一种合成糠酸莫米松的方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物的合成方法，具体涉及一种合成糠酸莫米松的方法。
【背景技术】
[0002] 糠酸莫米松为一般合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、收缩血管、降低血管通 透性、抑制细胞分裂和止痒等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加， 且每天仅使用一次。糠酸莫米松对皮质激素治疗有效的皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、异位 性皮炎、脂溢性皮炎及银肩病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒有良好的治疗效果。目前糠酸 莫米松生产工艺存在过程复杂、耗时长等缺点。
【发明内容】
[0003] 针对现有糠酸莫米松合成方法存在的诸多问题，本发明提供了一种合成糠酸莫米 松的方法。
[0004] 本发明采用以下技术方案:一种合成糠酸莫米松的方法，采用化合物1与糠酰氯进 行酯化反应的同时进行氯代得到化合物2，反应式如下所示：
步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷、化合物1、有机碱，降温，滴加糠酰氯，升温，搅拌反 应至TLC监控反应完成（以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点 样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷：甲醇=20:1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供 试液不含有对照液的斑点，为反应完成）;滴加酸液，调节反应液呈酸性，萃取，合并有机相， 有机相含有化合物2。
[0005] 更为具体步骤如下： 采用化合物1与糠酰氯进行酯化反应的同时进行氯代得到化合物2,化合物2在盐酸存 在下开环生成化合物3(糠酸莫米松）。其具体制备反应式如下：
上述G=烷烃(CnH2n+1)的磺酰基或芳烃(Ar)的磺酰基，烷烃的磺酰基中，优选甲磺酰基； 芳烃的磺酰基中优选对甲苯磺酰基。其中G优选对甲苯磺酰基。
[0006] 其具体步骤如下：（1)向反应釜中加入二氯甲烷、化合物1、有机碱。降温至5°C以 下，滴加糠酰氯，升温至25~30°C搅拌6小时，TLC检测反应完成（以化合物1的二氯甲烷溶液 作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷：甲醇=20:1 的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成）；进而将 其在10~20°C保温并滴加1N盐酸，调节pH至1~2,萃取，合并有机相，有机相含有化合物2， 直接进行下一步反应。
[0007] (2)向上述有机相中加入冰醋酸，冷却至5°C以下，滴加浓度为37%的浓盐酸搅拌 3h，进而升温至20~25°C搅拌约5h，TLC检测反应完成（以化合物2的二氯甲烷溶液为对照 液，取少量反应液，静置后取下层有机层为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲 烷：甲醇=20:1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的主斑点，为反 应完成）；分液，萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤和无水硫酸镁干燥，过滤，洗 涤，合并有机相，蒸馏;待溶液变浑浊，降温至〇~5°C，保温搅拌6h，过滤，滤饼洗涤，干燥，得 化合物3(即糠酸莫米松）；化合物3根据用途可直接使用或采用重结晶等方法精制提高纯 度。
[0008] 所述步骤（1)中的有机碱为二乙胺，三乙胺，乙胺，二甲胺，三甲胺，丙胺，异丙胺， 丁胺，异丁胺，叔丁胺，己胺，吡啶，4-二甲胺基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺； 所述步骤（1)中化合物1与二氯甲烧的质量体积比为1:4-1:15(g:mL)，优选的，所述化 合物1与二氯甲烷的质量体积比为l:6(g:mL); 所述步骤（1)中化合物1与有机碱的摩尔比为1:2-1:8,优选的，所述化合物1与有机碱 的摩尔比为1:4; 所述步骤（1)中化合物1与糠酰氯的摩尔比为1:1.5-1:4，优选的，所述化合物1与糠酰 氯的摩尔比为1:2; 所述步骤（1)中降温至5°C以下，优选-5~5°C; 所述步骤(2)中冰醋酸的加入量与步骤（1)中化合物1的质量比为0.5: 1 -2: 1 (g: g)，优选的，步骤(2)中冰醋酸的加入量与步骤(1)中化合物1的质量比为1:1 (g: g); 所述步骤(2)中浓盐酸的加入量与步骤（1)中化合物1的质量比为0.5: 1 -4: 1 (g: g)，优选的，步骤(2)中浓盐酸的加入量与步骤(1)中化合物1的质量比为2: 1 (g:g); 现有制备方法大多以9β，11β_环氧_17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕（留）二烯-3,2-二酮为起始物料，进行磺酰化反应得化合物1，然后再进行21-位氯代反应，得到氯代产物。 然后将氯代产物与糠酰氯成酯，得化合物2。现有制备方法由化合物1制备得到化合物2需通 过两步反应。
[0009] 本制备方法通过改进反应条件，可直接用化合物1和糠酰氯反应在酯化的同时进 行氯代反应，通过一步由化合物1制备得到化合物2,节省了反应时间，提高了反应收率，节 约了成本。
[0010] 本发明的有益效果:有效解决了原工艺路线长，反应体系复杂，耗时长等不足。本 发明工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，质量高，原辅料价廉易得，适合工业化生产。
【附图说明】
[0011]图1为采用本发明所制备的化合物2的红外图谱； 图2为采用本发明所制备的化合物2的HPLC图谱； 图3为采用公知技术(US 4472393)制备所得化合物2的HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合实施例对本发明做进一步说明，所述仅为本发明的若干个具体实施形 式，对于本领域普通技术人员来说，还可以作出许多变形与改进。所有未超出权利要求所述 的变形或改进均应视为本发明的范围。
[0013] 实施例1: (1)化合物1的制备 向反应釜中加入9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕（留）二烯-3，2-二酮 50g，吡啶300ml。待反应液降温至-5~5°C，将对甲苯磺酰氯30g加入反应釜中，控温-5~5°C 反应9h;将反应液中倒入3000ml水中，搅拌析出固体，将水层弃去，剩余物中加入380ml二氯 甲烷，搅拌10分钟，分液，水层用二氯甲烷380ml萃取两次。有机相用1N盐酸调节pH=6~7,分 液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7~8;有机相用饱和食盐水400ml洗涤;待有机相浓 缩至干，加入150ml二氯甲烷，室温下滴加异丙醚250ml，继续搅拌3h，过滤，干燥得化合物1 质量为66g，收率93%。
[0014] (2)化合物2的制备 向反应釜中加入二氯甲烷4.2kg，搅拌下加入化合物1质量为526.6g，三乙胺质量为 404.8g，待反应釜降温至-5~5°C，滴加糠酰氯质量为261. lg。滴加完毕，将反应釜升温至25 ~30°C搅拌6h，TLC检测反应完成（以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为 供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷：甲醇=20:1的混合溶剂展开，254nm紫外灯 下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成）；进而将其在10~20°C保温并滴加1N盐 酸，调节pH=l~2，水相分别用二氯甲烷1400g萃取2次;合并有机相，有机相中含有化合物2; 取少量该有机相，室温下氮气吹干后，进行红外及液相检测，结果如下： 图