专利名称：微波单模腔内集束管式连续流化学反应器及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学及制药领域，涉及一种微波化学反应器及其应用，尤其涉及一种微波单模腔连续流化学反应器及其应用。
背景技术：
温度对化学反应的速率有很大的影响，早期人们在实验中使用火来完成化学反应。其它多种形式的能量也能起到加速反应进程的作用，如电热、紫外光、激光、超声波、等离子体、高能辐射等，并在工业装置上得到了广泛应用。1986年，Gedye将微波引入到化学反应中，揭示了微波加速化学反应的事实。微波是指波长从Imm到Im(频率范围300MHz 300GHz)范围的电磁波，其中大部分频率由“国际通讯联盟”划入通讯专用，只有少数的波段可供工业、科学及医学方面使用，国际上规定工业、科学研究、医学及家用微波炉等民用微波频率为 915 士 15MHz 和 M50 士 50MHz。微波加速化学反应的机理，化学界存在两种观点一种观点认为，虽然微波是一种内加热，加热速度快，加热均勻，无温度梯度，无滞后效应，但微波应用于化学反应仅仅是一种加热方式，与传统加热并无区别。这主要是因为，微波应用于化学反应的频率对5011泡属于非电离辐射，在与分子的化学键共振时不可能引起化学键断裂，也不能使分子激发到更高的转动能级或振动能级。微波对化学反应的加速主要归结为对极性有机物的选择加热， 即微波的致热效应。1990年，Edwin G，E，Jahngen等研究了三磷酸腺苷在微波作用下的水解反应，发现微波作用下反应速度是常规加热方式的25倍，在两种加热方式下，反应动力学没有明显的改变。另一种观点认为微波对化学反应的作用，一方面使反应物分子运动加剧，温度升高，另一方面对离子和极性分子的洛仑兹力作用使这些粒子之间的相对运动具有特殊性，且与微波的频率、温度及调控方式密切相关，因而微波加速化学反应的机理非常复杂，存在致热和非致热两种效应。1996年，C，Shikita等通过对乙酸甲酯的水解动力学进行研究，发现微波能降低该反应的活化能，加快水解反应速度。总之，微波能量可引起物质的转动和自旋方向的运动，当微波照射某些物质时，这些物质的分子吸收微波能后转动和自旋运动速度加快，内能增加而转化为热量。只有具有介电常数和传导损耗的物质才能吸收微波能，也就是说极性物质才能吸收微波能，极性越大则吸收越多。这些极性物质在高频电磁场作用下，极性分子从原来的随机分布状态转向依照电场的极性排列取向，这些取向按照交变电磁场的频率不断变化，这一过程造成分子的运动和相互摩擦从而产生热量，同时这些吸收了能量的极性分子在与周围其他分子的碰撞中把能量传递给其他分子，使介质温度升高。在不同的化学反应中这种能量传导产生不同的结果，如果只引起分子的运动加剧，则表现为温度的升高，体现为加热效应。在某些反应中这样的能量传导会引起分子能级的改变，改变化学反应的活化能，从而加速反应。与传统加热相比，微波加速化学反应的特点主要有加快反应速度，微波辐射下进行有机反应的最大特点是加快反应速度，缩短反应时间。有研究表明，与传统加热方法相比有些类型的反应速度可提高几百倍至上千倍；提高反应的转化率，某些有机反应在传统
3加热条件下转化率很低甚至不反应，但在微波的辐射下得到了令人惊奇的结果；微波辐射下不引起反应产物的改变，微波辐射可以加快反应速度和提高产率并不改变反应产物的成分。微波因其加热均勻，速度快，体现出节能、环保等诸多特点，大多数有机化合物、极性无机盐及含水物质能很好地吸收微波，获得高热效应，而玻璃、陶瓷、聚乙烯、聚丙烯和聚四氟乙烯等在微波场中的热效应极小，可以屏蔽微波，用作反应器材料和支承物，因而微波加热广泛应用于化学反应。目前的研究涉及酯化、Diels-Alder、重排、Knoevenagel, Perkin, Witting、Reformatsky、Dveckman、羧醛缩合、开环、烷基化、水解、烯烃加成、消除、 取代、自由基、立体选择性、成环、环反转、酯交换、酯胺化、催化氢化、脱羧等反应及糖类化合物、有机金属、放射性药剂等的合成反应。微波技术也广泛应用于温度分析、生物及地质矿样的灰化、活性炭的制备及污水处理有机合成、高分子聚合物的形成、药物及生物化学等方面。中国专利200510040036. 3公开了将微波应用于多肽合成的一种微波辅助下的多肽固相合成方法。该方法包括(1)氨基酸-树脂复合物的制备加入二氯甲烷溶胀多肽合成树脂；在羧基端氨基酸和缩合试剂中加入溶剂，反应结束后过滤，将滤液加入树脂中，同时加入二甲氨基吡啶反应。( 微波辐射脱除氨基保护基在氨基酸-树脂复合物中加入脱保护试剂，微波辐射下反应。( 微波辐射缩合氨基酸溶解下一个氨基酸和缩合试剂， 加入到氨基酸-树脂复合物中，微波辐射下反应。(4)更换氨基酸，重复( 和C3)合成所需的多肽。(5)多肽粗品的制备在合成的肽链中加入切割试剂，微波辐射。反应结束后过滤，旋转蒸发滤液，向余液中加入冰乙醚，析出多肽粗品。该方法与传统方法相比，大大缩短了反应时间，减少了氨基酸的过量倍数，提高了产物的纯度，最终降低了多肽的生产成本。为了将微波更好地应用于化学反应，一种能控制微波发生，使反应在一个系统内连续有序地进行的装置一微波反应器应运而生，微波反应器可使反应过程在很短的周期内就能迅速地到达稳定状态。在很多日常用品生产中使用微波反应器将加速反应过程和加强效益，例如清洁剂、涂料、肥皂、染料、合成食品和药品等。一种常用的果味香精乙酸异丙醋，常规的设备配制至少要用18小时，效益是47%，而用微波反应器只需要2 3分钟，效益可达98%。微波化学反应器是微波化学研究领域热点，设计高效的微波反应器将使微波能更好地应用于化学合成。中国专利200520078297. X公开了一种微波反应器，能连续高效地进行有机化学合成，该设备利用微波发生器所产生的微波对谐振腔中有机混合物加热，谐振腔有三个连接端法兰，其中一个法兰与能够使微波通过的隔板及微波发生器密封连接；另一个法兰与进料管相连；第三个法兰与盘管换热器密封连接，盘管换热器的另一端三通密封连接，三通上分别密封连接有安全阀和阀门。通过换热器将多余的反应热量转移，保证反应在设定的温度、压力范围内进行。该反应器生产效率高，设备体积小，洗涤简便，能够适应精细化工产品多品种、小批量的要求。中国专利200910301052. 1公开了一种微波辅助连续流大规模多肽合成方法与装置，该装置主要包括反应釜、微波反应中心以及连接管路，在反应釜和微波反应中心的连接管路上设有在线检测装置和动力装置。本发明通过使反应物质在反应釜和微波反应中心之间的循环流动，来达到在反应体系局部加入微波辐射的目的，缩短了反应时间，实现了目标产物的大规模快速合成，将多肽的产量提高到公斤级或几十公斤级。这些微波反应器的微波谐振腔会激起多种不同的谐振波，称多模微波技术，普通的家用微波炉所采用的就是多模微波技术。多模微波场的密度一般只能达到25-30Watts/ Liter,其缺点是低密度，频率杂乱，功率分布不稳定。特别是对于微量的小型独立样品，微波辅助反应难以解决边界条件的不可测量性，不可定量性以及不可重复性。相比之下，经过精心计算与设计的单模谐振腔，控制波长的倍数或其分数以适应其特性，以等轴对比度耦合微波，可在腔内形成标准波模，优点是高密度微波，频率和功率的稳定性高。中国专利96223805. 8公开了多功能单模圆柱形微波谐振腔，是一种用于激励气体激光器的谐振腔，由圆柱形金属筒、谐振调节装置、输入端和输出端组成，谐振调节装置可采用4排均勻分布的调谐螺钉，还可在腔内壁设置4条对称分布的可装卸的弧形金属脊， 它不仅可以使不同激光工作气体和管壳的激光管产生均勻和稳定的微波等离子体，以便能形成稳定的激光输出，而且可用于测量气体激光管管壳的微波介电系数和等离子体电子密度，具有多功能的特点。中国专利97197512. 4公开了一种对大量物料进行化学反应的装置，它包括一个微波发生器和一个微波作用室，微波作用室内装一个大容量反应器，工作室呈圆柱形，围绕一条轴线X回转，在其底部具有一个微波入口，并且在上部开口。微波发生器适于沿轴线X 在工作室中产生单模式微波，工作室根据沿轴线χ的微波共振模式的波长确定尺寸。一个盖于用于关闭工作室的上开口，具有至少一个导管，使工作室的内部与外部相连，以便工作室内部具有大气压。这些微波反应器虽然采用单模腔和驻波型单模腔技术，但由于反应腔体积大，样品与功率的耦合稳定性难度较大，经常需要手动或者机械的调谐装置，因此驻波型单模腔的中心加热位置截面积很小，只能放置一个10 20ml的容器，否则就失去了微波场的均勻，需要手动或者机械调节改变耦合位置，功率控制只能在脉冲方式下进行，影响反应的稳定性。因此本领域迫切需要一种能够使反应物均勻接受微波辐射，反应稳定的微波反应
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发明内容
本发明的目的是提供一种能够使反应物均勻接受微波辐射，提高反应稳定性的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器及其应用。为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案微波单模腔内集束管式连续流反应器的基本结构包括微波发生器、微波单模腔、 活塞和集束管式连续流反应器。微波发生器，用于产生发射脉冲或非脉冲式连续微波，与微波单模腔连接，连接处封死。微波单模腔，圆筒状结构，具有一定长度，两端各通过卡箍或螺丝固定一个盖子， 均可防止微波泄露，上盖连接微波发生器，下盖连接一个置于单模腔内的活塞。下盖和单模腔圆筒侧壁有孔用于通过活塞杆以及物料、冷凝管以及检测的管路。 其中优选的是下盖上有孔通过活塞杆及反应物入口管路，单模腔侧壁有孔用于通过冷凝管。活塞，金属材质，内表面光滑利于微波反射，活塞杆带刻度，穿出微波单模腔的下盖，通过活塞杆可以手动或者机械调节活塞和上盖的距离为波长倍数或分数长度，以形成不同单模腔，活塞上有孔通过固定螺丝和集束管式连续流化学反应器形成同轴连接，活塞还有孔用于通过各种检测和反应管路。活塞还可以连接机械装置，实现和活塞的上下移动。国际上规定工业、科学研究、医学及家用微波炉等民用微波频率为915士 15MHz和 M50士50MHz，优选的活塞和上盖的距离为波长12. 24cm的1/2 10倍或者为32. 78cm的 1/5 10倍。作为最优选的活塞和上盖的距离为波长12. 24cm的1 3倍。优选的活塞杆材质是不锈钢。集束管式连续流反应器，微管集成束置于一个外径稍小于单模腔的圆筒，靠近两端处将微管和圆筒熔封在一起，压上一个筛板后将圆筒和一个集束管盖子熔封在一起。所述的集束管盖上有液体反应物进出导管，与微波单模腔反应物入口和反应物出口相连，反应物入口与带温度和压有力传感器的计量泵、动力泵及反应物容器连接。所述的集束管圆筒壁上有冷凝管入口和冷凝管出口，冷凝管出口通过导管跟气体或液体控制器连接用于控制反应器内温度，并与温度传感器和压力传感器连接，集束管下端有用于跟活塞固定的三个螺丝孔，保证单模腔、活塞和集束管反应器同在一根轴上。所述的微管及集束管圆筒采用耐酸、耐碱和耐有机溶剂的无机材料或者惰性高分子材料。其中优选的是玻璃、氟塑料或者聚丙烯微管集成束。作为优选，集束管通过软管与反应物入口和反应物出口连接。作为优选，集束管圆筒侧壁上冷凝管入口和冷凝管出口通过软管穿过单模腔侧壁与气体或有体控制器连接。最为优选的是集束管圆筒侧壁上冷凝管入口和冷凝管出口通过软管穿过单模腔侧壁与带有制冷机的冷凝水系统连接。本发明的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器可用于化学合成，多肽药物合成。采用微波单模腔内集束管式连续流化学反应器进行化学合成的操作过程主要有；1、反应物的预处理，包括反应物前体的活化，酸碱度的调节；2、反应混合物进入微波单模腔内集束管式连续流化学反应器进行反应；3、反应产物的提取分离。微波单模腔内集束管式连续流化学反应器通过在驻波型单模腔内轴向放置集束管式连续流反应器，反应物轴向通过集束微管均勻分流通过相同的微波场，不产生横向扰动，使各管内反应物以同样速率和时间通过单模微波场，防止了由于液体流动的不可测性导致反应不均一，保证了微波反应的可测性、可定量、可重复，各微管越细，反应越均一，同时通过集束管巨大的表面积，用气体或液体快速加热散热各微管，保证了反应温度的可控性。
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本发明保留改进微波单模腔上盖使可以根据需要移动的权利，或者微波单模腔通过在圆筒内壁增加可调式金属部件，如薄片或者螺钉能够微调淡漠微波腔，从而改变单模微波场以适应反应的需要。
1.图1为微波单模腔内集束管式连续流化学反应器正面示意图标号说明1、微波发生器；2、微波单模腔；3、活塞；4、集束管式连续流反应器；5、 上盖；6、下盖；7、活塞杆；8、冷凝管入口 ；9、冷凝管出口 ；10、反应物入口 ；11、反应物出口 ； 12、反应物容器；13、计量泵；14、动力泵；15、固定螺丝；16、温度传感器；17、压力传感器。2.图2为微波单模腔内集束管式连续流化学反应器俯视图。标号说明1、微波发生器；5、上盖；11、反应物出口。
具体实施例方式下面通过具体实施方式
，具体说明本发明。实施例一微波单模腔内集束管式连续流反应器的基本结构微波单模腔内集束管式连续流反应器的基本结构包括(1)微波发生器、(2)微波单模腔、(3)活塞和(4)集束管式连续流反应器。(1)微波发生器，用于发射脉冲或非脉冲式连续微波，与微波单模腔(2)连接，连接处封死。(2)微波单模腔，圆筒状结构，具有一定长度，两端各通过卡箍或螺丝固定一个盖子，均可防止微波泄露，上盖( 连接微波发生器(1)，下盖(6)连接一个置于单模腔内的活塞(3)，下盖和圆筒侧壁有孔用于通过活塞杆(7)以及物料、冷却系统以及检测的管路。(3)活塞，金属材质，内表面光滑利于微波反射，活塞杆带刻度，穿出微波单模腔 (2)的下盖(6)，通过活塞杆(7)可以手动或者机械调节活塞(3)和上盖(5)的距离为波长(国际上规定工业、科学研究、医学及家用微波炉等民用微波频率为915士 15MHz和 M50士50MHz)倍数或分数长度，以形成不同单模腔，活塞(3)上有三个孔通过固定螺丝 (16)和集束管式连续流化学反应器(4)形成同轴连接，活塞( 还有孔用于通过各种检测和反应管路。(4)集束管式连续流反应器，有无机材料如玻璃或惰性高分子材料如氟塑料制成的微管集成束，外套为外径稍小于单模腔的相同材料圆筒，靠近两端处将微管和圆筒熔封在一起，压上一个筛板后将圆筒和一个集束管盖子熔封在一起，集束管盖上有液体反应物进出导管，与微波单模腔反应物入口(10)和反应物出口(11)相连，反应物入口(10)与带温度和压有力传感器的计量泵(13)、动力泵(14)及反应物容器(1 连接，集束管圆筒壁上有冷凝管入口(8)和冷凝管出口(9)，冷凝管出口(9)通过液体流动导管跟气体或液体控制器连接用于控制反应器内温度，并与温度传感器(16)和压力传感器(17)连接，集束管下端有用于跟活塞(3)固定的三个螺丝孔，保证O)、(3)、同在一根轴上。实施例二微波辐射下合成乙酰基肽取1. 56g Ac-β-Ala-OH. DCHA溶于IOml水中，柠檬酸调ρΗ为4. 0，旋转蒸发至粘稠状，加乙酸乙酯萃取，滤去不溶物，继续旋转蒸发乙酸乙酯至干，转入250ml圆底烧瓶中，加入1. 2IgH-His-OME. HCL和0. 68g HOBt，力口 15ml DMF溶解，再加入4倍摩尔数的NMM,继续加入适量DMF至基本溶解，检测pH至7-8，最后加入加入1. 03g DCC,冰浴活化30分钟。将反应混合物置于微波单模腔内集束管式连续流化学反应器的反应物容器中，通过动力泵，是反应混合物进入集束管式连续流化学反应器中，开启冷凝水，调节微波发生器功率至500W，辐射时间6分钟。收集反应产物混合物，静置至室温，抽滤，滤液用乙酸乙酯和水用分液漏斗萃取， 上层为产品，下层用乙酸乙酯再萃取两遍，合并乙酸乙酯层，依次用10% NaHCO3水溶液、 10%柠檬酸水溶液和饱和氯化钠溶液分别洗涤3次，无水Na2SO4干燥证，减压浓缩至干，称重得固体1.23g，收率87. 1%0产物用甲醇溶解，加入少量四氢呋喃，滴加饱和氢氧化锂水溶液到PH值达到13， 当PH恒定在13后再反应2小时，反应完全后将反应液倒入分液漏斗内加石油醚洗涤2 次，下层液体为产品。在产品中加入柠檬酸固定至PH达到3-4，再将加过柠檬酸的固体倒入分液漏斗内用乙酸乙酯再萃取产物，，乙酸乙酯用饱和氯化钠溶液洗涤3次，分出上层液体，将产品倒入干燥的烧杯用无水Na2SO4干燥2小时，干燥后将液体浓缩得固体产品，称重 1. 14g，总收率 85. 0%。以上内容是结合具体实施例对本发明技术方案的详细说明，但本发明不仅限于这些具体实施例。对于本领域技术人员所做的任何简单的非实质性改变，如替换，都应当视为属于本发明权利要求书技术方案要求保护的范围。
权利要求
1.微波单模腔内集束管式连续流化学反应器，包括微波发生器、微波单模腔和活塞，微波发生器与微波单模腔连接，微波单模腔两端固定盖子，上盖连接微波发生器，下盖连接一个置于单模腔内的活塞，活塞连接活塞杆，其特征在于微波单模腔内有一个集束管式连续流化学反应器。
2.如权利要求1所述的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器，其特征在于，微管集成束置于一个外径小于单模腔的圆筒，两端处微管和圆筒熔封在一起，压上一个筛板后圆筒和一个集束管盖子熔封在一起。
3.如权利要求1所述的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器，其特征在于，集束管盖上有液体反应物进出导管，与微波单模腔反应物入口和反应物出口相连，反应物入口与带温度和压有力传感器的计量泵、动力泵及反应物容器连接。
4.如权利要求1所述的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器，其特征在于，集束管圆筒壁上有冷凝管入口和冷凝管出口，冷凝管出口通过导管跟气体或液体控制器连接用于控制反应器内温度，并与温度传感器和压力传感器连接，集束管下端有用于跟活塞固定的三个螺丝孔，保证单模腔、活塞和集束管反应器同在一根轴上。
5.如权利要求1所述的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器，其特征在于，集束管微管及集束管圆筒采用耐酸、耐碱和耐有机溶剂的无机材料或者惰性高分子材料。
6.如权利要求1所述的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器，其特征在于，集束管微管和集束管圆筒采用玻璃、氟塑料或者聚丙烯材料制成。
7.如权利要求1所述的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器，其特征在于，活塞杆为金属材质，带刻度，穿出微波单模腔的下盖，通过活塞杆可以手动或者机械调节活塞和上盖的距离为微波波长倍数或分数长度，以形成不同单模腔。
8.如权利要求1所述的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器，其特征在于，活塞和上盖的距离为波长12. 24cm的1/2 10倍或者为32. 78cm的1/5 10倍。
9.如权利要求1所述的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器，其特征在于，活塞还可以连接机械装置，实现活塞的上下移动。
10.如权利要求1所述的微波单模腔内集束管式连续流化学反应器在化学合成中的应用，其特征在于，操作过程主要有(1)、反应物的预处理，包括反应物前体的活化，酸碱度的调节；(2)、反应混合物进入微波单模腔内集束管式连续流化学反应器进行反应；(3)、反应产物的提取分离。
全文摘要
本发明提供一种微波单模腔内集束管式连续流化学反应器及其应用，包括微波发生器、微波单模腔和活塞，微波发生器与微波单模腔连接，微波单模腔内有一个集束管式连续流化学反应器，集束管盖上有液体反应物进出导管，与微波单模腔反应物入口和反应物出口相连，反应物入口与带温度和压有力传感器的计量泵、动力泵及反应物容器连接，集束管圆筒壁上有冷凝管入口和冷凝管出口，冷凝管出口通过导管跟气体或液体控制器连接用于控制反应器内温度，并与温度传感器和压力传感器连接。采用本发明装置进行化学反应，可保证微波反应的可测性、可定量、可重复及反应温度的可控性。
文档编号B01J19/12GK102476040SQ20101056069
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月26日 优先权日2010年11月26日
发明者倪明敏, 华虹, 林彬彬, 汪剑, 汪家权, 程贵青, 胡浩 申请人:杭州和锦科技有限公司