基）哌啶_2,6_二酮形成3-(5-氨 基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的 混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。
[0090] 在一些实施方案中，步骤（b) ( 即，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][l，3]噁 嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮反应）和（c) ( 即，还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代 喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮）是如本文在别处描述的进行的。
[0091] 在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酰卤化物。在一些实施方案中，活化的乙酸为 乙酰氯、乙酰溴、乙酰碘或其混合物。在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酰氯。在一些实 施方案中，活化的乙酸为乙酰溴。在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酰碘。在一些实施方 案中，活化的乙酸为乙酸酐。在一些实施方案中，活化的乙酸为乙酸的硫酯。
[0092] 在一些实施方案中，步骤（a)(即，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与乙酸酐在溶剂中 反应形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-4-酮）中活化的乙酸相对于2-氨 基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1至约10。在一些实施方案中，步骤（a)中活化的乙 酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1至约5。在一些实施方案中，步骤 (a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1.5至约5。在一些实 施方案中，步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1.5至 约2. 5。在一些实施方案中，步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸i的摩 尔比为约1. 5、约1. 6、约1. 7、约1. 8、约1. 9、约2、约2. 1、约2. 2、约2. 3、约2. 4、约2. 5、约 2. 6、约2. 7、约2. 8、约2. 9或约3。在一些实施方案中，步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨 基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约1.5。在一些实施方案中，步骤（a)中活化的乙酸相对于 2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约1.6。在一些实施方案中，步骤（a)中活化的乙酸相 对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约1.7。在一些实施方案中，步骤（a)中活化的乙 酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约1.8。在一些实施方案中，步骤（a)中活化 的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约1.9。在一些实施方案中，步骤（a)中 活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2。在一些实施方案中，步骤（a) 中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2. 1。在一些实施方案中，步骤 (a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2. 2。在一些实施方案中， 步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2. 3。在一些实施方案 中，步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2. 4。在一些实施 方案中，步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2. 5。在一些 实施方案中，步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2. 6。在 一些实施方案中，步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约2. 7。 在一些实施方案中，步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为约 2.8。在一些实施方案中，步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比 为约2. 9。在一些实施方案中，步骤（a)中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩 尔比为约3。
[0093] 在一些实施方案中，步骤（a)(即，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与乙酸酐在溶剂中 反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-4-酮）中的溶剂是烃、氯化烃、醇、 醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、芳烃、杂芳烃、杂环、羧酸、磷酰胺、二硫 化碳、水或其混合物。
[0094] 在一些实施方案中，步骤（a)(即，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与乙酸酐在溶剂中反 应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮）中的溶剂是石油醚、戊烷、己烷、 庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢萘、异丙苯、二氯甲 烧（DCM)、1，2 - 二氣乙烧、1，1_ ^氣乙烧、1，2- 二氣乙烧、氣仿、二氣乙烧、二氣乙稀、四氣 化碳、氯苯、三氟甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇（IPA)、1-丙醇、、1- 丁醇、2- 丁醇、叔丁醇、3-甲 基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基 醚（MTBE)、二苯醚、1，2-二甲氧基乙烷、二（2-甲氧基乙基）醚、1，1_二甲氧基甲烷、2, 2-二 甲氧基丙烷、苯甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮（MEK)、甲基异丙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基 酮（MIBK)、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、 碳酸乙烯、碳酸丙烯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈（ACN)、 二甲亚砜（DMSO)、环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃 (THF)、二噁烧、吡啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳、水；或其混 合物。
[0095] 在一些实施方案中，步骤（a)中的溶剂（即，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与乙酸酐在 溶剂中反应形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮）的溶剂为羧酸酯。在 一些实施方案中，步骤（a)中的溶剂为乙酸异丙酯。
[0096] 在一些实施方案中，步骤（a)(即，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与乙酸酐在溶剂中反 应形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮）是在约50至约150°C、约75至 约120°C、约75至约100°C、约80至约100°C、约80至约95°C或约85°C至约90°C的温度范 围下进行的。在一些实施方案中，步骤（a)是在约85至约90°C的温度下进行。
[0097] 在一个特定实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、 溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤（a)使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙 酸在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮；(b)在溶剂中，在 偶联剂的存在下，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2， 6_二酮或其盐反应，形成3- (2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二 酮；和（c)在溶剂中，经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基） 哌啶-2,6-二酮，形成3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮 或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；并 且其中步骤（a)、（b)和（c)各自为如本文在别处描述的。
[0098] 在仍然另一个实施方案，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、 溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤（a)使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙 酸在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮；(b)在溶剂中，在 偶联剂的存在下，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2， 6_二酮或其盐反应，形成3- (2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二 酮；和（c)在溶剂中，经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基） 哌啶-2,6-二酮，形成3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮 或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。在 所述实施方案的一个方面，活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约1 至约10、约1至约5、约1. 5至约5或约1. 5至约2. 5 ;并且其中步骤（a)、（b)和（c)各自 如本文在别处描述的。
[0099] 在仍然另一个实施方案中，本文提供用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3 (4H) -基）哌啶_2,6_二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用 盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤：在溶剂中，水解N-(3-(2,6-二氧代哌 啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺，以形成3- (5-氨基-2-甲 基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物； 或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。
[0100] 在一些实施方案中，水解步骤是在脱甲酰基催化剂的存在下进行的。在一些实施 方案中，脱甲酰基催化剂为酸。在一些实施方案中，脱甲酰基催化剂为有机酸。在一些实施 方案中，脱甲酰基催化剂为无机酸。在一些实施方案中，脱甲酰基催化剂为盐酸盐。
[0101] 在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂为烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、 酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂芳烃、杂环、羧酸、磷酰胺、二硫化碳、水或其混合物。
[0102] 在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂为石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异 辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢萘、异丙苯、二氯甲烷（DCM)、1， 2- 二氣乙烧、1，I- ^氣乙烧、1，2- 二氣乙烧、氣仿、二氣乙烧、二氣乙稀、四氣化碳、氣苯、二 氟甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇（IPA)U-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊 醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚（MTBE)、二苯 醚、1，2_二甲氧基乙烷、二（2-甲氧基乙基）醚、1，1_二甲氧基甲烷、2,2_二甲氧基丙烷、苯 甲醚、丙酮、丁酮、甲基乙基酮（MEK)、甲基异丙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮（MIBK)、乙酸 甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、碳酸乙烯、碳酸 丙烯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈（ACN)、二甲亚砜（DMSO)、 环丁砜、硝基甲烷、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃（THF)、二噁烷、吡 啶、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳或水；或其混合物。
[0103] 在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂包含C1 6醇。不受任何理论的束缚，醇 在脱甲酰基步骤中起试剂作用。在一些实施方案中脱甲酰基步骤中的溶剂包含乙醇。在一 些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂包含C1-6醇和水。在一些实施方案中，脱甲酰基步 骤中的溶剂包含乙醇和水。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂包含甲酸、C 1 6醇和 水。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂包含甲酸、C16醇和水。在一些实施方案中， 脱甲酰基步骤中的溶剂包含甲酸、乙醇和水。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂为 甲酸、C16醇和水的混合物。在一些实施方案中，脱甲酰基步骤中的溶剂为甲酸、乙醇和水的 混合物。
[0104] 在一些实施方案中，脱甲酰基步骤是在约50至约120°C、约60至约100°C、约60 至约90°C、约65至约85°C的温度范围下进行的。
[0105] 在另一个实施方案中，本文提供一种制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑 啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6 -二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用 盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤（a)在溶剂中，在甲酸的存在下，还原 3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶_2,6_二酮形成N-(3-(2,6_二氧 代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺；和（b)在溶剂中水解 N- (3- (2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺，形成 3_ (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映 异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；其中步骤（a)和（b)各自 为如本文在别处描述的。
[0106] 在一个实施方案中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2， 6-二酮的还原是在甲酸的存在下经由转移氢化进行的。
[0107] 在仍然另一个实施方案，本文提供一种制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑 啉-3 (4H)-基）哌啶_2,6_二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、 溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤（a)使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在溶剂中反应形成3-(2-甲基-5-硝 基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶_2,6_二酮；(b)在溶剂中，在甲酸的存在下，还原 3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶_2,6_二酮形成N-(3-(2,6_二氧 代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺；和（c)在溶剂中水解 N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺形成 3_ (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映 异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物；并且其中步骤（a)、（b)和 (c)各自为如本文在别处描述的。
[0108] 在一个实施方案中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2， 6-二酮的还原是在在溶剂中在甲酸的存在下经由转移氢化进行的。在另一个实施方案中， 2- 甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐在溶剂中 的反应是在偶联剂的存在下进行的，形成3- (2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基） 哌啶-2,6-二酮。
[0109] 在一个特定实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、 溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤（a)在溶剂中，在偶联剂的存在下，使2-甲 基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或其盐反应，形成 3- (2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮；(b)在溶剂中，在甲酸 的存在下，经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)_基）哌啶-2， 6_二酮，形成N- (3- (2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基） 甲酰胺；和（c)在溶剂中水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代_3,4_二 氢喹唑啉-5-基）甲酰胺形成3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2， 6_二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶 型物；并且其中步骤（a)、（b)和（c)各自为如本文在别处描述的。
[0110] 在另一个实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑 啉-3 (4H)-基）哌啶_2,6_二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、 溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤（a)使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的 乙酸在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-4-酮；(b)使2-甲 基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶_2,6_二酮或其盐在溶剂中反 应，形成3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)_基）哌啶_2,6_二酮；（c)在溶剂中， 在甲酸的存在下，还原3- (2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮， 形成N- (3- (2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰 胺；和（d)在溶剂中水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代_3,4_二氢喹 唑啉-5-基）甲酰胺，形成3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二 酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物； 并且其中步骤（a)、（b)和（c)各自为如本文在别处描述的。
[0111] 在一个实施方案中，3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)_基）哌啶-2， 6-二酮的还原是在在溶剂中在甲酸的存在下经由转移氢化进行的。
[0112] 在另一个实施方案中，2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-4-酮与3-氨基 哌啶-2,6-二酮或其盐的反应是在溶剂中在偶联剂的存在下进行的。
[0113] 在一个特定实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,