6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、 溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤（a)使2-氨基-6-硝基苯甲酸与活化的乙 酸在溶剂中反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮；(b)在偶联剂的 存在下，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2,6-二酮或 其盐在溶剂中反应，形成3- (2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二 酮；（c)在溶剂中，在甲酸的存在下，经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑 啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6-二酮，形成N- (3- (2，6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3， 4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺；和（d)在溶剂中水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲 基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑 啉-3(4H)_基）哌啶_2,6_二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶 剂化物、水合物或多晶型物；并且其中步骤（a)、（b)和（c)各自为如本文在别处描述的。
[0114] 在一个实施方案中，活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围为约 1至约10、约1至约5、约1. 5至约5或约1. 5至约2. 5。
[0115] 在一个特定实施方案中，本文提供一种用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、 溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括步骤（a)在溶剂中，使2-氨基-6-硝基苯甲酸与 活化的乙酸反应，形成2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮；(b)在溶剂中，在 偶联剂的存在下，使2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮与3-氨基哌啶-2， 6_二酮或其盐反应，形成3- (2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二 酮；（C)在甲酸的存在下，在溶剂中经由转移氢化还原3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑 啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6-二酮，形成N- (3- (2，6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3， 4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺；和（d)在溶剂中水解N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲 基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺，形成3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑 啉-3(4H)_基）哌啶_2,6_二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶 剂化物、水合物或多晶型物；其中活化的乙酸相对于2-氨基-6-硝基苯甲酸的摩尔比范围 为约1至约10、约1至约5、约1. 5至约5或约1. 5到约2. 5 ;并且其中步骤（a)、（b)、（c) 和（d)各自为如本文在别处描述的。
[0116] 在一些实施方案中，本文提供的方法用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑 啉-3(4H)_基）哌啶_2,6_二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物的可药用盐；或 其溶剂化物、水合物或多晶型物。在一些实施方案中，本文提供的方法用于制备3-(5-氨 基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的 混合物的盐酸盐；或其溶剂化物、水合物或多晶型物。在一些实施方案中，本文提供的方法 用于制备3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮盐酸盐或其溶剂 化物、水合物或多晶型物。在一些实施方案中，本文提供的方法用于制备3-(5-氨基-2-甲 基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮盐酸盐的多晶型物或其溶剂化物或水合物 多晶型物。在一些实施方案中，本文提供的方法用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3(4H)_基）哌啶_2,6_二酮盐酸盐的多晶型物。在一些实施方案中，本文提供的方 法用于制备3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮盐酸盐的形 式A，其描述在2011年3月11提提交的美国临时专利No. 61/451，806中；将其公开内容的 全文并入本文作为参考。
[0117] 在一些实施方案中，本文提供的用于制备3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑 啉-3(4H)_基）哌啶_2,6_二酮或其对映异构体或对映异构体混合物；或其可药用盐、溶 剂化物、水合物或多晶型物的方法的总产率不小于约30%、不小于约40%、不小于约50%、 不小于约55%、不小于约60%、不小于约65%、不小于约70%、不小于约75%、不小于约 80%、不小于约85%、不小于约90%或不小于约95%，其中所述产率是基于起始材料计算 的。
[0118] 在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、 溶剂化物、水合物或多晶型物是基本上纯的。在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备 的3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对 映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或多晶型物适用于人类，比如用于治 疗、预防和/或控制疾病、障碍或病症。
[0119] 在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、 溶剂化物、水合物或多晶型物具有的纯度不小于约95%重量、不小于约96%重量、不小于 约97%重量、不小于约97. 5%重量、不小于约98%重量、不小于约98. 5%重量、不小于约 99%重量、不小于约99. 5%重量或不小于约99. 9%重量。
[0120] 在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用盐、 溶剂化物、水合物或多晶型物的总杂质不大于约5%重量、不大于约4%重量、不大于约3% 重量、不大于约2. 5%重量、不大于约2%重量、不大于约1. 5%重量、不大于约1%重量、不 大于约0. 5%重量或不大于约0. 1 %重量。
[0121] 在一些实施方案中，杂质是由HPLC(高效液相色谱）可检测的。在一些实施方案 中，杂质包括，但不限于2-乙酰氨基-6-硝基苯甲酸、N- (3- (2，6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲 基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺和3- (2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基） 哌啶-2,6-二酮。在一些实施方案中，杂质为2-乙酰氨基-6-硝基苯甲酸。在一些实施方 案中，杂质为N- (3- (2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基） 甲酰胺。在一些实施方案中，杂质为3-(2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二 酮。
[0122] 在一些实施方案中，杂质为金属基杂质。在一些实施方案中，杂质为钯。在一些实 施方案中，杂质为挥发性有机化合物。在一些实施方案中，杂质为有机溶剂。在一些实施方 案中，杂质为乙腈、甲酸、甲醇、乙醇或丙醇。在一些实施方案中，杂质为乙腈、甲酸、甲醇、乙 醇或异丙醇。
[0123] 在一些实施方案中，通过本文提供的方法制备的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹 唑啉-3 (4H) -基）哌啶_2,6_二酮或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其可药用 盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的干燥重量损失（LOD)不大于约5%重量、不大于约4%重 量、不大于约3%重量、不大于约2%重量、不大于约1%重量、不大于约0. 9%重量、不大于 约0. 8 %重量、不大于约0. 7 %重量、不大于约0. 6 %重量、不大于约0. 5 %重量、不大于约 0. 4%重量、不大于约0. 3%重量、不大于约0. 2%重量或不大于约0. 1%重量。
[0124] 2. N- (3- (2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基） 甲酰胺的制备
[0125] 在一个实施方案中，本文提供一种用于制备3N-(3_(2,6-二氧代哌 啶-3-基）-2-甲基-4-氧代_3,4_二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺或其对映异构体或对映 异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括在甲酸的存在下，还原 3- (2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮以形成N- (3- (2,6-二氧 代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺或其对映异构体或对 映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物的步骤，如本文在别处描述的。
[0126] 在另一个实施方案中，本文提供一种用于制备3N-(3_(2,6-二氧代哌 啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺或其对映异构体或对映异构 体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括在溶剂中，在甲酸的存在下， 经由转移氢化还原3- (2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮以形 成N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺或 其对映异构体或对映异构体的混合物；或其溶剂化物、水合物或多晶型物的步骤，如本文在 别处描述的。
[0127] C.化合物
[0128] 在一个实施方案中，本文提供N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基）-2_甲基-4-氧 代-3，4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其 溶剂化物、水合物或多晶型物。在另一个实施方案中，本文提供N-(3-(2,6-二氧代哌 啶-3-基）-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺· VI.实施例
[0129] 通过下述非限制性实例来阐述某些实施方案。
[0130] 在下述实施例中，除非另有说明，所有的温度都以摄氏温度给出，所有的份和百分 数都以重量计。试剂可以购自商业供应商，比如例如Sigma--Aldrich? Chemical Co.，并 且可以使用而无需进一步纯化，除非另有说明。也可以按照本领域技术人员已知的标准文 献方法制备试剂。溶剂可以例如从Sigma-Aldricli?购买，并且可以按原样使用，或者可以 使用本领域技术人员已知的标准方法纯化，除非另有说明。
[0131] 除非另有说明，否则下述反应通常都在环境温度或室温下进行。通过HPLC测定反 应，并且根据起始材料的消耗判断终止反应。
[0132] 通过一种或多种下述方法确认下述实施例中化合物的结构和纯度：质子核磁共振 (1H NMR)光谱、13C NMR光谱、质谱、红外光谱、熔点、X-射线晶体衍射和/或HPLC。使用NMR 光谱仪测定1H NMR光谱，在某些场强下操作。化学位移记录为标准例如内标准（比如TMS) 的百万分率（ppm，δ)低磁场。可选地， 1H NMR光谱是参考氘代溶剂中其余质子的信号，如 下：CDCl3= 7. 25ppm ;DMS0d6= 2. 49ppm ;C6D6= 7. 16ppm ;CD30D = 3. 30ppm。峰多样性指定 如下：s，单峰；d，二重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；dt，三重峰的二重峰；q，四重峰；br，增 宽；和m，多重峰。耦合常数以Hertz(Hz)给出。使用具有APCI或ESI离子化的质谱仪获 得质谱（MS)数据。
[0133] 实施例1
[0134] 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6_二酮盐酸盐4的形 式A的制备
[0135] B. 2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮2的制备
[0137] 在反应器中，在85_90°C下，用在乙酸异丙酯（相对于化合物1的5X体积）中的 乙酸酐（2. 2当量）处理2-氨基-6-硝基苯甲酸1。在19小时之后，在70-80°C下，经1.5 小时，加入作为抗溶剂的庚烷（相对于化合物1的5X体积）。然后，将反应混合物冷却至 〇-5°C。过滤得到的固体，并用庚烷（2.5Xvol.)洗涤两次，得到2-甲基-5-硝基-4H-苯 并[d] [1，3]噁嗪-4-酮 2 :HPLC 纯度：97· 25-99. 31%。
[0138] 试剂选择。选择乙酸酐作为酰基化试剂和脱水试剂。最初，在无水乙酸酐（4. 8当 量）中回流化合物1，接着冷却和过滤，得到化合物2,其包含5wt %的乙酸，并在环境下贮 存在玻璃瓶中，经3个月期间，其转化成乙酰化的化合物1，2_乙酰氨基-6硝基苯甲酸la。 为了提高化合物2的稳定性，将乙酸酐的量减少为2. 2当量，并使用乙酸异丙酯作为可替代 溶剂。
[0139] 在室温或45°C下，在乙腈或四氢呋喃中，化合物1与乙酰氯和碱比如Et3N、 Hunig' s碱或咪唑反应，得到化合物la。
[0140] Β· 3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6_二酮4的制备
[0142] 在75-80°C下，用在乙腈中的3-氨基哌啶_2,6_二酮盐酸盐3(1. 1当量）和1-丙 烷膦酸环酐（"T3P"）（2当量）在乙酸乙酯中的溶液处理化合物2的浆液。在3至5天之 后，化合物Ia和2的总量小于1 %归一化面积（典型地，0. 05 %归一化面积）。将反应混合 物冷却至55至65°C。经30分钟装入水，在整个加入期间保持温度60°C。在加入第一份水 期间，观察到放热。经1小时，将该混合物进一步冷却至20至30°C。过滤得到的固体，并用 乙腈和水（I : 1)的混合物洗涤。将固体转移回反应器，并在20至30°C之间，用乙腈和水 (1 : 1)的混合物搅拌1小时。过滤该混合物，并用乙腈和水（1 : 1)的混合物洗涤滤饼。 将滤饼在真空烘箱中干燥，得到呈白色固体的化合物4。HPLC纯度：98. 9至99. 2% ;产率： 89 至 93% ;MS(m/e) :317(M+1)。
[0143] 可选地，使用POCl3和水的混合物获得2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁 嗪-4-酮向3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6_二酮的转化。在 20-25°C下，将2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d][l，3]噁嗪-4-酮和I. 1当量的3-氨基哌 啶-2,6-二酮盐酸盐在NMP (10 X体积）中的浆液装入反应器中，接着在不超过35°C的温度 下，经30分钟加入3当量的水。然后，在不超过55-60°C的温度下，经30分钟将POCl 3 (2. 1 当量）加入到反应器中。在55-60°C下1小时之后，在不超过55-60°C的温度下，经30分 钟将1当量的DIPEA加入到反应器中。在55-60°C下搅拌该反应混合物。在1-2天之后， IPC显示2-甲基-5-硝基-4H-苯并[d] [1，3]噁嗪-4-酮和化合物Ia的总和小于3. 5% 归一化面积（通常为2. 5-3. 5%归一化面积）。在不超过55-60°C的温度下，经30分钟加 入水（5-10 X体积）。经1-6小时，将反应混合物冷却至20-25°C ;然后过滤。用NMP和水 (I : 1) (10 X体积）的混合物洗涤反应器。用NMP :水（I : I) (5 X体积）和水（5 X体 积）的混合物洗涤所述批料。在真空烘箱中干燥滤饼，得到3-(2-甲基-5-硝基-4-氧代 喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2,6-二酮，产率80%。
[0144] 在相同反应条件下，其它磷试剂比如PCI，PCl 5以比T3P更低的溶液产率 (2-25%产率）得到化合物4。用乙酸酐和磷酸的组合替代T3P，得到化合物4,溶液产率 60%〇
[0145] 偶联剂比如EDCI与在DMF中的咪唑得到化合物4,溶液产率50%。在70°C下，在 具有或不具有在乙腈中的碳酸氢钠下，各种酸比如TFA、聚磷酸、CSA、MsOH和甲酸不能得到 化合物4。单独的碱比如碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠二水合物、乙酸钠和咪唑与化合物2和 3在70°C下20小时之后得到化合物4,通常小于20%面积，该反应混合物包含显著量的杂 质峰。
[0146] C. 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2，6_二酮盐酸盐5的 制备
[0148] 使用甲酸介导的硝基向胺的转移氢化，将化合物4转化成3-(5-氨基-2-甲 基-4-氧代喹唑啉-3(4H)_基）哌啶_2,6_二酮5。将化合物和10% Pd-C(50%水分， 0. 05Xwt.)装入反应器中，接着装入2. 5体积的水。经2小时，将反应混合物冷却至10至 20°C，同时加入2. 5体积的甲酸。经2小时，反应混合物上升至35至40°C。在35至40°C 下搅拌该反应混合物，直到还原反应完成，通常花费3至5小时。
[0149] 在这些条件下，在反应期间也检测到N- (3- (2，6-二氧代哌啶-3-基）-2-甲 基-4-氧代_3,4_二氢喹唑啉-5-基）甲酰胺5a。不受任何理论的限制，在反应混合物中 如此形成的化合物5被存在的过量甲酸通过酰基化部分转化成化合物5。 1H NMR (DMS0-d6) δ 2. 23 (s，1H)，2. 66 (s，5H)，5. 16-5. 53 (m，1H)，7. 22-7. 41 (m，1H)，7. 66-7. 87 (m，1H)， 8.47-8.68(m，lH)，11.09(s