一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥贝胆酸(Obeticholic Acid)，又名INT-747，由美国Intercept制药公司研制开 发，适应症为原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NASH)，目前处在临床III 期。奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂，动物 试验已证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用，是二十年来首个研发用于治疗 胆汁淤积性肝病的药物，市场潜力巨大。
[0003] 奥贝胆酸，化学名为6α-乙基-3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸，其结构式如下：
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[0005] CN101203526和CN104781272A公开了奥贝胆酸的制备方法，经过甲酯化、羟基保 护、亚乙基化(羟醛缩合）、酯水解、催化氢化得到式（I)化合物，再通过羰基还原得到奥贝胆 酸，但上述专利路线甲酯水解过程中，如果ρΗ< 12时，温度低于49-53°C下，MeOH/NaOH溶液 中，酯水解不彻底，但是如果在强碱加热条件下，亚乙基又容易降解，最终形成主要杂质鹅 去氧胆酸，同时会降低奥贝胆酸制备工艺的收率。因此开发一种新的奥贝胆酸重要中间体 式(I)的合成方法有利于奥贝胆酸的产业化。
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[0007] J.Med. Chem. 2012，55，84-93公开了以下反应路线：以鹅去氧胆酸(化合物4)为起 始原料，经过氧化、苄基保护、羟基保护、亚乙基化(羟醛缩合）、羰基还原和催化氢化得到奥 贝胆酸（即化合物2)。该路线解决了酯水解过程中存在的问题，但是化合物8催化氢化过程 中（反应f步骤），虽然可以顺利脱除苄基衍生物的保护，但由于稠环7位羟基富离子化的影 响，6位催化加氢困难，得到产物为3，7-二α-羟基-6-亚乙基-5β_24-胆烧酸，而非文献中的 化合物2，该反应不适合工业生产。
[0008]
[0009]为了解决催化氢化反应中羟基的影响，本发明先将化合物7进行催化转移氢化，该 步骤催化转移氢化的同时脱掉苄基衍生物保护得到关键中间体化合物（I)，再进行羰基还 原得到奥贝胆酸。
【发明内容】
[0010] 为了解决现有奥贝胆酸合成工艺中酯水解不彻底、催化氢化困难等问题，进一步 提高奥贝胆酸的产率和品质，本发明提供一种奥贝胆酸中间体3α-羟基-6-乙基-7-酮基-5 胆烷酸式(I)的制备方法，该制备方法避免了催化氢化反应中羟基的影响，不存在酯水解 步骤。该中间体式（I)经过羰基还原后得到奥贝胆酸，本发明方法能够提高奥贝胆酸产率， 降低生产成本，提高纯度，降低杂质含量。
[0011] 本发明涉及一种式⑴所示奥贝胆酸中间体的制备方法，
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[0013]方法如下:催化转移氢化反应，化合物(VI)在催化剂和供氢体作用下反应得到化 合物（I);所述催化剂选自Pd/C、Pt02或兰尼镍，优选5-20%Pd/C，所述供氢体选自环己烯、 环己二烯或者四氢化萘。反应方程式如下：
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[0015] 化合物(VI)中Ar为苯基、4-甲基苯基或者4-甲氧基苯基，优选Ar为苯基。上述方法 进一步如下：溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或水一种或多种混合体系，反应温度为20~65 °C，化合物VI:供氢体摩尔比为1:0.2~1:10,化合物VI:催化剂的摩尔比例为1:0.01~1: 0.2。
[0016] 本发明第二个目的提供一种通过式(I)中间体制备奥贝胆酸方法，方法如下：
[0017] 硼氢化钠、硼氢化钾等金属还原剂还原化合物(I)羰基得到奥贝胆酸，所述的化合 物(I)通过上述方法或者优选方法制备得到。
[0018] 本发明优选方案，所述的羰基还原反应所述金属还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠， 相应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的混合溶液。
[0019] 本发明另一个目的提供一种奥贝胆酸制备方法：
[0020] S1.氧化反应，化合物(II)在氧化剂存在下，发生氧化反应得到化合物(III);
[0021 ] S2.取代苄基保护，化合物(III)在苄基卤代芳香烃作用下反应得到化合物(IV); [0022] S3.羟基保护反应，化合物(IV)在强碱如二异丙基氨基锂存在下，与硅烷类保护试 剂作用下反应得到化合物(V);
[0023] S4.亚乙基化a 1 do 1反应，化合物(V)在酸性条件下与亲电试剂乙醛反应得到化合 物(VI);
[0024] S5.催化转移氢化反应，化合物(VI)使用第一个发明目的中方法反应得到化合物 (I);
[0025] S6.羰基还原反应，采用硼氢化钠、硼氢化钾等金属还原剂还原羰基得到奥贝胆
酸。
[0026]
[0027] Ar为苯基、4-甲基苯基或者4-甲氧基苯基。
[0028] 本发明优选方案，其中第一步所述的氧化剂选自次氯酸钠或氯铬酸吡啶盐，优选 次氯酸钠。
[0029] 本发明优选方案，其中第二步所述的酯化反应，苄基卤代芳香烃为苄溴、对甲基苄 溴或对甲氧苄氯，优选苄溴，碱为碳酸铯、碳酸钾或钠氢，优选碳酸铯，反应溶剂为四氢呋 喃、乙腈或二甲基甲酰胺。
[0030] 本发明优选方案，其中第三步所述的羟基保护反应，硅烷类保护试剂选自三甲基 氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷或叔丁基二苯基氯硅烷，优选三甲基氯硅 烷，碱选自二异丙基氨基锂或正丁基锂，优选二异丙基氨基锂。
[0031] 本发明优选方案，其中第四步所述的亚乙基化aldol反应，亲电试剂选自乙醛，路 易斯酸为三氟化硼乙醚，溶剂为无水二氯甲烷。
[0032] 本发明优选方案，其中第六步所述的羰基还原反应，还原剂为硼氢化钾或硼氢化 钠，相应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的混合溶液。 [0033] 有益效果：
[0034]本路线中苄酯的保护，可以有限避免现有技术中碱性水解甲酯造成的亚乙基降 解，从而将鹳去氧胆酸降低至0.1 %以下，远低于专利CN101203526A中的1 %。同时可以通过 催化转移氢化顺利脱除苄基，合成奥贝胆酸六步反应总收率到达35%~40%、立体选择性 高、不使用氢气作为供氢体、安全性好、反应条件温和，摒除了文献报道中的柱纯化步骤，适 合于工业化生产。
【具体实施方式】
[0035]下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案，并不是为了限制本发 明的保护范围。所有实施例中，TLC为硅胶HSGF254板，10 %磷钼酸乙醇溶液显色，质谱采用 Finnigan LCQ ESI-MS质谱仪，1H-NMR采用BRUKER AVANCE AV-500型核磁共振仪，HPLC采用 Agilent 1260高效液相色谱仪。
[0036] 原料鹅去氧胆酸（CDCA)的制备可按照专利CN102964416A、CN20060609C、 CN102827234B报道等现有技术条件制备，也可直接采购市售高纯度⑶CA。
[0037] 实施例la 3α-羟基-7-酮基-5β_胆烷酸（III)的制备
[0038]
[0039]向反应瓶中依次加入鹅去氧胆酸（11)(1138,0.288111〇1)、溴化钠（1.78 8， 0.0173mo 1)、乙酸（30mL)和甲醇（600mL)，室温搅拌至全部溶解，降温至-10°C ± 2°C，向反应 体系中缓慢滴加13 %的次氯酸钠溶液(225mL，0.39mo 1)，控制内温在-10~0°C搅拌反应至 HPLC检测原料鹅去氧胆酸(II)含量低于1%。反应完成后，撤去冰浴，反应液自然升至室温， 向反应体系中滴加5 %的亚硫酸氢钠溶液(25mL)，搅拌30分钟，抽滤、干燥得到3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸（III)粗品（115.83g)。将粗品和甲醇（1L)加入到反应瓶中，加热至65°C，回 流反应半小时，趁热过滤，将滤液重新加热回流半小时，反应液自然冷却析晶，抽滤、干燥得 到白色粉末状的3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸（III) (91 g，收率80.9%，HPLC:99.64% )。
[0040] 实施例lb 3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸（III)的制备
[0041]
[0042]向反应瓶中依次加入鹅去氧胆酸（II) (100g，0.255mo 1)、无水硫酸镁(200g)、氯仿 (300mL)，室温搅拌，向反应体系滴中加入氯铬酸吡啶盐二氯甲烷溶液(61g氯铬酸吡啶盐溶 于2.5L二氯甲烷），反应液室温搅拌30min。过滤固体不溶物，滤液依次用水和饱和食盐水洗 涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3α_羟基-7-酮基-5β_胆烷酸（III) (73g，收率