7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备领域，更具体地说，本发 明涉及一种7甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，越来越多人致 力于治疗肿瘤药物的研究，而DNA在抗肿瘤药物的开发过程中是一种较为理想的生物靶 标，而DNA嵌入剂能够较好的嵌入双螺旋的DNA碱基对中间，这就为设计DNA靶向抗肿瘤药 物提供了基础。具有平面刚性结构的发色团分子常作为DNA靶向分子在抗肿瘤药物的设计 和体外筛选方面发挥重要作用。吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结 构为大环共辄体系，具刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，但目前该类化合物的 研究较少，本专利对其中一种7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的合成工艺及其抗肿瘤活 性进行初步研究，有望在抗肿瘤药物先导化合物的发现提供基础；而且现在老年痴呆症越 来越普遍，但是目前市场上这方面的药物普遍存在治疗效果不佳的问题，具有很大的市场 应用前景。
【发明内容】
[0003] 本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
[0004] 本发明还有一个目的是提供一种7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，其选择性 高，对肝癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，而且毒性低，不易产生耐药 性，大大降低了释放出的细胞毒素药物对人体的伤害；
[0005] 为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种7-对甲苯氨基苯并[c] 吖啶盐酸盐，其结构式如下所示：
[0007] 优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，包括如下步 骤：
[0008] 1)以邻溴苯甲酸和萘胺为起始原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶 剂，经乌尔曼反应，得N-萘基邻氨基苯甲酸；
[0009] 2)将步骤1)得到的N-萘基邻氨基苯甲酸与三氯氧磷进行关环反应，得7-氯苯并 [c]吖啶；
[0010] 3)将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶与对甲基苯胺进行取代反应，即得目标 产物7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐。
[0011] 优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，所示步骤2) 中，进行关环反应之后，向反应得到的混合物中加入浓氨水，以除去过量的三氯氧磷。
[0012] 优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，所述步骤3)，具 体为：将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶剂中，加入对甲基苯胺，60~80°C及加热 回流2h，冷却，抽滤，烘干，得目标产物7-对甲氨基苯并[c]吖啶盐酸盐；
[0013] 其中，溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、氯仿中的任意一种。
[0014] 优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，所述步骤3)， 具体为：将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶剂中，加入对甲基苯胺，以四丁基溴化 铵为催化剂，60~80°C加热回流lh，加水至有沉淀析出，抽滤烘干，得固体物，即目标产物 7_对甲氨基苯并[c]吖啶盐酸盐；
[0015] 其中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
[0016] 优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的制备方法，所述步骤3)，具 体为：将步骤2)得到的7-氯苯并[c]吖啶溶于溶剂中，加入对甲基苯胺，以碘化钾为催化 剂，60~80°C加热回流1. 5h，冷却，抽滤烘干，得固体物，即目标产物7-对甲氨基苯并[c] 吖啶盐酸盐；
[0017] 其中，溶剂为乙醇。
[0018] 优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐作为制备抗肿瘤药物中的用 途，所述7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐用于制备治疗肿瘤药物的应用。
[0019] 优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐作为制备抗肿瘤药物中的用 途，所述7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐用于制备治疗老年痴呆药物的应用。
[0020] 优选的是，所述的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐作为制备抗肿瘤药物中的用 途，包含所述7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐的药物制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮 剂或乳剂。
[0021] 本发明至少包括以下有益效果：
[0022] (1)本发明提供一种化合物：7_对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，其选择性高，对 肝癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，而且毒性低，不易产生耐药性，大 大降低了释放出的细胞毒素药物对人体的伤害；
[0023] (2)本发明提供的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐能够有效治疗老年痴呆症；
[0024] (3)本发明还提供了该化合物的制备方法和用途，该制备方法简单易行，有利于市 场推广应用。
【附图说明】
[0025] 图1为采用实施例1方法得到的目标产物的氢谱图。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书 文字能够据以实施。
[0027] 应当理解，本文所使用的诸如"具有"、"包含"以及"包括"术语并不配出一个或多 个其它元件或其组合的存在或添加。
[0028] 〈实施例1>
[0029] 1)在250mL三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5. 20g(26mmol)、萘胺4. 86g(34mmol)、碳酸 钾7. 5g(36. 2_〇1)和铜粉0. 3g(4. 7_〇1)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140°C回流搅拌反 应2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80°C下搅拌20min，趁热过滤，用 水洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH = 2,析出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得固体 用乙醇重结晶，得到化合物1，产率58 % ;
[0030] 2)在100mL圆底烧瓶中，加入1. 14g(4. 3mmol)化合物1及4. 5mL三氯氧磷，油浴 上将反应物加热至140°C反应2h ;反应结束后，将剩余物在冷却后缓慢倾入充分搅拌的浓 氨水、氯仿和碎冰块的混合物（浓氨水和氯仿的混合物的总体积为72mL，其中浓氨水的体 积为21mL，氯仿的体积为51mL，）中，用氯仿和氨水混合物（配比与前述相同）洗涤烧瓶， 洗涤液与前述含有剩余物的浓氨水和氯仿的混合物混合，待剩余物全部溶解后（30min后 固体物全部溶解），分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，分离氯仿层，合并氯仿层，无水氯 化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到紫褐色粉末，丙酮重结晶即为化合物2,产率52% ;
[0031] 3)将0. 52g(2mmoL)化合物2溶于60mL无水乙腈中，再加入0. 21g对甲基苯胺，回 流反应2h，静置过夜，有晶体析出，抽滤，得到得黄色晶体即化合物3,即目标产物7-对甲苯 氨基苯并[c]吖啶盐酸盐，产率78%，将得到的7-对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐加上辅 料，制备得到片剂的药物；
[0032] 对所得黄色针状晶体进行分析，其波谱特性如下：
[0033] 1H NMR(400MHz，DMS0) δ 14. 40(s，1H，HC1)，11. 38(s，1H，NH)，9. 69(s，1H，ArH)， 8. 89(s，1H，ArH)，8· 42(d，J = 8. 80Hz，1H，ArH)，8· 57(d，J = 7. 6Hz，2H，ArH)，8· 27(s，3H， ArH)，8. 05(s，lH，ArH)，7. 67(d，J = 7. 2Hz，lH，ArH)，7