一种能促进尿酸排泄的人体尿酸盐转运体-1抑制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种能促进尿酸排泄的人体尿酸盐转运体?1抑制剂及其制备方法。所述抑制剂是4?(2?乙基?苯并呋喃?3?羰基)?苯甲酸为代表的化合物或盐或前药。本发明抑制剂具有较好的hURAT1抑制能力及选择性，同时毒副作用较轻，有希望成为不良反应较轻的促尿酸排泄药物。
【专利说明】
一种能促进尿酸排泄的人体尿酸盐转运体-1抑制剂及其制备 方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种能促进尿酸排泄的人体尿酸盐转运体-1 抑制剂及其制备方法，上述抑制剂用于治疗高尿酸血症、痛风及痛风石沉积。
【背景技术】
[0002] 痛风多见于40岁以上的中老年人，发达国家成年人发病率为1-2%，其患病率随着 年龄的增加而上升。且随着生活水平的提高，高嘌呤物质摄入的增加，痛风发病率逐年递 增，2008年的流行病学统计显示，我国的痛风患病率已经达到1.14%。近年来，全球痛风发 病率明显上升和年轻化的趋势使得人们对痛风的治疗日益重视。用于痛风临床治疗的药物 种类少且大部分不良反应严重，hURATl特异抑制剂可以有效的减轻副反应的发生。因此，近 年来hURATl抑制剂成为世界医药公司研究的焦点。
[0003] hURATl转运体于2002年报道与先天性肾脏高尿酸血症有关，其主要表达于肾脏近 曲小管上皮细胞的管腔侧膜，介导细胞外尿酸向细胞内转运，完成尿酸重吸收的第一步，该 受体基因的突变可加速尿酸的排泄，导致低尿酸血症。因此，hURATl抑制剂可作为新型降尿 酸药物，主要用于治疗高尿酸血症、痛风及通风相关症状。2016年Π )Α刚批准上市的特异性 hURATl抑制剂为Lesinurad，将其与减少尿酸生成的药物(如别嘌呤醇和非布索坦)联用，可 增加原本对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率。但其单独用药仍存在肾脏相关风险和 疗效不佳，如何发挥hURATl抑制剂的最大效能并尽可能地克服其副作用，成为研究热点。
[0004] 位于肾小管上皮细胞有许多不同的转运体，如hOATl等，对hURATl特异性结合能力 不高可能是引发药物产生副作用的原因之一。特异性高的药物可相对减轻其所带来的毒 副反应。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状，提供一种特异性较高的 hURATl抑制剂，它对hURATl的抑制强度是已上市药物Lesinurad的3.5倍，且具有较好选择 性。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0007] -种能促进尿酸排泄的人体尿酸盐转运体-1抑制剂（即hURATl抑制剂），所述抑制 剂是4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)_苯甲酸为代表的化合物或盐或前药；
[0008] 其中，所述4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)_苯甲酸的化学式为：
[0009]
[0010] 本发明还提供了上述人体尿酸盐转运体-1抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0011] 步骤一、取对苯二甲酸单甲酯置于氯化亚砜中，回流搅拌4~8h，减压蒸除氯化亚 砜，加入2-乙基苯并呋喃和三氯化铝，室温搅拌20~30h;反应液中加入冰水，搅拌静置，分 离有机层;加入稀HC1，搅拌;加入蒸馏水，搅拌静置，分离有机层;加入饱和NaCl溶液，搅拌 静置，分离有机层，减压蒸除有机溶剂;硅胶柱层析分离提纯得4_( 2-乙基-苯并呋喃-3-羰 基)_苯甲酸甲酯；
[0012] 步骤二、取步骤一制得的4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基）-苯甲酸甲酯置于水、甲 醇、四氢呋喃的混合溶剂中，加入氢氧化钠，常温搅拌10~14h，减压蒸除溶剂;加入蒸馏水 使其完全溶解，缓慢滴加稀盐酸至pH为弱酸性;加入氯仿萃取、分离，蒸除氯仿;硅胶柱层析 分离提纯得4-( 2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯甲酸。
[0013] 作为优选方案，每lmmol的对苯二甲酸单甲酯对应1.3mmol的2-乙基苯并咲喃。
[0014]作为优选方案，所述水、甲醇、四氢呋喃的混合溶剂中各组分的质量比例为1:1:1。 [0015]与现有技术相比，本发明具有以下有益效果:通过4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)_ 苯甲酸对[14]C尿酸摄取实验和MTT实验证明，4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯甲酸具有 较好的hURATl抑制能力及选择性，同时毒副作用较轻，有希望成为不良反应较轻的促尿酸 排泄药物。
[0016] 需要说明的是，本发明的实质或者改进在于通过选择上述组分或采用上述组分进 行制备，其技术问题的解决仅取决于组分的选择，而组分的含量是本领域的技术人员根据 现有技术或者通过简单实验就能够确定的，本领域的技术人员根据上述技术方案进行简单 推导或实验就能够予以实现，因此在上述说明中相关组分未进行明确性限定。
【附图说明】
[0017] 以下附图仅旨在于对本发明做示意性说明和解释，并不限定本发明的范围。其中：
[0018] 图1是本发明抑制剂(B-1)与现有技术中抑制剂(Lesinurad)相比较对hURATl的抑 制能力图；
[0019] 图2是本发明抑制剂(B-1)与现有技术中抑制剂(Lesinurad)相比较对hURATl的选 择性图。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合附图和实施例，进一步阐述本发明。在下面的详细描述中，只通过说明的 方式描述了本发明的某些示范性实施例。毋庸置疑，本领域的普通技术人员可以认识到，在 不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以用各种不同的方式对所描述的实施例进行修 正。因此，附图和描述在本质上是说明性的，而不是用于限制权利要求的保护范围。
[0021] -种能促进尿酸排泄的人体尿酸盐转运体-1抑制剂（即hURATl抑制剂），所述抑制 剂是4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)_苯甲酸为代表的化合物；
[0022]其中，所述4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)_苯甲酸的化学式为：
[0023]
[0024] 上述抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0025] 步骤一、取对苯二甲酸单甲酯500mg置于6ml氯化亚砜中，回流搅拌6h，减压蒸除氯 化亚砜，加入2-乙基苯并呋喃535mg和三氯化铝630mg，室温搅拌24h;反应液中加入冰水 l〇ml，搅拌静置，分离有机层;加入稀HC110ml，搅拌;加入蒸馏水，搅拌静置，分离有机层;加 入饱和NaCl溶液20ml，搅拌静置，分离有机层，减压蒸除有机溶剂;硅胶柱层析分离提纯得 4-( 2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯甲酸甲酯;产率为26 % ;
[0026] 谱图数据:]\^:111/2 309([]\1+!1] + )。1!1-匪1?(4001抱，0)(：13)38.18-8.14(111，2!〇,7.89-7.83(m,2H),7.49(d,J=8.4Hz,lH),7.34-7.27(m,2H),7.22-7.15(m,lH),3.97(s,3H), 2.91(q ,J = 7.6Hz,2H),1.34(t ,J = 7.6Hz,3H)；
[0027] 步骤二、取步骤一制得的4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基）_苯甲酸甲酯置于水、甲 醇、四氢呋喃的混合溶剂（质量比例1:1:1)中，加入氢氧化钠80mg，常温搅拌12h，减压蒸除 溶剂;加入蒸馏水l〇ml使其完全溶解，缓慢滴加稀盐酸至pH为弱酸性;加入氯仿20ml萃取、 分离，蒸除氯仿；硅胶柱层析分离提纯得4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基）-苯甲酸；产率为 72% ；
[0028] 谱图数据:MS:m/z 293(^-1^)^11-^^(40010^,1^00)38.10(8,210,7.79(8,210, 7.54(d ,J = 8.0Hz,lH) ,7.39(d,J = 8.0Hz,lH), 7.33( t,J = 8.0,7.6Hz, 1H) ,7.22( t,J = 7.6Hz, 1H) ,2.87(q,J = 7.6Hz,2H) ,1,33(t, J = 7.6Hz,3H) ,13C-NMR(101MHz,CDC13)5 191.19,167.46,153.65,143.89,143.84,130.32,129.64,128.87,126.42,124.58,123.72, 122.10,121.22,115.75,115.30,111.06,21.97,12.19;
[0029] 其中，4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基）_苯甲酸，英文化学名：4-( 2-Ethy 1-benzofuran-3_carbonyl)-benzoic acid，缩写：B-1，合成路线如下式：
[0030]
[0031] 参考图1和图2，通过对[14 ] C尿酸摄取实验和MTT实验，本发明hURAT 1抑制剂(B-1) 与对照药(Lesinurad)相比对hURATl的抑制能力，如表1:
[0032] 表1.抑制能力比较
[0033]
[0034]由此可看出，本发明hURAT 1抑制剂B-1对hURAT 1的抑制强度高于上市药物 Le s i nurad，具有较好的hURAT 1抑制能力。
[0035] 本发明hURATl抑制剂(B-1)与对照药(Lesinurad)相比对hURATl的选择性，如表2: [0036] 表2.选择性比较
[0037]
[0038] 由此可看出，本发明hURAT 1抑制剂B-1对hURAT 1抑制率与对hOAT 1抑制率的比值高 于上市药物Lesi nurad，表明B-1对hURAT 1具有较好的选择性。
[0039] 以上所述仅为本发明示意性的【具体实施方式】，并非用以限定本发明的范围。任何 本领域的技术人员，在不脱离本发明的构思和原则的前提下所作出的等同变化与修改，均 应属于本发明保护的范围。
【主权项】
1. 一种能促进尿酸排泄的人体尿酸盐转运体-1抑制剂，其特征在于:所述抑制剂为4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯甲酸的化合物或盐或前药； 其中，所述4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯甲酸的化学式为：2. 制备如权利要求1所述人体尿酸盐转运体-1抑制剂的方法，其特征在于，包括以下步 骤： 步骤一、取对苯二甲酸单甲酯置于氯化亚砜中，回流搅拌4~8h，减压蒸除氯化亚砜，加 入2-乙基苯并呋喃和三氯化铝，室温搅拌20~30h;反应液中加入冰水，搅拌静置，分离有机 层;加入稀HCl，搅拌;加入蒸馏水，搅拌静置，分离有机层;加入饱和NaCl溶液，搅拌静置，分 离有机层，减压蒸除有机溶剂;硅胶柱层析分离提纯得4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯甲 酸甲酯； 步骤二、取步骤一制得的4-(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯甲酸甲酯置于水、甲醇、四 氢呋喃的混合溶剂中，加入氢氧化钠，常温搅拌10~Hh，减压蒸除溶剂;加入蒸馏水使其完 全溶解，缓慢滴加稀盐酸至PH为弱酸性;加入氯仿萃取、分离，蒸除氯仿;硅胶柱层析分离提 纯得4-( 2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-苯甲酸。3. 如权利要求2所述人体尿酸盐转运体-1抑制剂的制备方法，其特征在于:每Immol的 对苯二甲酸单甲酯对应1.3mmol的2-乙基苯并咲喃。4. 如权利要求2或3所述人体尿酸盐转运体-1抑制剂的制备方法，其特征在于:所述水、 甲醇、四氢呋喃的混合溶剂中各组分的质量比例为1:1:1。
【文档编号】A61K31/343GK106008421SQ201610411507
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月12日
【发明人】庞建新, 习保民, 吴婷, 陈嘉盛, 董帅, 王杞妹
【申请人】南方医科大学