一类黄酮糖苷衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类黄酮糖苷衍生物及其制备方法和用途，属于药物学领域。
【背景技术】
[0002] 糖尿病（diabetesmellitus)是以胰岛素分泌不足、胰岛素作用低下或胰岛素抵 抗（IR)所引起的糖代谢紊乱，导致血糖升高、伴随多种并发症并存为特征的糖、脂肪和蛋 白质代谢障碍的疾病。1型糖尿病的特征是缺乏胰岛素分泌能力，需每天注射胰岛素进行治 疗。2型糖尿病的特征是人体不能有效利用胰岛素，需口服降糖药物进行干预治疗。在糖尿 病患者中，大约90%以上为2型糖尿病。目前，糖尿病已在全球范围内成为继心脑血管疾病 和肿瘤之后威胁人类健康的第三个重大疾病，无论是在发达国家或发展中国家，糖尿病的 发病率都在急剧上升，糖尿病作为一种严重的非传染性、慢性疾病，已成为世界各国关注的 重大公共卫生问题，我国2型糖尿病患者超过9240万人，已成为世界上糖尿病患病人数最 多的国家。
[0003] 目前用于治疗糖尿病的药物按类型分类有：以门冬胰岛素注射液、生物合成人胰 岛素注射液和精蛋白生物合成人胰岛素注射液等为代表的胰岛素制剂；以阿卡波糖、伏格 列波糖为代表的α-葡萄糖苷酶抑制剂；格列美脲、格列齐特和格列喹酮为代表的磺酰脲 类、以瑞格列奈、那格列奈为代表的格列奈类、以二甲双胍为代表的双胍类；以罗格列酮和 吡格列酮为代表的噻唑烷二酮类；复方制剂类以及二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制剂等。以上 这些降糖药物中有药效作用快、疗效好的药物，但均存在一定毒副作用，对肝、肾、肠胃等器 官有损害，部分糖尿病患者对胰岛素表现出明显的抗药性，并且现有药物中还没有一个药 物能根除糖尿病，患者需要长期服药，因此，发现新的安全有效的糖尿病治疗药物是目前社 会的迫切需要。
[0004] 食物中的淀粉（多糖）经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖 (或称寡糖）以及双糖与三糖，进入小肠经Ct-葡萄糖苷酶作用下分解为单个葡萄糖，为小 肠吸收。竞争性抑制位于小肠的各种Ct-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢， 从而能够减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。
[0005] 天然药物的降糖作用日益引起高度重视，黄酮类化合物是一类在药用、食用植物 中广泛存在的天然化合物，其化学结构和生物活性具有多样性。迄今为止，国内外学者对近 40种中药及天然药物中的黄酮类成分进行了广泛系统的研究，为天然黄酮药物的临床应用 开发提供了物质基础。黄酮化合物，其体外活性测试显示出对α-葡萄糖苷酶具有较好抑 制作用，可以作为治疗糖尿病的药物分子进行研究。因此进一步发掘黄酮类化合物药用价 值，针对黄酮类化合物生物活性相对较弱的不足，对其进行结构优化设计与合成，提高该类 化合物治疗糖尿病的活性，显得尤为必要。
【发明内容】
[0006] 为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一类黄酮糖苷衍生物及其制备方 法和用途。本发明的黄酮糖苷衍生物用于制备治疗糖尿病的药物，能够对α-葡萄糖苷酶 具有较好抑制作用，提高了该类化合物治疗糖尿病的活性，可以用于制备疗效更好、安全性 更高的治疗糖尿病的药物。
[0007] 为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
[0008] -类黄酮糖苷衍生物，结构通式为下述通式I的化合物或其药学上可接受的盐或 水合物，包括其消旋体、光学异构体及差向异构体：
[0009]
[0010] 其中，Rx为札或IV，札代表β -D-吡喃葡萄糖基、β -D-吡喃半乳糖基、 β -D-乳糖基或β -D-麦芽糖基；R/代表2, 3, 4, 6-四-0-乙酰基-β -D-吡喃葡萄糖基、 2, 3, 4, 6-四-0-苯甲酰基-β -D-批喃葡萄糖基、2, 3, 4, 6-四-0-苯甲酰基-β -D-批喃半乳 糖基、2, 3, 6, 2'，3'，4'，6' -七-0-苯甲酰基-β -D-乳糖基或2, 3, 6, 2'，3'，4'，6' -七-0-苯 甲酰基-β -D-麦芽糖基；r2 代表氢、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch 2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch 2ch2ch3、-ch (CH3) CH2CH3或-CH2CH(CH3) CH3 ;R3和R4分别选自氢、C1-C6直链或支链烷基、苄基、-COR、-C H 2CH20H、-CH2CH2CH20H、_ (CH2) nNRR，或 _ (CH2) nCOOH ;R5 选自氢、C「C6 直链或支链烷基、苄基 、-0?、-〇120120!1、-〇1201 20120!1、-(01丄冊1?'、-(01丄(：00!1、3-〇-吡喃葡萄糖基、3-〇-吡喃 半乳糖基；前述R、R'选自相同或不同的C1-C6直链或支链烷基，或C3-C7环烷基；η为1至 4的整数。
[0011] 前述烷基和环烷基可被1~2个羟基、硝基、卤代基、氰基或三氟甲基取代。
[0012] 前述黄酮糖苷衍生物为3,5,3'-三甲氧基-4'-羟 基-7-0- β -D- (2, 3, 4, 6-四-0-苯甲酰基）-葡萄糖基-黄酮、3, 5, 3' -三甲氧基-4' -羟 基-7-0- β -D-葡萄糖基-黄酮、3, 5, 3' -三-乙氧基-4' -羟基-7-0- β -D-葡萄糖基-黄 酮、3-甲氧基-5-羟基-3'，4' -0-二苯基甲叉-7-0-β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-甲 氧基-5, 3'，4' -三羟基-7-0-β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5, 3'，4' -三 羟基-7-0- β -D-葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5, 3'，4' -三正戊氧基-7-0- β -D-苯 甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5, 3'，4'-三正戊氧基-7-〇-i3-D-葡萄糖基-黄 酮、3, 5-二甲氧基-3'，4' -二羟基-7-0-β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3, 5-二甲氧 基-3'，4' -二羟基-7-0- β -D-葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5-乙氧基-3'，4' -0-二 苯基甲叉-7-〇-i3_D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5-乙氧基-3'，4'-二 羟基-7-0- β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5-乙氧基-3'，4' -二羟 基-7-0- β -D-葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5-丙氧基-3'，4' -0-二苯基甲叉-7-0- β -D-苯 甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5-丙氧基-3'，4'-二羟基-7-〇-i3-D-苯甲酰基 葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5-丙氧基-3'，4'-二羟基-7-〇-i3-D-葡萄糖基-黄酮、 3-甲氧基-5-乙氧羰基甲氧基-3'，4'-0-二苯基甲叉-7-〇-i3-D-苯甲酰基葡萄糖 基-黄酮、3-甲氧基-5-乙氧羰基甲氧基-3'，4' -二羟基-7-0-β -D-苯甲酰基葡萄糖 基-黄酮、3-甲氧基-5-羧甲氧基-3'，4' -二羟基-7-0-β -D-葡萄糖基-黄酮、3-乙 氧基-5-羟基-3'，4'-0-二苯基甲叉-7-0-β-?-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-乙氧 基-5-羟基-3'，4' -二羟基-7-0- β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-乙氧基-5-羟 基-3'，4' -二羟基-7-0- β -D-葡萄糖基-黄酮、3-丙氧基-5-羟基-3'，4' -0-二苯基甲 叉-7-0- β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-丙氧基-5-羟基-3'，4' -二羟基-7-0- β -D-苯 甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-丙氧基-5-羟基-3'，4' -二羟基-7-0-β -D-葡萄糖基-黄 酮、3-丙氧基-5-甲氧基-3'，4'-0-二苯基甲叉-7-〇-i3-D-苯甲酰基葡萄糖基-黄 酮、3-丙氧基-5-甲氧基-3'，4' -二羟基-7-0-β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-丙 氧基-5-甲氧基-3'，4' -二羟基-7-0-β -D-葡萄糖基-黄酮、3-丙氧基-5-甲氧 基-3' -二羟基-4' -羟丙氧基-7-0-β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-异丁氧基-5-羟 基-3'，4'-0-二苯基甲叉-7-〇-i3-D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-异丁氧基-5-羟 基-3'，4' -二羟基-7-0- β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-异丁氧基-5-羟基-3'，4' -二 羟基-7-〇-i3-D-葡萄糖基-黄酮、3-异丁氧基-5,3'，4'-三甲氧基-7-〇-0-〇-苯甲 酰基葡萄糖基-黄酮、3-异丁氧基-5, 3'，4' -三甲氧基-7-0-β -D-葡萄糖基-黄酮、 3-异丁氧基-5, 3'，4'-三正己氧基-7-〇-i3-D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-异丁氧 基-5, 3'，4' -三正己氧基-7-0-β -D-葡萄糖基-黄酮、3-异丁氧基-5, 3'，4' -三-(羟 丙氧基）-7-〇-i3-D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-异丁氧基_5,3'，4'_三-(羟丙氧 基）-7-0-β -D-葡萄糖基-黄酮、3, 5, 3' -三甲氧基-4' -羟基-7-0-β -D-半乳糖 基-黄酮、3, 5, 3' -三乙氧基-4' -羟基-7-0-β -D-半乳糖基-黄酮、3-甲氧基-5-羟 基-3'，4' -0-二苯基甲叉-7-0- β -D-苯甲酰基半乳糖基-黄酮、3-甲氧基-5, 3'，4' -三 羟基-7-0-β -D-苯甲酰基半乳糖基-黄酮、3-甲氧基-5, 3'，4' -三羟基-7-0-β -D-半 乳糖基-黄酮、3,5,3'-三甲氧基-7,4'-二-〇-0-〇-(2,3,4,6-四-〇-苯甲酰基）-葡 萄糖基-黄酮、3, 5, 3'-三甲氧基-7, 4'-二-Ο-β-D-葡萄糖基-黄酮、3-甲氧 基_5,3'，4'_三-(乙酰氧基）-7-〇-i3-D-乙酰基葡萄糖基-黄酮、3-乙氧基-5-甲氧 基-3'，4' -0-二苯基甲叉-7-0-β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮或3-乙氧基-5-甲氧 基-3'，4' -二羟基-7-0-β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5-乙氧基-3' -羟 基-4' -苄氧基-7-0- β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5, 3' -二-羟基-4' -苄 氧基-7-〇-i3-D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3-甲氧基-5, 3'-二-丙氧基-4'-苄氧 基-7-0- β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮、3, 5-二-甲氧基-3'，4' -二-羟丙氧基 7-0- β -D-苯甲酰基葡萄糖基-黄酮或3, 5, 3' -三-甲氧基-4' -苄氧基-7-0- β -D-苯甲 酰基葡萄糖基-黄酮。
[0013] 药学上可接受的盐为含有羧基的黄酮糖苷衍生物化合物与碱性物质反应得到或 者含有氨基的黄酮糖苷衍生物化合物与酸性物质反应得到。
[0014] 前述的碱性物质为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、三甲胺、三 乙胺；所述的酸性物质为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸或 柠檬酸
[0015] -类黄酮糖苷衍生物的制备方法，按照以下合成路线I进行：以芦丁为原料经双 苄基化得1-1，1-1经酸水解得1-2, 1-2经烷基化得1-3, 1-3经催化氢化得1-4, 1-4经选 择性糖基化反应得1-5, 1-5经烷基化反应得1-6, 1-6经甲醇钠处理脱酰基保护得1-7，
[0016]
.*
[0017] 其中，Ry为芸香糖基，反应条件i为BnBr，DMF，K2C03,室温；反应条件ii为HC1， MeOH，60°C;反应条件 iii 为 R2I，DMF，K2C03,室温；反应条件 iv 为 H2,10% Pd/C，MeOH，室温； 反应条件v为I^Br，四丁基溴化铵（TBAB)，CHC13/H20, K2C03,室温；反应条件vi为R5I，DMF， K2C03,室温；反应条件vii为NaOMe，MeOH，室温。
[0018] 一类黄酮糖苷衍生物的制备方法：按照以下合成路线II进行：以芦丁为原料经三 苄基化得Π -1，II-1经酸水解得11-2, II-2经烷基化得11-3, II-3经催化氢化得11-4， II-4与二苯基二氯甲烷反应得产物11-5, II-5经选择性糖基化反应得11-6, II-6经烷基 化反应得Π -7, II-7经催化氢化得得11-8, II-8经烷基化反应得11-9, II-9经烷基化反 应得11-10, 11-10经甲醇钠处理脱酰基保护得11-11，
[0019]
[0020]
[0021] 其中，Ry为芸香糖基，反应条件i为BnBr，DMF，K2C03,室温；反应条件ii为HC1， MeOH，60°C;反应条件 iii 为 R3I，DMF，K2C03,室温；反应条件 iv 为 H2,10% Pd/C，MeOH，室温； 反应条件v为Ph2CCl2, Ph20,180°C ;反应条件vi为I^Br，四丁基溴化铵（TBAB)或四丁基碘 化铵（TBAI)，CHC13/H 20, K2C03，室温；反应条件 vii 为 R2I，DMF，K2C03，室温；反应条件 viii 为H2,10% Pd/C，MeOH/THF，室温；反应条件ix为R5I，DMF，K2C03，室温；反应条件X为R 4I， DMF，K2C03,室温；反应条件xi为NaOMe，MeOH，室温。
[0022] 上述黄酮糖苷衍生物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
[0023] 进一步地，取黄酮糖苷衍生物，加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，制 备成各种治疗糖尿病药物制剂。
[0024] 前述的治疗糖尿病药物制剂为口服制剂：片剂、胶囊剂、口服液、混悬液；或者注 射制剂：可注射的溶液、混悬液、粉针剂；或者外用制剂：软膏或溶液。
[0025] 前述药学上可接受的载体或赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或 载体，包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫 味剂；注射制剂用的防腐剂、助溶剂、稳定剂；外用制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂。
[0026] 本发明的有益之处在于：本发明的黄酮糖苷衍生物用于制备治疗糖尿病的药物， 能够对α -葡萄糖苷酶具有较好抑制作用，从而使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，减缓 肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖，提高了该类化合物治疗糖尿病的活性，毒性更低、 理化性质更适合治疗糖尿病药物制剂，可以用于制备疗效更好、安全性更高的治疗糖尿病 的药物。其制备方法，步骤简单，原料易得，且产品得率高，纯度好。该黄酮糖苷衍生物可以 制备成各种治疗糖尿病药物制剂，适应不同的用药需求。
【具体实施方式】
[0027] 以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
[0028] 核磁共振谱以TMS为内标，用Inova_400MHz型超导核磁共振仪（美国Varian 公司）测定；质谱用HP-5793质谱仪测定（美国Hewlett-Packard公司）；柱色谱用硅胶 (300~400目）及高效薄层板均为青岛海洋化工厂产品。其余试剂均为市售分析纯或化学 纯产品，除特别说明外，未经处理直接使用。
[0029](一）苷兀的合成制备
[0030] 实施例1苷兀中间体7, 4' -二-羟基-3, 5, 3' -三-甲氧基-黄酮（M-04)的合成
[0031]
[0032] 反应试剂与条件：⑴BnBr，K2C03, DMF，室温；（ii)浓盐酸，乙醇，70°C，3h。（iii) CH3I，K2C03, DMF，室温，8h ; (iv)H2,10% Pd/C，THF，室温 15h。
[0033] 制备步骤：（i)称取所得无水芦丁（50g，80mmol)置于lOOOmL反应瓶中，加入 600mL 无水 DMF，搅拌溶解后加入无水 K2C03 (23. 8g，168mmol，2. leq)和溴苄（19. 4mL， 160mmol，2eq)。室温反应过夜，将所得反应液倒入冰水浴中，加 HC1调pH = 6,析出大量 沉淀，过滤，滤饼水洗即得M-01 ; (ii)取前一步反应所得M-01粗品用无水600mL乙醇加热 溶解，再加入200mL浓盐酸，70°C回流3h，反应混合物冷却到室温后，倒入冰水浴，过滤，滤 饼用水洗至中性，烘干，得到黄褐色固体粉末M-02粗品（R f = 0. 15,石油醚-乙酸乙酯= 21) ; (iii)称取前一步反应所得M-02粗品10g置于500mL反应瓶中，加入150mL无水DMF， 搅拌溶解后加入无水 K2C03(25. 8g，186mmol，9eq)和 CH3I (5. 2mL，82. 8mmol，4eq)，于 40°C 搅拌反应8h，所得混合物以乙酸乙酯和水分散，萃取，有机层依次以0. 1M的酸水、水和饱 和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，并经硅胶柱层析纯化得到白色粉末状M-03纯 品，三步反应总产率 81 % ;ESI-MSm/z:547. 2[M+Na] + (iv)称取 M-03 纯品 10g(19. lmmol) 置于1 OOOrnL的反应瓶中，加入无水乙醇和四氢呋喃各250mL，加热搅拌溶解完全，加入 10% Pd(500mg)，并以氢气置换反应体系中的空气后，以氢气球密封反应体系，将反应液于 50°C油浴搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩滤液，得到淡黄色固体粉末状样品M-4。产率96 %。 ESI-MSm/z: 367. 1 [M+Na]+ ^HNMR (400MHz, DMS〇-d6) δ 7. 58 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 7. 49 (dd, J = 8. 4, 2. 1Hz, 1H), 6. 92 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 49 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 6. 34 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 3 ? 83 (s, 3H)，3. 79 (s, 3H)，3. 70 (s, 3H)。
[0034] 实施例2苷元中间体7, 4' -二-羟基-3, 5, 3' -三-乙氧基-黄酮（M-06)的合成
[0035]
[0036] 反应试剂与条件：⑴CH3CH2I，K2C03, DMF，室温，8h ; (ii)H2,10% Pd/C，THF，室温 15h〇
[0037] 制备步骤：（i)称取前述合成中间体M-02(10g，20. 7mmol)置500mL的反应瓶中， 加入 150mL无水DMF溶解完全后，再加入无水 K2C03(25. 8g，186mmol，9eq)和 CH3CH2I (6. 6mL， 82. 8mmol，4eq)，于40°C反应8h后，反应液用乙酸乙酯和水分散，萃取，所得有机层依次以 稀盐酸（0. 1M)，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，得 到淡黄色粉末状M-05纯品，产率90%。（ii)称取M-05纯品10g(17. 7mmol)置1000mL的 反应瓶中，加入无水乙醇和四氢呋喃各250mL，加热搅拌溶解后加入10% Pd(500mg)，并以 氢气置换反应体系中的空气后，以氢气球密封反应体系，将反应液于50°C油浴反应过夜， 次日冷却后，过滤，浓缩滤液，即得到淡黄色固体粉末状中间体M-06,产率95%。ESI-MSm/ z:409. 1[M+Na]+；
[0038] 实施例3苷元中间体3, 5-二-羟基-7, 3'，4' -三-苄氧基-黄酮（M-08)的合成
[0039]
[0040] 反应试剂与条件：⑴BnBr，K2C03, DMF，室温；（ii)乙醇，浓盐酸，70°C，3h。
[0041] 制备步骤：（i)称所得取无水芦丁（50g，0. 08mol)置1000mL反应瓶中，加入600mL 无水 DMF，搅拌溶解后加入无水 K2C03(56g，0. 41mol，5eq)和溴节（36. 9mL，0. 3mol，3. 8eq), 室温反应2. 5天，薄层色谱（TLC)检测反应完全后，将反应液倒入冰水浴中，以浓盐酸调pH 至6,析出大量沉淀，过滤，滤饼即为中间体M-07粗品；（ii)将M-07粗品直接用无水乙醇 (600mL)加热溶解，再加入浓盐酸（200mL)，反应液于70°C回流3h，至反应完全后，冷却到室 温，倒入冰水浴中，过滤所析出的沉淀，水洗至中性，滤饼干燥即得到土黄色固体粉末状中 间体 M-08。两步反应总产率 80%。ESI-MSm/z:595.2[M+Na]+;
[0042] 实施例4苷元中间体3-甲氧基-5, 7-二羟基-3'，4'-0-二苯基甲叉-黄酮（M-11) 的合成
[0043]
[0044] 反应试剂与条件：⑴ CH3I，K2C03, DMF，室温，8h ; (ii)H2,10% Pd/C，THF，室温 15h ; (iii)二氯二苯甲烷，二苯基醚，175°C，lh。
[0045] 制备步骤：⑴称取中间体M-08纯品（10g，17. 5mmol)置500mL反应瓶中，加入 150mL 无水 DMF，揽泮溶解后加入无水 K2C03 (4. 3g，31. 5mmol，1. 8eq)和 CH3I (1. 3mL，21mmol， 1. 2eq)，室温反应5h，反应液用乙酸乙酯和水分散，萃取，有机层依次以0. 1M稀盐酸和水萃 取，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，残留物经硅胶柱层析纯化，得黄色固体粉末状中间体M-09 纯品，产率85% ;(ii)称取M-09纯品（5g，9mmol)置500mL反应瓶中，加入无水乙醇和四 氢呋喃各l〇〇mL，加热搅拌溶解后加入10% Pd (250mg)，并以氢气置换反应体系中的空气 后，以氢气球密封反应体系，将反应液于50°C反应过夜，冷却、过滤，滤液浓缩至干，得到黄 色固体粉末状 M-10(Rf = 0.3(CHC13-CH30H = 20:1)，产率 97%。iHNMRGOOMHzJMSO-de) δ 12. 67 (s, 1H), 7. 52 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 7. 43 (dd, J = 8. 5, 2. 1Hz, 1H), 6. 89 (d, J = 8.5Hz，lH)，6.40(d，J = 1.9Hz，lH)，6.18(d，J = 1.9Hz，lH)，3.75(s，3H) ;(iii)称取 M-10(3. 16g，lOmmol)置250mL反应瓶中，氩气保护，加入90mL无水二苯基醚，搅拌溶解 后加入二氯二苯甲烷（2. 9mL，0. 15mol，1.5eq)，所得混合物置于175°C反应lh后，用氯 仿和饱和碳酸氢钠水溶液分散，萃取，有机相以水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，残留 物经硅胶柱纯化，得土黄色固体粉末状中间体M-11，产率68%。iNMRGOOMHz，DMS0-d6) δ 12. 56 (s, 1H), 7. 67 (d, J = 0. 9Hz, 1H), 7. 57 - 7. 53 (m, 4H), 7. 48 - 7. 42 (m, 6H), 7. 23 (dd, J =7. 8, 1. 0Hz, 1H), 6. 45 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 6. 19 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 3. 77 (s, 3H)； 13CNMR(101MHz, DMS0-d6) δ 177. 92, 164. 27, 161. 18, 156. 37, 154. 61, 148. 48, 146. 74, 139. 2 5, 138. 19, 129. 57, 128. 65, 125. 77, 124. 12, 123. 90, 117. 32, 108. 99, 108. 36, 104. 28, 98. 65 ,93. 86, 59. 84〇
[0046] 实施例5苷元中间体3-异丁氧基-5, 7-二羟基-3'，4' -0-二苯基甲叉-黄酮 (M-14)的合成
[0047]
[0048] 反应试剂与条件：⑴（CH3)CHCH2I，K2C03, DMF，室温，8h ; (ii)H2,10% Pd/C，THF，室 温15h 二氯二苯甲烷，二苯基醚，175°C，lh。
[0049] 制备步骤：（i)~（iii)同Μ-ll合成操作（见实施例4)，取中间体M-08纯 品为原料，以碘代异丁烷代替Μ-ll合成中的碘甲烷，即可合成得土黄色固体粉末状中 间体M-14。ESI-MSm/z:545·l[M+Na] +;1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δl2·59(s，lH)，7·65-7. 60 (m, 2H), 7. 57 - 7. 51 (m, 4H), 7. 48 - 7. 41 (m, 6H), 7. 20 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 6. 43 (d, J = 2. 1Hz, 1H)，6. 18 (d, J = 2. 1Hz, 1H)，3. 68 (d, J = 6. 4Hz, 2H), 1. 92 - 1. 80 (m, 1H)，0· 84 (d, J =6. 7Hz，6H)。13CNMR(101MHz，DMS0-d6) δ 178. 15, 164. 37, 161. 39, 156. 59, 155. 28, 148. 59 ，146. 74, 139. 38, 137. 58, 129. 76, 128. 82, 125. 92, 124. 27, 124. 18, 117. 41，109. 02, 108. 99 ,104. 51, 98. 81, 94. 00, 78. 64, 28. 56, 19. 13〇
[0050] 实施例6苷元中间体3-丙氧基-5, 7-二羟基-3'，4'-0-二苯基甲叉-黄酮（M-17) 的合成
[0051]
[0052] 反应试剂与条件：（1)0130120121，1(20) 3,01^，室温，811;出)!12，10%?(1/(：，1'册，室温 15h;(iii)二氯二苯甲烧，二苯基醚，175°C，lh。
[0053] 制备步骤：⑴~（iii)同Μ-ll合成操作（见实施例4)，取中间体M-08 纯品为原料，以碘代丙烷代替Μ-ll合成中的碘甲烷，即可合成得土黄色固体粉末 状中间体]?-17。 1!1匪1?(40冊!^，0150)3 12.59(8，1!1)，7.69 - 7.65(111，2!1)，7.57- 7. 53 (m, 4H), 7. 48 - 7. 42 (m, 7H), 7. 22 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 6. 44 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 6. 19 (d, J =2. 1Hz, 1H), 3. 88(t, J = 6. 5Hz, 2H), 1. 66 - 1. 52 (m, 2H), 0. 83 (t, J = 7. 4Hz, 3H)； 13CNMR(101MHz, DMSO) δ 178. 21, 164. 37, 161. 36, 156. 57, 1