73.3%，HPLC检测：97.7%)。
[0043] 实施例2a 3α-羟基-7-酮基-5β_胆烷-24酸苄酯（IVa)的合成 [0044] 在反应瓶中，加入化合物III(20g，5lmmol)，无水四氢呋喃(450ml)，搅拌，加入碳 酸钾（10.5g，76mmol)，升温至回流，加入溴化苄(30ml)，回流反应，12h监测反应(TLC条件： 丙酮:二氯甲烷：乙酸= 1:15:1)。反应结束，加入三乙胺（30ml)，继续反应以形成季铵盐除 去过量溴化苄，冷却至室温，硅藻土辅助过滤固体不溶物，滤液减压浓缩，加入水(200ml)， 用乙酸乙酯（200ml*3)萃取，合并有机相，依次纯化水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到化合物（IVa)20.3g，收率82.8%。
[0045] 实施例2b 3α-羟基-7-酮基-5β_胆烷-24酸对甲氧基苄酯（IVb)的合成 [0046] 在反应瓶中，加入化合物III(20g，5lmmol)，无水乙腈(450ml)，搅拌，加入碳酸铯 (25g)，升温至回流，加入对甲氧基溴化苄(30ml)，回流10h监测反应(TLC条件:丙酮:二氯甲 烧：乙酸=1:15:1)。反应结束，加入三乙胺（25ml)，继续反应以形成季铵盐除去过量溴化 苄，冷却至室温，硅藻土辅助过滤固体不溶物，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯（250ml*3)萃 取，合并有机相，依次纯化水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物 (IVb)21.7g，收率 86%。
[0047] 实施例3 3α，7α-二-三甲基甲硅烷氧基-6-烯-5β_胆烷酸苄酯(Va)的制备 [0048] 氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃(300mL)，干冰乙醇浴冷却至-78°C下滴 加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液（0 = 2111〇1/1，14011^，0.28111〇1)，滴加完毕后搅拌30分 钟，-65°C下滴加三甲基氯硅烷(63mL，0· 5mol)，搅拌均匀后，将3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸 苄酯（IVa) (18.0g，0.037mol)的四氢呋喃（100mL)溶液滴加至反应溶液中，-75°C下反应1小 时。反应结束后，撤去冰浴，升温至-l〇°C，滴加饱和碳酸氢钠溶液(250mL)，控制温度不超过 20°C，静置分液，用乙酸乙酯萃取(200mL X 2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(200mL)、 饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤、减压浓缩得到黄色油状的3α，7α_二-三甲 基甲硅烷氧基-6-烯-5β-胆烷酸苄酯(Va)粗品（23.8g)，油栗减压蒸馏30min，充氮气保护， 直接用于下步反应。
[0049] 实施例4 3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β_胆烷酸苄酯(Via)的制备 [0050] 氮气保护下，向反应瓶中加入3α，7α-二-三甲基甲硅烷氧基-6-烯-5β_胆烷酸苄酯 (Va)(17g)和二氯甲烷（300mL)，干冰/乙醇浴冷却至-65°C下，向反应瓶中加入乙醛 (3.3mL)，搅拌均匀后向反应液中加入三氟化硼乙醚溶液(37mL)，滴加完毕后-60°C下反应5 小时，升至室温反应2小时。反应结束后，冰水浴冷却至0-5°C下滴加饱和碳酸氢钠溶液 (300mL)，静置分液，用二氯甲烷萃取(200mL X 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(250mL)， 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到棕黄色油状的3α_羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸 苄酯(Via)，油栗减压蒸馏30min，充氮气保护，直接用于下步反应。
[0051 ] 实施例5a 3α-羟基-6-乙基-7-酮基-5則旦烷酸（I)的制备
[0052] 将3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β_胆烷酸苄酯(Via) (15g)溶于乙醇(300ml)，加入 乙酸钠4.5g，搅拌溶解，投入反应瓶中，加入环己烯(4.5ml)、10 %Pd/C催化剂(0.8g)，升温 至回流反应。反应结束，过滤催化剂，滤液减压浓缩至120ml，滴加至900ml水中，析出大量固 体，过滤得得到白色3α-羟基-6-乙基-7-酮基-5β胆烷酸（IhHPLC检测构型：化学纯度 98.5%，异构体比例α/β =1〇〇:1。
[0053] 实施例5b 3α-羟基-6-乙基-7-酮基-5則旦烷酸（I)的制备
[0054] 将3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β_胆烷酸苄酯(Via) (15g)溶于甲醇(300ml)，搅拌 溶解，加入环己二烯(4.5!111)，投入反应瓶中，10%?(1/(：催化剂（1.58)，升温至回流反应。反 应结束，过滤催化剂，滤液减压浓缩至50ml，滴加至800ml水中，析出大量固体，过滤得得到 白色3α-羟基-6-乙基-7-酮基-5β胆烷酸（I) APLC检测构型:化学纯度98.8%，异构体比例 α/β = 98:1。
[0055] 实施例6 3α，7α-二羟基-6α-乙基-5則旦烷酸(奥贝胆酸)的制备 [0056]向反应瓶中加入3α-羟基-6-乙基-7-酮基_5β胆烷酸（1)(24.0g)、四氢呋喃 (480ml)、纯化水（120ml)，搅拌溶解，冷却至10°C以下，分批次加入硼氢化钠(6.5g)，加完， 于20~30°C反应1~2h。反应结束，浓缩溶剂，得到淡黄色油状物。加水(200ml)和乙酸乙酯 (240ml)，冰浴冷却下，用2M盐酸调节pH至3.0,水相再用乙酸乙酯（240ml)萃取，合并有机 相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到类白色固体(20.6g)， 二氯甲烷重结晶得到奥贝胆酸。
【主权项】
1. 一种式(I)所示奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，化合物(VI)在催化剂和供氢体作用下反应得到化合物（I);所述催化剂选自Pd/C、Pt〇2 或兰尼镍，所述供氢体选自环己烯、环己二烯或者四氢化萘，反应方程式如下：Ar为苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或者水 一种或多种混合体系，反应温度为20~65°C，化合物VI:供氢体摩尔比为1: 0.2~1:10，化合 物VI:催化剂的摩尔比例为1:0.01~1:0.2。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，催化剂为5 %~20 %Pd/C。4. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，Ar为苯基。5. -种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，金属还原剂还原化合物（I)的羰基得到奥贝 胆酸;所述的化合物(I)通过权利要求1-4任一方法制备得到。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的金属还原剂为硼氢化钾或硼氢 化钠，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水的混合溶液。7. -种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，51. 氧化反应，化合物(II)在氧化剂存在下，发生氧化反应得到化合物(III);52. 取代苄基保护，化合物(III)在苄基卤代芳香烃作用下反应得到化合物(IV);53. 羟基保护反应，化合物（IV)在亲核性强碱下，与硅烷类保护试剂作用下反应得到烯 醇硅醚化合物(V);54. 亚乙基化反应，化合物(V)在酸性条件下与乙醛发生aldol反应得到化合物(VI);55. 催化转移氢化反应，化合物(VI)使用权利要求1-4任一方法得到化合物(I);56. 羰基还原反应，采用硼氢化钠、硼氢化钾等金属还原剂还原羰基得到奥贝胆酸；Ar为苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，SI.步所述的氧化剂选自次氯酸钠或 氯铬酸吡啶盐;S2.步所述的苄基卤代芳香烃为苄溴、对甲基苄溴或对甲氧苄氯，反应体系 中还包括碱，所述碱选自碳酸铯、碳酸钾或钠氢，反应溶剂为四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰 胺。9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，S3.步所述的硅烷类保护试剂选自三 甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷或叔丁基二苯基氯硅烷，碱选自二异丙 基氨基锂或正丁基锂。10. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，S4.步所述的亚乙基化步骤aldol反 应中亲电试剂选自乙醛，路易斯酸为三氟化硼乙醚，溶剂为无水二氯甲烷。
【专利摘要】本发明涉及一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法，3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸，通过3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸苄酯之类化合物在催化剂和供氢体作用下反应得到；所述催化剂选自Pd/C、PtO2或兰尼镍，所述供氢体选自环己烯、环己二烯或者四氢化萘。本方法收率高、立体选择性高、安全性好、反应条件温和，适合于工业化生产。
【IPC分类】C07J9/00
【公开号】CN105481925
【申请号】CN201510954983
【发明人】杨建楠, 李营, 赵卿, 霍立茹, 李战, 周静
【申请人】南京济群医药科技有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月17日