一种两亲性对苯氧基苄胺丙酸锌酞菁及其制备方法和在光动力疗法中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，设及一种新型两亲性锋献菁的制 备和应用。
【背景技术】
[0002] 光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是一种基于特定化学物质的光化学反 应原理的治疗方法。所用的化学物质称为肿瘤化学诊治药物（也称光敏剂， 化otosensitizer，简称PS)。PDT因其具有特异性杀伤肿瘤细胞、对健康组织损伤小、毒副作 用低、手术后并发症少、W及经济方便等独特的优点而越来越受到人们的重视，并被公认为 是临床上除手术、放疗、化疗之外的第四种治疗癌症的方法，成为倍受重视的研究领域。当 前，已经有很多PDT应用于治疗癌症(皮肤癌，肺癌，食道癌，膀脫癌）的实例。PDT疗法作用的 过程，通过静脉注射将光敏剂注入体内（对于皮肤也可W将其涂于患处），经过一定时间后 用特定波长的光照射肿瘤组织，富集在肿瘤组织的光敏剂在光的激发下，产生一系列光动 力反应，从而杀死癌细胞破坏肿瘤组织。
[0003] 光动力效应的S要素是光敏剂、照射光和氧。光敏剂是PDT中的核屯、物质，是影响 其抗肿瘤效果的关键因素。PDT的提出，发展和进步都是伴随着光敏剂的发展而发展和完善 的。光是PDT中的另一个基本要素，光敏剂能否被激发主要依赖于照射光源的波长，同时光 源的功率密度和能量密度对PDT的治疗效果也有至关重要的影响。氧也是PDT中的一个不可 或缺的因素。研究发现，当PDT中的氧的消耗速率大于一定值而组织又不能通过血液循环等 方式及时补充氧时，伴随着组织中氧浓度的降低，PDT的效果也会随之降低，运一现象也被 称为PDT的氧效应。在PDT的S要素中，随着激光光源和光纤传导技术的发展W及内窥镜的 应用，光的产生、传导和祀向组织处的定位等技术问题在一定程度上有所缓解;人工富氧W 及间断治疗等手段的应用也使得S要素中的氧不再是PDT治疗的制约。相比于光和氧，PDT 中的核屯、要素光敏剂虽然也有了长足的进步和发展，但仍面临很多问题和挑战，是当今科 研工作者的重点和难点。
[0004] W献菁类衍生物为代表的第二代光敏剂相比于第一代的光敏剂（如血化嘟衍生 物），具有结构单一明确、吸收波长位于光疗窗口、活性氧产率高、光毒性强而暗毒性弱、能 被肿瘤组织选择性吸收、对人体组织的相容性较好等特点，对皮肤光毒性也远远小于化嘟， 被认为是可W替代第一类光敏剂的极有应用前景的光疗药物。但是献菁作为光敏剂依然存 在很多问题，包括如何获得水溶性良好的献菁、如何提高献菁肿瘤祀向性及如何进一步增 强其光敏活性的问题，仍未取得令人满意的结果。
[0005] 目前，两亲性献菁衍生物是科学工作者研究开发的重点领域之一，研究的途径主 要是改变中屯、金属离子类型和周边取代基，来提高药物的光敏杀伤作用。对于亲水性取代 基的引入有利于光敏剂在体内的转运，而亲脂性基团的引入则有利于提高献菁配合物穿透 癌细胞膜的能力，因此，同时含有亲水性和亲脂性基团且取代基团布局合理的分子会有较 好的光敏活性。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种具有良好光敏活性和抗肿瘤活性的新型两亲性锋献 菁光敏剂，即对苯氧基节胺丙酸锋献菁及其制备方法。
[0007] 本发明的另一目的还在于提供所述的两亲性锋献菁作为光敏剂在制备光动力药 物中的应用。
[0008] 为实现上述发明目的，本发明采用W下技术方案：
[0009] -种两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁，结构式如下式I所示：
[0010
[0011
[0012 6(17),23(24)-四-(3-((4-卞基）氨 基))[
[0013 3法按如下步骤进行：
[0014 硝基邻苯二腊反应得到邻苯二腊中 间体]
[0015
[0016 为邻苯二腊中间体2;
[0017
[0018] (3)将邻苯二腊中间体2与醋酸锋在正戊醇中通过D脚催化的环化反应转化为锋献 菁3;
[0019]
[0020] iH^一締-7;
[0021] 苯氧基节胺丙酸锋献菁4;
[0022]
[0023] 本发明所述的新型两亲性锋献菁的制备方法可通过下式反应路线所示。
[0024]
[0025] 更为具体地，上述方法中，
[0026] 步骤（1)的反应条件是:对径基节胺与4-硝基邻苯二腊和碱性催化剂的摩尔比为 1:1~3:2~4;反应过程中所用碱性催化剂为有机碱催化剂或无机碱催化剂，其中有机碱催 化剂优选为S乙胺，无机碱催化剂优选为K2C03或Li2C〇3;所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲 酷胺(DMF);保护气氛为氮气;其中反应溫度优选为20~100°C，最佳反应溫度为30~80°C。
[0027] 步骤(2)的反应条件是:邻苯二腊中间体1与丙締酸甲醋的摩尔比为1:1~3;反应 采用有机溶剂为DMF;保护气氛为氮气;其中反应溫度优选在20~40°C之间，其中最佳反应 溫度为25~30°C。
[002引步骤（3)的反应条件是：邻苯二腊中间体2与醋酸锋和DBU的摩尔比为1:0.5~2: 0.5~2;溶剂为正戊醇;保护气氛为氮气;溫度为120~150°C。
[0029] 步骤(4)的水解反应条件是：加入氨氧化钟水溶液加热回流，反应溫度100~110 r。
[0030] 本发明还设及前述的新型两亲性锋献菁作为光敏剂在制备光动力药物中的应用。
[0031] 本发明的新型两亲性锋献菁在不同溶剂中的紫外吸收光谱如附图1所示，在光疗 窗口（600-900nm)有强吸收;所述的两亲性锋献菁在二甲基亚讽(DMSO)中的单线态氧产生 速率如图2所示;所述的两亲性锋献菁与小牛血清白蛋白（BSA)相互作用的巧光光谱如图3 所示;不同小牛胸腺DNA浓度下所述的两亲性锋献菁的紫外光谱如图4所示。
[0032] 本发明在分子设计中引入簇胺两性离子基团合成两亲性献菁光敏剂，不但可W解 决其水溶性的问题，还可W提高光敏剂与细胞组织的相容性，有利于光敏剂在体内的转运 和选择性摄取、降低光毒性和提高在正常组织中的代谢，同时作为一种新结构的探索，具有 重要的原创性;通过调控献菁周边环上不同的两性离子取代基团，使其达到亲水亲脂的平 衡，从而降低在水中的聚集程度，提高光敏性。具体地，借由上述技术方案，本发明的新型两 亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁具有下列优点：
[0033] (1)本发明的新型两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁，具有两亲性；
[0034] (2)本发明的新型两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁，在光疗窗口（600-900nm)有强 吸收；
[0035] (3)本发明的两亲性锋献菁具有良好的单线态氧产生速率；
[0036] (4)本发明的新型两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁，与小牛胸腺DNA具有相互作 用，能有效使小牛胸腺DNA发生断裂。
[0037] 下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不W具体实施 方式为限，而是由权利要求加 W限定。
【附图说明】
[0038] 图1为所述的两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁在不同溶剂(DMF，THF，C出0H，此0)中 的紫外吸收光谱。
[0039] 图2A图为所述的两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁在二甲基亚讽(DMSO)中的单线 态氧产生速率;B图为对苯氧基节胺丙酸锋献菁与对苯氧基节胺横酸锋献菁的对比的吸光 度线性拟合图。
[0040] 图3所述的两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁与小牛血清白蛋白（BSA)相互作用的 巧光光谱。
[0041] 图4为不同小牛胸腺DNA浓度下所述的两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁的紫外光 谱，表明所述新型两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁与小牛胸腺DNA有相互作用，而且能够有 效使小牛胸腺DNA发生断裂（1 -5分别为小牛胸腺DNA浓度Omo 1 /L，1.5mo 1 /L，3 . Omo 1 /L， 4.5mol/L,6mol/L)。
【具体实施方式】
[0042] 为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，对依据本 发明提出的新型两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁制备和应用的【具体实施方式】、特征及其功 效，详细说明如下。
[0043] 实施例1
[0044] -种两亲性对苯氧基节胺丙酸锋献菁及其制备方法，步骤如下：
[0045] (1)在氮气保护下，4-硝基