芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种芳酮衍生物的高立体选择 性氢化方法。
【背景技术】
[0002] 手性羟基酯化合物是有机合成中的重要中间体，可以方便的转变为相应的羧基、 胺、醛和内酯化合物等。手性羟基酯化合物可以通过对酮酯化合物的不对称还原获得，而酮 酯化合物主要包括有α-、β-、γ-和δ-酮酯等等。不对称还原酮酯化合物的方法，主要 有酶催化法和过渡金属催化法，其中，过渡金属催化法又主要包括了不对称加氢还原和不 对称转移氢化还原两种。
[0003] 酶催化反应在有机合成中具有举足轻重的作用。目前，也有许多关于酶催 化各类芳香酮酯和脂肪酮酯的文献报道。1988年Nakamura等发现（Nakamura, Κ.; Inoue, K. ；Ushio, K. ；0ka,S. ；0hno. A. , Stereochemical Control on Yeast Reduction of a -Keto Esters. Reduction by Immobilized Bakers' Yeast in Hexane J. Org. Chem. 1988, 53(11) :2589-2593)酵母菌（Bakers' Yeast)可以用于催化脂肪族a -酮酯的 不对称还原，能够得到中等的收率和中等到优良的对映选择性。反应活性受酵母菌的类型 和还原型辅酶II (NADPH)浓度的影响。另外，研究发现当长时间反应时，反应产物在酵母 菌中会发生降解也同样影响了反应的对映选择性；而当在正己烷溶剂中使用固定化酵母菌 (IMBY)催化反应能够大大抑制反应产物的降解。
[0004] Ema 等在 2001 年时报道了（Ema, T. ;Moriya, H. ;Kofukuda, T. ;Ishida, T.; Maehara, K. ；Utaka, Μ. ；Sakai.T. , High Enantioselectivity and Broad Substrate Specificity of a Carbonyl Reductase:Toward a Versatile Biocatalyst J.Org. Chem. 2001, 66(25) :8682-8684) 一例以酿酒酵母菌（Saccharomyces cerevisiae)为酶催 化剂，以NADPH为氢供体，成功实现了对一系列不同羰基酯的不对称还原。文中通过未纯化 的酵母菌和从酵母菌中提纯的羰基还原酶对比发现，提纯后的羰基还原酶催化反应具有较 好的反应活性及对映选择性。这可能的原因是未纯化的酵母菌酶活性较低，含有其他类型 的酶可能催化一些副反应，比如造成底物酯基水解等。
[0005] 手性2-羟基-4-苯基丁酸乙酯是合成血管紧张素酶（ACE)抑制剂的一个 重要中间体。Wang 小组在 2008 年报道了（Chen, Y. ;Lin, H. ;Xu, X. ;Xia, S. ;Wang. L. , Preparation the Key Intermediate of Angiotensin-Converting Enzyme(ACE) Inhibitors:High Enantioselective Production of Ethyl (R)-2-Hydroxy-4-Phenylbu tyrate with Candida boidinii CI0C21 Adv. Synth. Catal. 2008, 350(3) :426-430)分别 使用两种不同的酶（Candidaboidinii CI0C21，Saccharomyces cerevisiae CIOC SY2)催 化2-氧代-4-苯基丁酸的不对称还原，得到两种相反构型的手性2-羟基-4-苯基丁酸 乙酯。Xu 小组在 2012 年报道了（Shen，N.-D. ;Ni，Y. ;Ma，H.-M. ;Wang，L.-J. ;Li，C.-X·; Zheng, G. -ff. ；Zhang, J. ；Xu, J. -H. , Efficient Synthesis of a Chiral Precursor for Angiotensin-Converting Enzyme(ACE) Inhibitors in High Space-Time Yield by a New Reductase without External Cofactors Org. Lett. 2012, 14 (8) :1982-1985)使用还原酶 CgKR2催化2-氧代-4-苯基丁酸的不对称还原，得到R-构型的手性2-羟基-4-苯基丁酸 乙酯。
[0006] 浙江工业大学的欧志敏在中国专利申请CN101709271A中公开了通过一种新的酿 酒酵母CGMCC No. 3361微生物转化来制备（R)-(+)-β -羟基苯丙酸乙酯。
[0007] 本发明人研究小组开发了一种新的手性表面活性剂型催化剂（Jingen Deng et al. , Chiral Surfactant-Type Catalyst for Asymmetric Reduction of Aliphatic Ketones in Water, J. Am. Chem. Soc. , 2012, 134, 18522-18525)，对于脂肪酮具有较好的催 化活性。
[0008] 此外，本发明人研究小组开发了一种具有酰胺基阳离子端的手性表面活性剂型 催化剂(Jingen Deng et al. , Chiral Surfactant-Type Catalyst: Enantioselective Reduction of Long-Chain Aliphatic Ketoesters in Water, J. Org. Chem.，2015, 80, 4419-4429)，对于脂肪酮具有较好的催化活性。
[0009] 本领域对于芳酮衍生物（例如β -苯甲酰乙酰乙酯、2-噻吩甲酰乙酰乙酯，以及苯 乙酮氯）立体选择性氢化，仍然存在下列的需要：高产率、高立体选择性，反应条件温和，反 应速度快。
【发明内容】
[0010] 本发明人在研究水相不对称转移氢化的工作中令人惊奇地发现了一种芳酮衍生 物的高立体选择性氢化方法，该方法反应条件温和、无需惰性气体保护，而且产率高、对映 选择性尚。
[0011] 本发明的目的是提供一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法。
[0012] 在本发明的实施方案中，本发明提供了一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方 法，即式（I)所示芳酮衍生物的合成方法，包括：
[0013]
[0014] (1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式（XIV)所示配体置于反应容器中，加入7K，5-50°C 下搅拌活化〇. 5-3小时，得到已活化的催化剂；
[0015] (2)向步骤⑴得到的已活化催化剂中加入式（II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应 0. 5-24 小时；
[0016] (3)将步骤（2)得到的产物进行分离，得到式（I)所示的化合物；
[0017] 这里，式⑴和式（II)中取代基Ar为芳基，优选地为苯基或噻吩基，更优选地为 噻吩-2-基；
[0018] 式⑴和式（II)中取代基Z为烷氧羰酰基-C (O)OR(这里，R为C1-C4的烷基，优 选地，为乙基）、或卤素（优选地为氯或溴）；
[0019] 式⑴和式（II)中m为1或2 ;
[0020] 式（XIV)中 η 为 11。
[0021] 本领域的技术人员将理解的是，Cp*为五甲基环戊二烯。
[0022] 在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化 方法，即式（I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
[0023]
[0024] (1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式（XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，5-50°C 下搅拌活化〇. 5-3小时，得到已活化的催化剂；
[0025] (2)向步骤⑴得到的已活化催化剂中加入式（II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应 0. 5-24 小时；
[0026] (3)将步骤⑵得到的产物进行分离，得到式⑴所示的化合物；
[0027] 这里，式⑴和式（II)中取代基Ar为苯基或噻吩-2-基；
[0028] 式⑴和式（II)中取代基Z为乙氧羰酰基；
[0029] 式⑴和式（II)中m为1 ;
[0030] 式（XIV)中 η 为 11。
[0031] 在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了一种芳酮衍生物的高立体选择性氢 化方法，即式（I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
[0032]
[0033] (1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式（XIV)所示配体置于反应容器中，加入7K，5-50°C 下搅拌活化〇. 5-3小时，得到已活化的催化剂；
[0034] (2)向步骤⑴得到的已活化催化剂中加入式（II