一种坎格雷洛中间体的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明是关于一种坎格雷洛中间体(式I)的化学制备方法，具有反应条件温和、收 率高、原料来源广泛、环境友好等优点。
【背景技术】：
[0002] 坎格雷洛是由阿斯利康研制，授权The Medicines Company开发的可逆性P2Yi2受 体拮抗剂，具有起效快、半衰期短等特点，是一种理想的静脉抗血小板药，预防心脏冠状动 脉中有害的血凝块形成，用于经皮冠状动脉介入治疗和急性冠状动脉综合征等急性血栓的 潜在性预防。2015年6月22日坎格雷洛经FDA批准上市，制剂规格为50mg冻干粉针剂，商品名 Kengreal〇
[0003] 坎格雷洛的结构式如下：
[0004]
[0005] 目前文献报道的坎格雷洛制备方法，仅有阿斯利康公司在专利CN1042430中公开 的如下工艺路线：
坎格笛洛
[0007]路线中所涉及的化合物式I是坎格雷洛制备过程中的一个关键中间体，其稳定的 来源以及低廉的合成成本是生产坎格雷洛原料药的关键。
[0008]
[0009]开发公司The Medicines Company在文献（J.Med.Chem.l999,42,213_220)中公开 了一种式I的工艺制备方法： α 1
[0011] 其中，式1的制备可参考文献Chem.Pharm.Bull.25(8)1959-1969(1977)的制备方 法，路线如下：
[0013] 该合成工艺路线使用到氢化钠等危险试剂，碘代类原料昂贵并且来源稀少，放大 生产困难。同时合成总收率偏低，构建嘧啶环的重排环合反应收率只有50-75%，无生产成 本优势。原料2-巯基腺苷市场供应少，自己合成时需要用到剧毒的二硫化碳，并且有剧毒的 硫化氢产生，对生产人员及环境造成伤害，不利于工业化生产。
[0014] 专利CN105061431中公开了另一种式I的制备方法：
[0015]
[0016] 该合成路线中，原料来源广泛。但腺苷环的构建过程，需要用到一当量以上的SBA 进行氨基保护，并使用一当量以上的催化剂TMS0TF，增加了生产成本，并给分离纯化带来难 度，不利于绿色环保的要求。
【发明内容】
：
[0017] 本发明的目的在于提供一种新的坎格雷洛中间体(式I)的制备方法，以解决现有 技术中的缺陷。本发明采用的技术路线具有反应条件温和、收率高、原料来源广泛、环境友 好等优点。
[0018] 本发明采用的技术方案是：
[0020]步骤一中，反应溶剂为质子溶剂，包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇；
[0021 ] 步骤一中，反应温度为30~120°C;
[0022]步骤二中，催化剂为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸； [0023]步骤二中，反应的温度为40~140°C;
[0024]步骤三中，还原剂可采用本领域常规的还原体系进行，优选下述还原体系:氢气/ 钯、氢气/镍、锌粉/乙酸、铁粉/乙酸、甲酸/镍、水合肼/镍；
[0025]步骤三中，还原反应的温度为-20~140°C;
[0026] 步骤四中，所述的原甲酸酯为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯；
[0027] 步骤五中，所述的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、 三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或N-甲基吗啉，优选三乙胺或碳酸钾。
[0028] 步骤五中，反应温度为40~150°C。
[0029] 坎格雷洛中间体(式I)的制备步骤包括：
[0030] 式II与氨进行封管反应，氨化得到式III;氨基化合物III在催化剂的作用下，与四 乙酰基核糖IV偶联得到式V;硝基化合物V经过还原体系的作用，还原得到式VI;氨基化合物 VI与原甲酸酯经环合反应得到式VII;式VII在碱的存在下，与2-甲硫基乙胺(式VIII)偶联 得到式IX;化合物IX在碱的存在下，脱除保护基得到坎格雷洛中间体式I。
[0031] 本发明中，式II可参照专利CN102718749的方法进行制备。
[0032] 本发明的方法具有反应条件温和、原料易得、反应后处理方便、环境友好、产品收 率高等优点，适合于产业化生产。
【具体实施方式】：
[0033]下面各实施例进一步说明本发明，但不构成对本发明的任何限制。
[0034] 实施例1:6-氯-5-硝基-4-氨基-2-( 3，3，3-三氟丙硫基)嘧啶（III)的制备：
[0035]
[0036] _，皿，,,,一 ___-5-硝基-2-(3,3,3_三氟丙硫基）嘧啶（32.2g， 1 OOmmol)溶于80ml无水乙醇中，再向体系中加入150ml氨水。将体系转入到密闭高压阀中， 体系于外温80°C下反应3小时，降至室温再搅拌1小时，过滤，50%乙醇洗涤，干燥，得淡黄色 标题化合物24 · 8g，收率82% iSI-MS: [M+H] + = 303 · 61。
[0037] 实施例2:6-氯-5-硝基-4-氨基-2-( 3，3，3-三氟丙硫基)嘧啶（III)的制备：
[0038] 室温下，将化合物II 4,6_二氯-5-硝基-2-(3,3,3-三氟丙硫基）嘧啶（32.2g， lOOmmol)溶于80ml叔丁醇中，再向体系中加入150ml氨水。将体系转入到密闭高压阀中，体 系于外温30°C下反应6小时，降至室温再搅拌1小时，过滤，50%叔丁醇洗涤，干燥，得淡黄色 标题化合物 25.7g，收率 85%<^51-]\^:[]\1+!1] + = 303.61。
[0039] 实施例3:6-氯-5-硝基-4-氨基-2-( 3，3，3-三氟丙硫基)嘧啶（III)的制备：
[0040] 室温下，将化合物II 4,6_二氯-5-硝基-2-(3,3,3-三氟丙硫基）嘧啶（32.2g， lOOmmol)悬浮于80ml水中，再向体系中加入150ml氨水。将体系转入到密闭高压阀中，体系 于外温120°C下反应2小时，降至室温再搅拌1小时，过滤，50%乙醇洗涤，干燥，得淡黄色标 题化合物24 · 2g，收率80% iSI-MS: [M+H] + = 303 · 61。
[0041 ]实施例 4:(21?，31?，43,51〇-2-(6-氯-5-硝基-2-(3,3,3-三氟丙硫基）嘧啶-4-基氨 基)-5-乙酰氧甲基_3,4_二（乙酰氧基）四氢呋喃(V)的制备：
[0042]
[0043] 氮气保护下，化合物III 6-氯-5-硝基-4-氨基-2-(3,3,3_三氟丙硫基）嘧啶 (30.3g，1 OOmmo 1)悬浮于100ml二甲苯中，加入三氟甲磺酸(0.45g，3mmo 1)，将反应体系升温 至140°C。慢慢滴加化合物IV四乙酰基核糖(63.6g，200mmo 1)溶于100ml二甲苯的溶液，滴加 速度为8ml/min，滴加完毕后回流反应1小时。停止反应，降至室温，加入水100ml，用碳酸氢 钠溶液调节PH = 8-9，静置分液，有机相干燥后减压浓缩至于，得油状标题化合物51.6g，收 率92% iSI-MS: [M+H] + = 561.9。
[0044]实施例 5:(21?，31?，43,51〇-2-(6-氯-5-硝基-2-(3,3,3-三氟丙硫基）嘧啶-4-基氨 基)-5-乙酰氧甲基_3,4_二（乙酰氧基）四氢呋喃(V)的制备：
[0045] 氮气保护下，化合物III 6-氯-5-硝基-4-氨基-2-(3,3,3-三氟丙硫基）嘧啶 (30.3g，lOOmmo 1)悬浮于100ml甲苯中，加入硫酸(0.30g，3mmo 1)，将反应体系升温至110°C。 慢慢滴加化合物IV四乙酰基核糖(63.6g，200mmol)溶于100ml甲苯的溶液，滴加速度为8ml/ min，滴加完毕后回流反应1小时。停止反应，降至室温，加入水100ml，用碳酸氢钠溶液调节 PH=8-9，静置分液，有机相干燥后减压浓缩至干，得油状标题化合物49.9g，收率89%，产物 直接用于下步反应。ESI-MS: [M+H] + = 561.9。
[0046] 实施例 6:(21?，31?，43,51〇-2-(6-氯-5-硝基-2-(3,3,3-三氟丙硫基）嘧啶-4-基氨 基)-5-乙酰氧甲基_3,4_二（乙酰氧基）四氢呋喃(V)的制备：
[0047] 氮气保护下，化合物III 6-氯-5-硝基-4-氨基-2-(3,3,3_三氟丙硫基）嘧啶 (30.38，100_31)溶于1001111乙腈中，加入对甲苯磺酸(0.528,3_31)，将反应体系升温至40 °C。慢慢滴加化合物IV四乙酰基核糖(63.6g，200mmol)溶于100ml甲苯的溶液，滴加速度为 8ml/min，滴加完毕后回流反应1小时。停止反应，降至室温，减压浓缩至60ml体积，加入 100ml水和100ml甲苯，用碳酸氢钠溶液调节PH = 8-9,静置分液，有机相干燥后减压浓缩至 干，得油状标题化合物52.7g，收率94%，产物直接用于下步反应。ESI-MS:[M+H] + = 561.9。
[0048] 实施例 7:(21?，31?，43,51〇-2-(6-氯-5-氨基-2-(3,3,3-三氟丙硫基）嘧啶-4-基氨 基)-5-乙酰氧甲基_3,4_二（乙酰氧基）四氢呋喃(VI)的制备：
[0049]
[0050] 于40psi压力下，化合物￥(21?，31?，43,51〇-2-(6-氯-5-硝基-2-(3,3,3-三氟丙硫 基）嘧啶-4-基氨基）-5-乙酰氧甲基-3,4-二（乙酰氧基）四氢呋喃（56.4，10〇111111〇1)和2% (w/w) 5 % Pt/C悬浮于四氢咲喃的混合物，在25-30°C下氢化5小时。将混合液用娃藻土过滤， 并用四氢呋喃洗涤。合并滤液，减压浓缩至150ml体积，加水析出固体，过滤，洗涤，干燥，得 标题化合物50.4g，收率95% iSI-MS: [M+H] + = 531.9，^ NMR-S(CDC13)/300MHz) :6.15(d， lH，J=5.2)，5.91(t，lH)，5.63(t，lH)，4.40-4.36(m，2H，），4.33(m，lH)，3.19(m，2H)，2.79 (m，2H)，2.13(s，3H)，2.12(s，3H)，2.11(s，3H)。
[0051 ]实施例 8:(21?，31?，43,51〇-2-(6-氯-5-氨基-2-(3,3,3-三氟丙硫基）嘧啶-4-基氨 基)-5-乙酰氧甲基-3,4-二（乙酰氧基）四氢呋喃(VI)的制备：
[0052] 氮气保护下，化合物V( 2R，3R，4S，5R)-2-( 6-氯-5-硝基-2-( 3，3，3-三氟丙硫基)嘧 啶-4-基氨基）-5-乙酰氧甲基-3,4-二（乙酰氧基）四氢呋喃（56. lg，100mmol)和锌粉 (32.5g，500mmol)悬浮于二甲苯中，在140°