传感器生长控制器的制造方法
【专利说明】传感器生长控制器
[0001]相关申请的交叉引用
本申请要求2013年8月7日提交的美国临时申请N0.61 /863，380的优先权，该临时申请由此通过引用整体并入本文中。
【背景技术】
[0002]可检测具有高敏感度的生物分子目标的低成本高吞吐量传感器的发展是高度期望的。为了这样的目的，生产能够可再生产地实现这样的敏感度的感测电极是非平凡的。因此，用于制造这样的传感器的替换的系统和方法针对复用检测应用可以是有益的。
【发明内容】
[0003]本文公开了用于控制在生物分子的检测中用作传感器的纳米结构微电极的生长的系统、装置和方法。在电镀纳米结构微电极时，传统电镀方法可能产生不均匀的大小和不一致的形态。这样的不均匀生长由最大表面积电极具有最大的生长速率的趋向(由于它对于电流的更大要求)引起。在一些实现中，电镀停止控制器通过个别地监控电极电流并在它们到达指示电极的表面积的目标电流时中断到各个电极的电流来帮助调节最终电极表面积。
[0004]在一个方面中，用于电镀电极的方法包括:使衬底与电解质接触，衬底具有多个工作电极;将电位施加到多个工作电极中的每一个;监控通过多个工作电极中的每一个的分开的电流;响应于确定通过多个工作电极的第一电极的第一电流已经到达预定义值而中断通过第一工作电极的第一电流。在特定实现中，将电位施加到第一电极产生纳米结构微电极。在一些实现中，中断第一电流包括移除施加到第一工作电极的电位，同时将电位连续地施加到多个电极引线的剩余工作电极。多个工作电极可以共用公共反电极，且公共反电极可被成形使得在多个工作电极中的每一个和公共反电极之间的电阻在多个工作电极当中基本上是类似的。
[0005]在特定实现中，施加到多个工作电极中的每一个的电位由公共恒电位器控制。通过多个工作电极中的每一个的所测量的电流可指示它们的相应工作电极的表面积。在特定实现中，该方法还包括确定通过多个电极引线的第二电极的第二电流已经到达预定义值，并响应于确定第二电流已经到达预定义值，移除施加到第二电极引线的电位。在这样的实现中，在施加到第二电极的电位被移除之后，第一电极的表面积基本上类似于第二电极的表面积。
[0006]在一些实现中，用于控制电极形态的方法包括将交替极性的第一波形施加到工作电极。如果确定通过工作电极的电流已经到达预先确定范围，则第一波形被移除且非交替极性的第二波形被施加到工作电极。这帮助在工作电极上产生密集的籽晶层，并便于在结果的纳米结构微电极中的精细结构的形成。预先确定的范围可指示工作电极的大小。在特定实现中，波形的第一极性具有比第二极性的持续时间更长的持续时间。第二波形可包括指数衰减，其具有沿着指数衰减分布的多个峰值。在一些实现中，用于电镀电极的系统包括配置成执行上面所述的方法的任何一个或其任何组合的控制电路。
[0007]在另一方面中，用于电镀电极的系统包括实心支撑物，其具有分布在其表面上的多个工作电极和具有导电和绝缘区的反电极。导电区远离多个工作电极隔开一距离，且绝缘体覆盖导电区的一部分，使得从特别的工作电极到反电极的部分的电流被有效地阻塞。这提供在多个工作电极中的每一个和反电极之间的基本上一致的有效电阻以减小在工作电极的大小(例如平均直径)方面的不均匀度。反电极可被成形，例如它可包括弯曲或线性区段。反电极可配置成配合在陪替式培养皿内。在特定实现中，多个工作电极中的每一个可操作地耦合到公共电位。绝缘体可覆盖反电极的一部分或多个部分。在一些实现中，反电极还包括基本上平行于实心支撑物的平面部分和在一角度下从平面部分延伸的成角度的部分。反电极可形成为电解质限制井的形状。在一些实现中，护理点诊断装置包括具有根据前述方法中的任何一个或其任何组合生产的电极的生物传感器。
【附图说明】
[0008]在考虑结合所附附图理解的下面的详细描述时，前述和其它目的和优点将是明显的，其中相似的附图标记始终指的是相似的部件，且其中:
图1描绘目标的电化学检测的示意图；
图2描绘指示目标的存在/缺乏的例证性电化学读出；
图3描绘例证性基于纳米结构微电极的电化学检测器；
图4描绘例证性电镀停止控制器的示意图；
图5描绘用于使籽晶层在工作电极上生长的例证性波形；
图6描绘用于使纳米结构微电极生长的例证性波形；
图7描绘反电极的例证性配置；
图8描绘用于接收、准备和分析生物样本的例证性药筒系统；
图9描绘用于分析检测系统的例证性药筒；
图10描绘例证性自动测试系统；
图11描绘具有线性反电极的NME电镀系统；
图12描绘具有成形反电极的电镀系统；
图13描绘使用图11的电镀系统创建的NME;以及图14描绘使用图12的电镀系统创建的NME。
【具体实施方式】
[0009]为了提供对本文所述的系统、装置和方法的全面理解，将描述特定例证性实施方式。应理解，虽然被示出用于在生物疾病标记物的检测的诊断系统中使用，但本文公开的系统、装置和方法可被应用于要求复用电化学分析的其它系统。
[0010]图1-4描绘用于通过电化学方法来检测目标分析物(包括细胞、分子或组织组分)的例证性工具、传感器、生物传感器和技术。图1描绘使用生物传感器系统的核甘酸股的电化学检测。系统700包括具有经由衔接物704附接到电极702的相关联的探针706的电极702。电极702可以是芯片100的工作电极中的任何一个。探针706是能够结合到生物标记物目标(例如受体、配体)或以其它方式与生物标记物目标(例如受体、配体)交互作用以提供在样本中的配体或受体的存在的指示的分子或一组分子，例如核酸(例如DNA、RNA、cDNA、mRNA、rRNA等)、寡核苷酸、缩氨酸核酸(PNA)、锁核酸、蛋白质(例如抗体、酶类等)或缩氨酸。衔接物704是例如通过化学键(例如硫醇键)将探针706栓到电极702的分子或一组分子。
[0011]在一些实现中，探针706是能够通过一种或多种类型的化学键(例如互补碱基配对和氢键形成)来结合到目标核酸序列的多核苷酸。这个结合也被称为杂交或退火。例如，探针706可包括自然出现的核苷酸和核苷碱基(例如腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U))或修饰碱基(例如7-deazaguanosine和次黄苷)。在探针706中的碱基可由磷酸二酯键(phosphodiester bond)(例如DNA和RNA分子)或与其它类型的键连接。例如，探针706可以是缩氨酸核酸(PAN)寡聚物，其中组成碱基由缩氨酸键而不是磷酸二酯联接(phosphodiester linkage)连接。缩氨酸核酸(PAN)寡聚物可包含由N_(2_氨乙基)甘氨酸单元组成的主链，所述N-(2-氨乙基)甘氨酸单元由缩氨酸键链接。缩氨酸核酸具有对互补核酸寡聚物的更高的结合亲合性和增加的特异性，且相应地可在诊断和其它感测应用中特别有益，如在本文描述的。
[0012]在一些实现中，探针706具有与目标标记物712部分或全部互补的序列，例如所寻求的核酸序列。目标标记物712是用于检测的分子，如将在下面进一步详细描述的。在一些实现中，探针706是能够结合到被寻求被检测到的目标核酸的至少一部分的单股寡核苷酸。在特定方法中，探针706具有与目标序列不互补的区，例如以调整在各股之间的杂交或用作在化验期间的非感测或阴性对照。探针706还可包含其它特征，例如纵向隔片、双股区、单股区、聚(T)衔接物(poly(T)linker)和双股复式结构，作为刚性衔接物和PEG隔片。在特定方法中，电极702可配置有用于多个不同的目标712的多个不同的探针706。
[0013]探针706包括便于探针706到电极702的结合的衔接物704。在特定方法中，衔接物704与探针706相关联，并结合到电极702。例如，衔接物704可以是官能团，例如硫醇、二硫酚、胺类、羧酸或氨基团。例如，它可以是耦合到多核苷酸探针的5’端的4-巯基苯甲酸。在特定方法中，衔接物704与电极702相关联并结合到探针706。例如，电极702可包括胺类、硅烷或硅氧烷官能团。在特定方法中，衔接物704独立于电极702和探针706。例如，衔接物704可以是溶液中的分子，其结合到电极702和探针706两者。
[0014]在适当的条件下，例如在合适的杂交缓冲液中，探针706可杂交到互补目标标记物712以提供在样本中的目标标记物712的存在的指示。在特定方法中，样本是来自生物寄主的生物样本。例如，样本可以是组织、细胞、蛋白质、流体、遗传物质、细菌物质或病毒物质、植物物质、动物物质、人工培养的细胞或其它有机体或寄主。样本可以是整个有机体或其组织的子集、细胞或组分部分，并可包括细胞或非细胞生物材料。流体和组织可包括但不限于血液、血浆、血