专利名称：全反式维甲酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及全反式维甲酸的制备方法，特别涉及一种将ll-顺-维甲酸转型为全
反式维甲酸的方法。
背景技术：
全反式维甲酸是维生素A的代谢中间产物，具有多种药理作用，其中文名称为3，
7- 二甲基-9-(2， 6， 6-三甲基环己烯)-2， 4， 6， 8全反式壬四烯酸，结构式如式I :<formula>formula see original document page 3</formula> 目前公开的全反式维甲酸的制备主要有如下几种方法 US3746730公开了以维A醋酸酯为原料，经水解，再经氧化银氧化直接得到全反式 维甲酸，此方法收率低，成本高，三废严重，不适合工业化生产。 欧洲专利EP0563825对上述US3746730的工艺进行了改进，以维A醋酸酯为原料，
在碱的作用下水解得到维A，经氧化得到维A醛，再经次氯酸盐氧化得到全反式维甲酸，如
下式
<formula>formula see original document page 3</formula> 虽然整个过程工艺相对稳定了，但整个过程总收率只有40-45%，成本高，含量低。
现有技术还有其它方法可合成维甲酸，虽然克服了以上方法的不足，但得到的产 物均是全反式维甲酸和异构体ll-顺-维甲酸酯的混合物，且异构体含量较高。如专利 DE1068710通过WITTIG反应合成维甲酸酯，水解得到全反式和ll-顺式维甲酸的混合物，然 后过制备柱分离出异构体。这样，所余的全反式维甲酸收率低，成本高，且操作困难。
因此，非常需要有一种操作方便，收率较高，成本较低的方法，将混在全反式维甲 酸中的异构体ll-顺-维甲酸转型，得到全反式维甲酸，以适应工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备全反式维甲酸方法，其中最重要的目的是提供一种 将11-顺_维甲酸转型为全反式维甲酸的方法，比现有技术的方法操作方便，且成本较低、 收率较高。 本发明提供的维甲酸异构体转型方法是用硝酸钯的复合催化剂将ll-顺-维甲酸 转型为全反式维甲酸。 具体操作方法是在反应物的溶液中加入硝酸钯复合物催化剂，在20-6(TC反应 1 10小时，蒸出部分溶剂，冷却析晶，过滤得到全反式维甲酸；所述反应物是11-顺-维 甲酸，或全反式维甲酸和11-顺-维甲酸酯的混合物。 所述硝酸钯复合催化剂是将硝酸钯、三苯基膦、三乙胺和乙腈按一定比例配制而 成的混合物，硝酸钯复合催化剂中各组分的摩尔比为 硝酸钯三苯基膦三乙胺=i : 4 30 : 2 20， 优选配比是硝酸钯三苯基膦三乙胺=l:6:4。
异构体ii-顺-维甲酸与硝酸钯复合催化剂中的硝酸钯的用量摩尔比为
i : 0.01 1%，优选1 : o.05 o.5%。 反应时，将所述硝酸钯复合催化剂加入有机溶剂中，再加入反应体系中。如本发明
的实施例中，将硝酸钯复合催化剂加入乙腈中进行。 反应温度优选45-55 。C 。 本发明还提供了一种合成全反式维甲酸方法，步骤为 (a)以化合物(II )禾P 13-甲酰基巴豆酸酯(III)为原料，在碱的作用下发生 WITTIG反应得到全反式维甲酸酯(IV )和异构体11-顺_维甲酸酯(V )的混合物；
式II化合物与式III化合物的结构式如下
式II化合物中，X为卤素，如Cl、Br、I、F; 式III化合物中，R为Cl C4烷基，优选R为正丁基，即13 _甲酰基巴豆酸正丁酯。 (b)步骤(a)得到的混合物经水解、酸化得到目标产物全反式维甲酸(I )和异构 体ll-顺-维甲酸(VI)的混合物；异构体ll-顺-维甲酸VI经转型得到目标产物全反式 维甲酸。 下式是本发明一个实例的反应式
二CHCOOR
III
4
步骤(a)中，|3 -甲酰基巴豆酸酯中所述酯选自甲酯、乙酯、丙酯或丁酯； 所述碱是氢氧化物、醇钠或碳酸盐。所述氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化
锂；醇钠如甲醇钠、乙醇钠；碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠；优选的碱是氢氧化钾； 反应溶剂是醇，如乙醇、异丙醇、甲醇等，醇的用量是反应物体积的1 5倍； 反应温度是_20°C 0°C，反应时间1 4小时。反应完毕后将反应物倾入水中，
提取，洗涤，减压蒸出溶剂，得到IV和V的混合物。 步骤(b)中，所述水解可按本领域通常方法进行，如在碱的作用下加热进行；反应 溶剂是醇/水混合溶剂，其中醇选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选异丙醇；所述碱是氢氧化钠；
水解后用酸中和，然后用乙酸乙酯提取洗涤，干燥得到I和VI的乙酸乙酯溶液 (简称混酸溶液)，用于下步转型。 所述异构体转型按前述方法用硝酸钯的复合催化剂进行。 本发明的方法解决了 C15-WITTIG盐和P -甲酰基巴豆酸酯发生WITTIG反应后， 所得同分异构体产物很难分离的问题。在本发明的一个实施例中，异构体11-顺-维甲酸 的转化率达90%以上。 本方法仅两步即可合成全反式维甲酸，反应完全，收率高，成本低，含量高(异构 体少)，适于工业化生产，下面是具体实施例
具体实施例方式实施例l全反式维甲酸(I )和11-顺-维甲酸(VI)的混合物的制备 通氮气的条件下，500.4g的[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-l-环己烯-l-基)-2， 4_戊二烯]_三苯基膦氯盐(WITTIG盐)和187g的13 -甲酰基巴豆酸丁酯溶于1947ml的异 丙醇中，冷却到-10°C ，滴加1250ml的2N的氢氧化钾异丙醇溶液，滴加时温度保持在_10 (TC之间，加毕，反应1小时，将反应溶液加到水中，用2X1000ml的石油醚提取，合并有机 层，然后用2X 300ml水洗涤，减压蒸出溶剂，得到325g(收率99. 0% )的棕色油状液体，经 HPLC检测包含61%的全反式维甲酸丁酯和36. 1%的11-顺-维甲酸丁酯。
通氮气的条件下，将上述制得的全反式维甲酸丁酯和11-顺_维甲酸丁酯的混合 物325g溶于980ml的异丙醇中，加入222g的25%的氢氧化钠溶液，加热到80°C ，反应3小 时，TLC检测反应终点(石油醚乙酸乙酯=8 : l)，然后倾入1980ml水中，用1000ml石 油醚提取，水层用3N盐酸中和到pH3. 5 4. 5，用2X800ml乙酸乙酯提取，饱和盐水洗，无 水硫酸镁干燥，过滤，得到混酸溶液，经HPLC检测，溶液中含全反式维甲酸151g、 11-顺-维 甲酸89g。 实施例211-顺-维甲酸转型为全反式维甲酸(一) 通氮气的条件下，把按实施例1制得的混酸溶液加热到50°C ，然后加入330mg硝 酸钯、2160mg三苯基膦、1600mg三乙胺和250ml乙腈的混合物，反应1小时，经HPLC检测结 果为95. 3%全反式维甲酸和1. 1%的11-顺-维甲酸，减压蒸出600 700g溶剂，降温到 0°C ，保温2小时，过滤得226. 2g全反式维甲酸，HPLC检测含量99. 6% 。
实施例311-顺-维甲酸转型为全反式维甲酸(二 ) 通氮气的条件下，把按实施例1制得的混酸溶液加热到50°C ，然后加入116mg硝酸 钯、796mg三苯基膦、528mg三乙胺和132ml乙腈的混合物，反应2小时，经HPLC检测结果为 93. 3%全反式维甲酸和3. 1%的11-顺-维甲酸，减压蒸出600 700g溶剂，降温到0°C， 保温2小时，过滤得214. 2g全反式维甲酸，HPLC检测含量99. 6% 。
实施例411-顺-维甲酸转型为全反式维甲酸(三) 通氮气的条件下，把按实施例1制得的混酸溶液加热到50°C ，然后加入52. 8mg硝 酸钯、480mg三苯基膦、1156mg三乙胺和1420ml乙腈的混合物，反应4. 5小时，经HPLC检测 结果为84. 3%全反式维甲酸和11. 8%的11-顺-维甲酸，减压蒸出600 700g溶剂，降温 到0°C ，保温2小时，过滤得192. 5g全反式维甲酸，HPLC检测含量99. 5% 。
实施例511-顺-维甲酸转型为全反式维甲酸(四) 通氮气的条件下，把按实施例1制得的混酸溶液加热到30°C ，然后加入26. 4mg硝 酸钯、480mg三苯基膦、1156mg三乙胺和1420ml乙腈的混合物，反应8小时，经HPLC检测结 果为76. 6%全反式维甲酸和19. 5%的11-顺-维甲酸，减压蒸出600 700g溶剂，降温到 (TC，保温2小时，过滤得179. lg全反式维甲酸，HPLC检测含量98. 5%。
权利要求
一种将11-顺-维甲酸转型为全反式维甲酸的方法，其特征是用硝酸钯复合催化剂；所述硝酸钯复合催化剂是硝酸钯、三苯基膦、三乙胺的混合物，各组分的摩尔比为硝酸钯∶三苯基膦∶三乙胺＝1∶4～30∶2～20。
2. 权利要求i所述的方法，所述硝酸钯复合催化剂中各组分的摩尔比为 硝酸钯三苯基膦三乙胺=l:6:4。
3. 权利要求i所述的方法，ii-顺-维甲酸与硝酸钯复合催化剂中的硝酸钯用量的摩 尔比为i : 0. 05 o. 5%。
4. 权利要求1所述的方法，将所述硝酸钯复合催化剂先加入有机溶剂中，再加入反应体系中。
5. 权利要求4所述的方法，所述有机溶剂是乙腈。
6. 权利要求1或2所述的方法，具体操作是在反应物的溶液中加入所述硝酸钯复合物 催化剂，在20°C 6(TC反应1 10小时，蒸出部分溶剂，冷却析晶，过滤得到全反式维甲 酸；所述反应物是11-顺_维甲酸或全反式维甲酸和11-顺_维甲酸酯的混合物。
7. 权利要求6所述的方法，反应温度优选45°C 55°C 。
8. —种全反式维甲酸的合成方法，步骤为(a)以式n化合物和式m化合物为原料，在碱的作用下反应得到全反式维甲酸酯和异构体11-顺_维甲酸酯的混合物；<formula>formula see original document page 2</formula>式n中，x为卤素；式III中，R为C1 C4烷基；(b)步骤(a)得到的混合物经水解、酸化得到目标产物全反式维甲酸和异构体 11-顺_维甲酸的混合物；异构体11-顺-维甲酸转型得到目标产物全反式维甲酸。
9. 权利要求8所述的全反式维甲酸制备方法，式III化合物中，R为正丁基；步骤(a)中 所述碱是氢氧化物、醇钠或碳酸盐。
10. 权利要求8或9所述的全反式维甲酸制备方法，步骤(b)中，所述ll-顺-维甲酸 转型使用权利要求1所述的硝酸钯复合催化剂。<formula>formula see original document page 2</formula>
全文摘要
本发明提供了一种将11-顺-维甲酸转型为全反式维甲酸的方法，其特征是用硝酸钯复合催化剂。本发明还提供了一种全反式维甲酸合成方法，以化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)为原料，在碱的作用下发生WITTIG反应得到全反式维甲酸酯和11-顺-维甲酸酯的混合物；经水解、酸化得到全反式维甲酸和异构体11-顺-维甲酸的混合物；异构体经转型得到目标产物全反式维甲酸。本方法仅两步即可完成，反应完全，收率高，成品异构体含量少，成本低，适于工业化生产。
文档编号B01J31/28GK101774954SQ20091007664
公开日2010年7月14日 申请日期2009年1月12日 优先权日2009年1月12日
发明者邓青均 申请人:重庆胜凯科技有限公司