子包括肿瘤坏死因子a (TNF-a)。
[0005] 多种其他疾病和病症也与不期望的血管生成有关，或以不期望的血管生成为特 征。例如，增强或不受调控的血管生成与许多疾病或医学病症有关，其包括但不限于眼部新 血管疾病、脉络膜新血管疾病、视网膜新血管疾病、潮红（角的新血管形成）、病毒性疾病、 遗传性疾病、炎症性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。这些疾病和病症的实例包括，但 不限于：糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体 后纤维组织形成、关节炎、和增殖性玻璃体视网膜病变。
[0006] 某些4-氧代喹唑啉化合物，包括3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4Η)-基） 哌啶-2,6-二酮已经被报道能够控制血管生成或抑制某些细胞因子（包括TNF-α)产生， 并且用于治疗和预防多种疾病和病症。参见美国专利No. 7, 635, 700,将其公开内容全文并 入本文作为参考。
[0007] -种用于合成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6_二酮 的方法已经描述在美国专利No. 7, 635, 700中。仍然需要制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧 代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药 用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的有效且可规模化方法。
[0008] IV.发明简述
[0009] 本文特别地提供用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)_基）哌 啶_2,6_二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或 多晶型物的安全的、有效的、成本有效的和/或容易可规模化的方法。
[0010] 本文提供的方法通常涉及：（a)在适于形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][l，3] 噁嗪-4-酮的条件下使2-氨基-6-硝基苯甲酸反应；(b)在适于形成3-(2-甲基-5-硝 基-4-氧代喹唑啉-3 (4H) -基）哌啶_2,6_二酮的条件下使2-甲基-5-硝基-4H-苯并 [d] [1，3] 惡嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮反应；和（c)在适于形成3-(5-氨基-2-甲 基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6_二酮的条件下还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧 代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮。
[0011] 本文还提供N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑 啉-5-基）甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型 物。
[0012] 本文进一步提供一种制备N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3， 4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、 水合物或多晶型物的方法；包括在甲酸的存在下，还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑 啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮以形成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧 代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化 物、水合物或多晶型物的步骤。
[0013] V.详细说明
[0014] 除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有如本领域普通技术 人员通常理解的相同含义。将本文提及的所有出版物和专利的全文并入本文作为参考。
[0015] A.定义
[0016] 为了便于理解本文所公开的内容，如下定义大量术语。
[0017] 一般来说，本文使用的命名和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验程 序是本领域中众所周知的和常用的那些。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和 科技术语通常具有与如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
[0018] 术语"烷基"指直链或支链的饱和的一价烃基，其中烷基任选地被一个或多个如本 文在别处描述的取代基Q取代。例如，C 1 6烷基指1至6个碳原子的直链饱和的一价烃基或 3至6个碳原子的支链饱和的一价烃基.在一些实施方案中，烷基为具有1至20 (C1 2。)、1至 15 (C1 15)、1至10 (C1 1Q)或1至6 (C1-6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或3至20 (C3 2。）、 3至15 (C3 15)、3至10 (C3 1(])或3至6 (C3 6)个碳原子的支链饱和的一价烃基。如本文使用 的直链C1 6和支链C 3 6烷基也称为"低级烷基"。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙 基（包括异构形式）、正丙基、异丙基、丁基（包括异构形式）、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基（包括异构形式）和己基（包括异构形式）。
[0019] 术语"烯基"指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个、在一个实施方案中1-5 个、在另一个实施方案中含有1个碳-碳双键，其中烯基任选地被一个或多个如本文在别处 描述的取代基Q取代。术语"烯基"包括具有如本领域普通技术人员了解的"顺式"或"反 式"构型或其混合物，或者"Z"或"E"构型或其混合物的基团。例如，C 26烯基指2-6个碳 原子的直链不饱和的一价烃基或3-6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在一些实施方案 中，烯基为具有2至20(C 2J、2至15(C215)、2至10(C21。）或2至6(C26)个碳原子的直链 饱和的一价烃基，或3至20 (C3 2。）、3至15 (C3 15)、3至10 (C3 1Q)或3至6 (C3 6)个碳原子的 支链饱和的一价烃基。烯基的实例包括，但不限于乙烯基、丙-1-基、丙-2-基、烯丙基、丁 烯基和4-甲基丁烯基。
[0020] 术语"炔基"指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个、在一个实施方案中 1-5个、在另一个实施方案中含有1个碳三键，其中炔基任选地被一个或多个如本文在别处 描述的取代基Q取代。例如，C 2 6炔基指2至6个碳原子的直链不饱和的一价烃基或3至 6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在一些实施方案中，炔基为具有2至20 (C2 2。)、2至 15(C215)、2至IO(C21q)或2至6(C26)个碳原子的直链的一价烃基，或3至20(C 32Q)、3至 15(C3 15)、3至10(C3 1(])或3至6(C3 6)个碳原子的支链的一价烃基。炔基的实例包括，但 不限于乙炔基（-C = CH)、丙炔基（包括异构形式，例如1-丙炔基（-C = CCH3)和炔丙基 (-CH2C = CH))、丁炔基（包括所有异构形式，例如1- 丁炔-1-基和2- 丁炔-1-基）、戊炔 基（包括所有异构形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基）和己炔基（包括 所有异构形式，例如1-己炔-1-基）。
[0021] 术语"环烷基"指环状一价烃基，其中环烷基任选地被一个或多个如本文在别处描 述的取代基Q取代。在一个实施方案中，环烷基可以是饱和或不饱和的但非芳族的、和/或 螺、和/或非螺、和/或桥接、和/或非桥接的、和/或稠合的二环基团。在某些实施方案中， 环烷基具有3至20 (C3 2。)、3至15 (C3 15)、3至10 (C3 1(])或3至7 (C3 7)个碳原子。环烷基的 实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环 庚基、环庚烯基、二环[2. I. 1]己基、二环[2. 2. 1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。
[0022] 术语"芳基"指含有至少一个芳族碳环的一价单环芳基和/或一价多环芳基，其中 所述芳基任选地被一个或多个本文在别处描述的取代基Q取代。在某些实施方案中，芳基 具有6至20 (C6 2。)、6至15 (C6 15)或6至10 (C6 1(])个环原子。芳基的实例包括，但不限于苯 基、萘基、芴基、奧基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。术语"芳基"还指其中一个环是 芳族的且其它环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的二环或三环碳环，例如二氢萘基、茚 基、茚满基或四氢萘基（萘满基）。
[0023] 术语"芳烷基"或"芳基烷基"指被一个或多个芳基取代的一价烷基，其中芳烷基 或芳基烷基任选地被一个或多个本文在别处描述的取代基Q取代。在某些实施方案中，芳 烷基具有7至30 (C7 3。）、7至20 (C7 2。）或7至16 (C7 16)个碳原子。芳烷基的实例包括，但不 限于苄基、2-苯乙基和3-苯丙基。
[0024] 术语"杂芳基"指含有至少一个芳环的一价单环芳基或一价多环芳基，其中至少一 个芳环在环中含有一个或多个独立选自0、S、N和P的杂原子。杂芳基通芳环与分子的其 它部分键合。杂芳基的每个环可含有一个或两个〇原子、一个或两个S原子、一个至四个N 原子和/或一个或两个P原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少，且每个环含 有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。 单环杂芳基的实例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑 基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四 唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基的实例包括，但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并 异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、 呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯 并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、 吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶 基。三环杂芳基的实例包括，但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、白啶基 (perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和咕吨基。在某 些实施方案中，杂芳基任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。
[0025] 术语"杂环基"或"杂环基团"指一价单环非芳族环系统或含有至少一个非芳环的 一价多环环系统，其中非芳环原子的一个或多个独立选自〇、S、N和P的杂原子；且其余环原 子为碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至 7或5至6个环原子。杂环基通过非芳环与分子的其余部分键合。在某些实施方案中，杂环 基为单环、二环、三环或四环环系统，其可为螺的、稠合的或桥接的，且其中氮或硫原子可任 选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，一些环可以是部分和完全饱和的或是芳族的。杂环 基可在任何杂原子或碳原子上与主结构连接，这导致形成稳定化合物。这样的杂环基团的 实例包括，但不限于氮杂卓基、苯并二氧杂环己烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮 基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪 基、β - P+啉基、苯并二氢啦喃基、色酮基、嗜啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻 嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪 基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基（dioxolanyl)、l，4-二噻烷基、 呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯 并^氣吡喃基、异香?素基、异^氣Π 引噪基、异卩莖唑烷基、异噁唑烷基、吗琳基、八氣Π 引噪基、 八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、氧杂环丙烷基（OXiranyl)、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶 酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四 氢吡喃基、四氢噻吩基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1，3, 5-三硫杂环己烷基。某 些实施方案中，所述杂环基任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。
[0026] 术语"烯基"指直链或支链烃，其含有一个或多个、在一个实施方案中一个至五个、 在另一个实施方案中含有一个碳-碳双键，其中烯基任选地被一个或多个如本文在别处描 述的取代基Q取代。术语"烯基"包括具有本领域普通技术人员理解的"顺式"或"反式"构 型或其混合物，或者"Ζ"或"Ε"构型或其混合物的复合物（compound)。例如，C 2 6烯基指2 至6个碳原子的直链不饱和烃或3至6个碳原子的支链不饱和烃。在一些实施方案中，烯 基为具有2至20 (C2 2。）、2至15 (C2 15)、2至10 (C2 1(])或2至6 (C2 6)个碳原子的直链烃，或3 至20 (C3 2。)、3至15 (C3 15)、3至10 (C3 1Q)或3至6 (C3 6)个碳原子的支链烃。
[0027] 术语"环烯烃"指环烃，其含有一个或多个、在一个实施方案中一个至五个、在另一 个实施方案中含有一个碳-碳双键，其中所述环稀经任选地被一个或多个如本文在别处描 述的取代基Q取代。在一个实施方案中，所述环烯烃可以是非芳族的、和/或螺、和/或非 螺、和/或桥接、和/或非桥接的、和/或稠合的二环基团。在一些实施方案中，环烯烃具有 3 至 20 (C3 2。）、3 至 15 (C2 15)、3 至 10 (C3 1Q)或 3 至 7 (C3 7)个碳原子。
[0028] 术语"芳烃"指含有至少一个芳族碳环的单环芳族化合物和/或多环芳族化合物， 其中所述芳烃任选地一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。在一些实施方案中， 芳烃具有6至20(C 6 2。)、6至15(C6 15)或6至10(C6 1(])个环原子。术语"芳烃"还指二环或 三环碳环，其中一个环是芳族的，其它环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的。
[0029] 术语"杂芳烃"指单环芳族和/或包含至少一个芳环的多环芳族化合物，其中至少 一个芳环在环中含有一个或多个独立地选自〇、S、N和P的杂原子。杂芳烃的每个环可以含 有一个或两个〇原子、一个或两个S原子、一个至四个N原子和/或一个或两个P原子，条 件是每个环中杂原子的总数为四个或更少，且每个环含有至少一个碳原子。在一些实施方 案中，杂芳烃具有5至20、5至15或5至10个环原子。在一些实施方案中，杂芳烃任选地 被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。
[0030] 术语"杂环"指单环非芳族环系统或非芳族多环环系统，其中一个或多个非芳族环 原子是杂原子，其中每个杂原子独立地选自〇、S、N和P ;且其余环原子为碳原子。在一些实 施方案中，杂环具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。在一些实施 方案中，杂环为单环、二环、三环或四环环系统，其可以为螺的、稠合的或桥接的，且其中氮 或硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，一些环可以是部分和完全饱和的。在 一些实施方案中，杂环任选地被一个或多个如本文在别处描述的取代基Q取代。
[0031] 术语"醇"指烷基-OH、烯基-OH、炔基-OH、环烷基-OH、芳基-OH、芳烷基-OH、杂芳 基-OH或杂环基-OH，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各 自为本文定义的。
[0032] 术语"羧酸"指烷基-C00H、烯基-C00H、炔基-C00H、环烷基-C00H、芳基-C00H、芳 烷基-C00H、杂芳基-COOH或杂环基-C00H，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷 基、杂芳基和杂环基各自为如本文定义的。
[0033] 术语"羧酸酯"或"酯"指烷基-COOf、烯基-C00R'、炔基-C00R'、环烷基-C00R'、 芳基-C00R'、芳烷基-C00R'、杂芳基-C00R'或杂环基-C00R'，其中每个R'独立地烷基、烯 基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基；和其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳 基、芳烷基、杂芳基和杂环基为如本文定义的。
[0034] 术语"任选取代的"意味着指基团或取代基，比如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、 芳烷基、杂芳基或杂环基可以被一个或多个取代基Q取代，其中各自独立地选自例如（a) 氧代（=〇)、卤素、氰基（-CN)和硝基（-NO 2) JWC1 6烷基、C26烯基、C26炔基、C310环 烷基、C 6 14芳基、C 7 15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一 个实施方案中被一个、两个、三个或四个取代基Q a取代；和（c)-C(0)Ra、-C(O) 0Ra、-C(O) NRbR% -C (NRa) NRbR% -〇R\ -〇C(0)R\ -0C(0)0R\ -〇C(0)NRbR\ -〇C ( = NRa)NRbR% -OS(O) Ra、-OS(O)2Ra' -OS (0) NRbRc、-OS (0)2NRbRc、-NRbRc、-NR aC (0) Rd、-NRaC (0)0Rd、-NRaC(O) NRbR\ -NRaC ( =