含水氢化反应中所使用的不溶于水的钌催化剂组合物的制作方法
【专利说明】含水氨化反应中所使用的不溶于水的巧催化剂组合物
[0001] 本发明设及将在水溶液中无活性的钉预催化剂转化为活性催化剂的方法。本发明 还设及制备不溶于水的手性催化剂的方法及其用途。
[0002] 纯对映异构体用在特别是医药品、农用化学品、香料和香精的合成中。不对称 的化学催化（chemocatalysis)是生产手性分子的有效方法。然而，目前大量的方案 (protocols)依赖于有机溶剂的使用，从而使得运些方法昂贵且从安全和环境影响的角度 来看是有问题的。
[0003] 本领域已知水溶液中的手性贵金属络合物。Kan-ToWan等（四面体不对称性， 化rgamon出版有限公司，牛津，英国，第2461-2467页，1993年1月1日）示出了横化BI NAP度inaphtalendi}d-bis[diphenylphosphine，联糞二基-双[二苯基麟])钉络合物。 W02007104690示出了钉麟络合物。US5827794示出了横化BINAP钉络合物。
[0004] W下文献中记载了使用具有手性配体的金属催化剂的不对称合成：US5324870,其 示出了手性钉麟络合物在氨化反应中的用途；Touati等（四面体不对称性，Pergamon出版 有限公司，牛津，英国，第3400-3405页，2006年12月27日），其示出了通过SYNP册S钉络 合物催化的不对称氨化反应；Duprat等（四面体快报，44 (4)，第823-826页，2003)，其示出 了SYNP册S钉络合物；W及W09215400,其示出了BINAP钉络合物。 阳0化]总之，已知的用于不对称催化的方法都使用了有机溶剂。水是对于采用钉催化剂 进行不对称合成、特别是考虑到工业规模的应用时的理想溶剂。
[0006] Grasse;rt等化Organomet.Qiem.，621，第 158-165 页，2001)已经探索了水性 / 表 面活性剂介质和/或两相体系中不同底物的锭催化的不对称氨化，他们示出了（1,5-环辛 二締）双甲基締丙基麟锭络合物。
[0007] 用于水溶液中的配体不同于常规手性配体一不溶于水，通过添加化学基团来使它 们溶于水。运种修饰是昂贵的。
[000引能够在水相催化中使用不溶于水的手性配体将会是有利的。然而，据本发明的发 明人所知，迄今为止尚未实现在水性介质中使用不溶于水的手性含钉催化剂的手性合成。
[0009] 基于此背景，本发明的目的在于提供用于水性介质中的手性氨化反应的手段和方 法。
[0010] 令人惊奇的是，发现在低抑条件下，可在水性介质中、特别是在不存在任何有机 溶剂的水性介质中制备和使用不溶于水的催化剂。还发现运样的催化剂可在水性介质中被 活化。
[0011] 本发明提供了一种将预催化剂络合物转化为活性催化剂络合物的方法，其中所述 预催化剂络合物包含钉原子和光学活性配体，并且其中所述活性催化剂络合物包含所述钉 原子、所述光学活性配体、一氨化物和至少一个水分子，并且其中所述一氨化物和所述水分 子都与所述钉原子结合，并且其中所述光学活性配体不溶于水。钉原子与水分子或一氨化 物之间的键的本质实际上为共价键或配位键。本发明的方法包括W下步骤：提供水作为活 化溶剂体系，W及在所述活化溶剂体系的抑值等于或低于2时在所述活化溶剂体系中溶解 所述预催化剂络合物、酸和氨。
[0012] 根据本发明的第一个方面，提供将预催化剂络合物转化为活性催化剂络合物的方 法，
[0013] -其中所述预催化剂络合物与所述活性催化剂络合物包含钉原子和不溶于水的光 学活性配体，并且，
[0014] -其中所述活性催化剂络合物还包含一氨化物和水分子，
[0015] 所述方法包括W下步骤：
[0016] a)提供水作为活化溶剂体系；
[0017] b)向所述活化溶剂体系添加W下物质，特别是使它们溶解于所述活化溶剂体系 中：
[0018] -所述预催化剂络合物，
[0019] -增溶剂， W20]-酸，和 阳02U -氨，
[0022] 所述方法的特征在于，在添加所述酸后，所述活化溶剂体系的最终抑值等于或低 于2。
[0023] 所述一氨化物和所述水分子与钉原子结合。
[0024] 在本说明书的上下文中，预催化剂络合物特指包含不溶于水的光学活性配体（所 述配体）、钉原子和任选的选自于有机极性溶剂和水的溶剂分子的络合物，其中，所述溶剂 分子与所述钉原子结合。
[00巧]运样的预催化剂络合物不能氨化底物分子中选自于C= 0和C=N的双键；具体 地，在不存在与钉原子结合的一氨化物时，所述双键不能被氨化；同样地，在含水溶剂体系 中，预催化剂中与钉原子结合的溶剂分子是不可被底物分子取代的。
[00%] 在本说明书的上下文中，活性催化剂络合物特指包含不溶于水的光学活性配体 (还是所述配体）、钉原子、至少一个水分子和与所述钉原子结合的一氨化物的化合物。运 样的活性催化剂络合物用于还原底物分子中选自于C= 0和C=N的双键，所述一氨化物 用作还原剂。不希望受到理论的束缚，似乎含水溶剂体系中所述溶剂分子能被上面提到的 底物分子取代，并且在其中进行氨化时，底物分子的双键的一半被一氨化物氨化，同时该双 键的另一半可被溶剂体系中溶解的元素氨氨化。再次不希望受到理论的束缚，发明者假设 根本机制设及到在中性抑下所述催化络合物受到水分子的阻碍。
[0027] 在本说明书的上下文中，光学活性配体指的是能与上述钉原子结合并且具有光学 活性的化合物，其中光学活性或旋光性是指光穿过配体时线性偏振光的平面的旋转。因此， 至少有两种对映异构体形式的光学活性配体，其中各形式使光的平面在相反的方向旋转。
[0028] 在本说明书的上下文中，术语"不溶于水"特指25°C时实物的溶解度低于 0. 02mol/l、0. 01mol/l、0. 005m〇Vl或 0.OOlmol/1。
[0029] 在本说明书的上下文中，一氨化物是指带有一个电子的氨原子，由此该电子参与 氨原子与钉原子之间的键合，而该键的另一个电子由钉原子提供。
[0030] 在本说明书的上下文中，增溶剂指的是化合物或组合物，该化合物或组合物的存 在增大了难溶性或不溶性化合物或组合物在水中的溶解度。在某些实施方式中，所述增溶 剂为非离子型表面活性剂，或者为能与水混溶的有机溶剂。
[0031] 在某些实施方式中，活化溶剂体系包含至少（> )25% (V/V)、> 50% (V/V)、 > 75% (V/V)、> 80% (V/V)、> 90% (V/V)、> 99% (V/V)或 100% (V/V)的水。
[0032] 在某些实施方式中，预催化剂络合物包含与钉络合物结合的一氨化物。运种具有 结合的一氨化物的预催化剂络合物能通过本发明所述的将预催化剂络合物转化为活性催 化剂络合物的方法转化为活性催化剂络合物，不同的是该方法可W在没有在活化溶剂体系 中溶解氨的情况下进行。
[0033] 在某些实施方式中，酸的特征在于地曰值<0。
[0034] 在某些实施方式中，酸为氨酸。在某些实施方式中，酸由式HX表示，其中X为相应 的阴离子碱。
[0035] 在某些实施方式中，酸在溶解于活化溶剂体系中后脱去质子（cbprotonate)，由此 产生的酸的相应的阴离子碱与钉原子结合。所述钉原子与所述相应的阴离子碱之间的键的 本质实际上为共价键或配位键。
[0036] 在某些实施方式中，酸选自于由硫酸、硝酸、横酸、高氯酸、高漠酸、氣硫酸、氨漠 酸、盐酸、氨舰酸和氣棚酸组成的组。
[0037] 在某些实施方式中，将酸溶液溶解于活化溶剂体系中，其中所述酸溶液的特征在 于酸浓度为 0. 〇5N、0. 1N、0. 2N、0. 3N、0. 4N、0. 5N、0. 6N、0. 7N、0. 8N、0. 9N、1N、1. 5N、2N、2. 5N 或3N。
[0038] 在某些实施方式中，光学活性配体为双齿配体或单齿配体。
[0039] 在某些实施方式中，一个双齿配体与钉原子结合。在某些实施方式中，两个单齿配 体与钉原子结合。钉原子与单齿配体或双齿配体之间的键实际上是共价键或配位键。
[0040] 在某些实施方式中，催化剂络合物的特征在于两个水分子与钉原子结合。
[0041] 在某些实施方式中，预催化剂络合物由式I表示：
[0042]
W43] 其中， W44] -L郝L2彼此独立地为单齿光学活性配体，或者，L1与L2-起形成双齿光学活性 配体，
[0045] -S为包含1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子W及任选的至少一个氧原子的有机溶剂分 子，或者为水分子，
[0046] -R1为F、C1、Br、I、BF4、SO3F、Cl〇4、S〇4、N03、乙酸（actetate)或伞花控（cymene)，
[0047] -R2为氨（一氨化物）或R1。
[0048] 在某些实施方式中，有机溶剂分子选自于甲醇、Ξ氯甲烧、二氯甲