检测和确认分析物的磁共振系统和方法

专利名称：检测和确认分析物的磁共振系统和方法
检测和确认分析物的磁共振系统和方法 相关申请本发明一般地涉及分析物检测领域，并且另外地涉及使用 磁共振检测分析物。
背景技术：
对于医学科学，也需要一种改进的病原体检测。对与禽流 感、牛海绵状脑病(更通常称作"疯牛病")或者重症急性呼吸系统综 合症(SARS)相关联的DNA或蛋白质的灵敏检测将能够进行干预 从而避免大范围流行。这种系统的广泛临床使用将帮助识别普通疾病 或严重疾病，极大地帮助医生进行诊断。早期的研究没有考虑使用改进的顺磁材料例如铁、钴和镍 的化合物来产生更强磁化和提高灵敏度。

发明内容
分析物可以是任何分子、分子合成物、微生.物、化学制品 或材料，其可以包含在所述液体介质中，并且当该分析物如此被包含 时它置换所述液体。分析物的实例包括生物分子，例如蛋白质、 DNA、 RNA或者其片段或合成物；酶类、小分子、有机体、微生物
13例如完整的或分裂的病毒或细菌；来自其他物种包括人类的完整的或 分裂的细胞，非生物化学制品，例如化学武器分子、炸药、杀虫剂、 医药品和工业化学制 品。本发明的其他特征和优点将从下面的详细描述、权利要求 和附图中显而易见。


图1是显示外加磁场和纳米微粒周围的第二磁场的对纳米 微粒的示意表示。图4是沿着微粒的轴的磁场梯度大小的绘图。047]图5是磁共振系统的功能框图。 [(M81图6a-d是天线的四种配置的表示。049图7是磁体的一种实施方案的示意表示。 [050图8是緩冲振荡器的电路图。 —些实施方案包括液体介质。液体包含分析物和发射磁共 振信号的原子核。那些信号受扩散影响，特别是液体分子通过液体的 扩散，或者分子自扩散。扩散如下用公式表示
Owalk= (2 Dmolec t)1
其中 a,k是时间t中在各向同性三维随机移动中所行进的平均距 离，并且Dm。lee是平移扩散系数。例如，对于室温下的水，
Dmolec=1.5xl(T9m2/s。
067磁共振测量也受自旋扩散、原子核的自旋或极化与相同类 型的附近原子核的自旋或极化互换的现象的影响。自旋扩散可以遍及 样品分布自旋相关效应，例如去极化。例如，如果水中的小部分氢原 子核受去极化力，则自旋扩散可以使得样品中的所有氢都釆用平均的 极化值。
一种模型 (3)当纳米微粒和分析物凝聚时，T2减小。这可能是由 于充满水的笼形结构的形成，其中水分子经历与周围纳米微粒的重复 自旋-分散碰撞。充分重复地增加去极化将减小T2，尽管分析物阻 塞非均匀磁场区域的部分。 T2的减小也可以通过改变纳米孩乏粒与抗体的比例而观察 到。这里抗体用作到分析物的连接的实例。这定义为化学计量控制。 依赖于分析物的检测级別，可以调节化学计量以允许分析物的快速检 测。在一种实施方案中，制备液体样品混合物包括包含原子核 具有非零自旋的原子的液体的使用。原子可能是液体的固有部分，或 者它们可以作为溶质添加。制备液体样品的步骤可以包括混合或搅拌 以保证分析物到达纳米微粒。混合可以用许多种方法实现，包括通过 使用泵驱动样品流体通过回旋管路，并且这种运动可以是单向或反复 的以产生期望级别的混合。作为选择，纳米微粒和分析物可以包含在 相同类型的液体中，使得当纳米微粒和分析物位于相同容器中时，它 们自发混合而不需要物理搅拌。例如，纳米微粒和样品材料可以溶解 在水中，然后在测量容器中通过扩散而混合。无辅助的混合也可以通 过使用对于各种成分的高可混合溶剂例如酒精和水实现。将分析物保持在特殊区域内可以通过反应或结合或者吸引 分析物到分析物对其具有特殊亲和性的材料表面或分子来实现。这种 保持可以由氢键、离子力、共价键、范德瓦耳斯力、静电力或者任何 其他类型的分子或材料附着而实现。例如，保持机制可以是相对于分 析物蛋白质出现的抗体，或者与分析物DNA序列互补的DNA，并且 可以包括分析物对其具有亲和性的任何材料表面或分子。优选地，保 持机制也可以对于除了可能存在的分析物之外的所有溶质不具有亲和 性或具有负亲和性。优选地，保持机制固定在特殊区域附近，使得分 析物将保持在特殊区域内。例如，当特殊区域在纳米微粒外部时，对 分析物的抗体，或者上述其他保持机制可以附着到纳米微粒的表面，
选地，纳米^:粒可以包括多个抗体、或互补DNA或者其他粘结剂， 以便与许多不同但是所选的分析物相互作用。例如，纳米微粒可以装 饰有炭疽的互补DNA、蓖麻蛋白的抗体以及天花的互补DNA序列， 从而能够检测单个混合物中这些分析物的任何一种。磁共振系统500 (图5)使用天线516与样品相互作用， 该天线在操作中电磁耦合到样品的处理原子核。在一种实施方案中， 线圏安装在模块化、可互换平台中以能够改变样品大小，在污染的情 况下替换线圏，或者进行需要的其他更改。昆虫例如蜘蛛可能阻塞空气入口和收集器。这些昆虫进 入的第一障碍是过滤器。对于外部安装，可以包括优选地对人类和宠 物无害的緩释杀虫剂。这种杀虫剂可以沿着入口的轴或在入口嘴部附
44近实施。结合本文所公开的实施方案而描述的各种说明性逻辑 块、模块和电路可以使用的通用处理器、数字信号处理器(DSP)、 专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或其他可编程 逻辑器件、离散栅极或晶体管逻辑、离散硬件组件或设计成执行本文 所描述的功能其任何组合来实现或执行。通用处理器可以是微处理 器，但是作为选择，处理器可以是任何处理器、控制器、微控制器或 状态机。处理器也可以实现为计算设备的组合，例如DSP和微处理 器的组合、多个微处理器、结合DSP核心的一个或多个微处理器， 或者任何其他这种配置。0155结合本文所公开的实施方案而描述的方法或算法的步骤 可以直接在硬件中、在由处理器执行的软件模块中、或者在二者的组 合中实施。软件模块可以驻留在RAM存储器、闪速存储器、ROM 存储器、EPROM存储器、EEPROM存储器、寄存器、硬盘、可移 动磁盘、CD-ROM或者任何其他形式的存储介质中。示例性的存储 介质可以连接到处理器，使得处理器可以从存储介质中读取信息以及 将信息写入存储介质。作为选择，存储介质可以集成到处理器中。处 理器和存储介质可以驻留ASIC中。
[0156提供对所公开的实施方案的上述描述，以使本领域技术 人员能够制造或使用本发明。对这些实施方案的各种修改对本领域技 术人员来说是显而易见的，并且本文所限定的一般原理可以适用于其 他实施方案而不背离本发明的实质或范围。因此，本发明并不应当局 限于本文所示出的实施方案，而应当符合与本文所公开的原理和新特 征一致的最广泛范围。
权利要求
1. 一种使用磁共振来检测样品中是否存在分析物的方法，该方法包括将第一磁场施加到包含已知液体和待分析材料的样品上；在所述样品的至少一个区域中施加第二磁场，使得该至少一个区域中的所述已知液体的磁共振信号不同于该至少一个区域外部的所述液体的磁共振信号；将所述分析物吸引到所述至少一个区域中；当所述分析物位于所述至少一个区域中时，激励来自所述已知液体的磁共振信号；以及通过所述已知液体的T2的增加来确定所述分析物的存在。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第二磁场由纳米微粒 产生。
3. 根据权利要求2所述的方法，还包括测量所述已知液体和所 述纳米微:粒的T2。
4. 根据权利要求2所述的方法，还包括测量所述样品的Tl以 确定所述样品中的所述纳米微粒的浓度、以及使用该确定来确定用于 确定是否出现T2的增加的基准。
5. —种使用磁共振和顺磁微粒来检测分析物是否存在的方法， 该方法包括将第一磁场施加到包含待分析材料、已知液体以及具有在所述第 一磁场存在的情况下产生第二磁场并且将所述分析物保持在所述第二 磁场中的能力的顺磁微粒的样品；激励来自所述样品的磁共振信号；从所述磁共振信号中确定所述样品的T2;以及通过确定所确定的T2是否大于所述已知液体与所述顺磁微粒的 组合的T2来确定所述样品中是否存在分析物。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述第二磁场是这样的，即所述第二磁场中的所述已知液体的磁共振信号可以区别于所述第二 磁场外部的所述液体的磁共振信号。
7. 根据权利要求5所述的方法，还包括从所确定的T2中确定 所述样品中的分析物的含量。
8. 根据权利要求5所述的方法，其中所述顺磁微粒的化学计量 抑制凝聚。
9. 根据权利要求5所述的方法，其中在基本上凝聚之前，确定 用来确定所述分析物存在的所述样品的T2的确定。
10. 根据权利要求5所述的方法，其中所述凝聚是最小化的。
11. 根据权利要求5所述的方法，还包括测量不具有待分析材料 的所述液体和所述顺f兹孩i粒的T2。
12. 根据权利要求5所述的方法，还包括测量所述样品的Tl以 确定所述样品中的所述纳米微粒的浓度、以及使用该确定来确定用于 确定是否出现T2的增加的基准。
13. —种便携式磁共振系统，包括具有上永久磁体和下永久^兹体的磁体系统，所述上7、久^兹体和所中产生磁场；脉冲发生器，其配置成以所选频率产生电磁脉沖；线圏，其连接到所述脉冲发生器，并且配置成将由所述脉冲发生器产生的电磁脉冲发送到所述样品区并从所述样品区接收响应磁共振信号；接收器，其连接到所述线圏以便接收来自所述线圏的磁共振信号并配置成将所述磁共振信号转换成数字形式；以及与所述脉沖发生器和所述接收器通信的控制器，其配置成控制所 述脉冲发生器的操作，以便使得它以所选频率产生电磁脉冲，接收在 所述磁场存在的情况下由所述电磁脉冲经由所述线圏发送到所述样品 区而产生的来自所述接收器的磁共振信号的数字形式，并且分析所述 磁共振信号的数字形式。
14. 根据权利要求13所迷的系统，其中所述磁体系统还包括 框架，其中，所述上永久磁体安装到所述框架的上部，所述下永久磁体安装到与所述上永久磁体相对的所述框架的下部，上极片，固定到接近所述样品区的所述上永久磁体的表面；以及 下极片，固定到接近所迷样品区的所述下永久磁体的表面。
15. 根据权利要求13所述的系统，还包括 具有浓缩器的样品收集器，以收集样品材料，混合器，其配置成接收来自所述浓缩器的样品材料并且将所述样 品材料与液体混合，与所述混合器连通并延伸到所述样品区的流体传送系统，用于将 与所述液体混合的所述样品材料传送到所述样品区。
16. —种磁共振系统，包括 具有样品区的磁共振测量设备；流体样品递送系统，其具有样品容器和用于将液体样品传送到所 述才羊品区的递送系统。
17. —种》兹共振系统，包括 具有样品区的磁共振测量设备； 自动收集待分析材料的收集器；以及连接到所述收集器的递送系统，其自动地将待分析材料从所述收 集器传送到所述样品区。
18. —种》兹共振系统，包括包括永久磁体的磁体系统，其配置成在样品区中产生O.OIJO特 斯拉的磁场；脉冲发生器，其配置成以所选频率产生电磁脉冲； 天线，其连接到所述脉沖发生器并且配置成将由所述脉冲发生器 产生的所述电磁脉沖发送到所述样品区并且从所述样品区接收响应磁共振信号；接收器，其连接到线圏以便接收来自所述线圏的磁共振信号并且 配置成将所述磁共振信号转换成数字形式；以及与所述脉冲发生器和所述接收器通信的控制器，其配置成控制所 述脉沖发生器的操作，以便使得它以所选频率产生电磁脉冲，接收在 所述磁场存在的情况下由所述电磁脉冲经由线圏发送到样品区而产生 的来自所述接收器的所述磁共振信号的数字形式，并且分析所述磁共 振信号的数字形式。
19. 一种在包含具有非零自旋的原子核的已知液体中检测分析物 的方法，该方法包括步骤将样品放置在第 一磁场中，所述样品包括包含具有非零自旋的原 子核的已知液体；在所述样品的区域中施加第二》兹场； 允许所述已知液体的原子核变成磁取向的； 激励来自所述已知液体的磁共振信号，其中，当所述区域没有被占据时，所述已知液体经过第二磁场区 域并在那里由所述第二磁场散相，并且将散相传达到基本上所述样品 液体的其余部分，以及其中，当所述分析物存在并占据该区域时，防 止所述已知液体进入所述第二磁场区域，从而防止所述散相；以及测量来自所述液体的磁共振信号以检测所述散相。
20. 根据权利要求19的方法，还包括以下步骤 使分子对所述分析物具有亲和性；以及 将所述分子安置在所述第二磁场区域附近。
21. 根据权利要求19所述的方法，还包括以下步骤将纳米级顺磁微粒与所述液体混合，由此所迷第二磁场由所述微 粒产生并且所述区域与所迷微粒直接相邻；将所述分析物结合到所述微粒，从而从该区域中排除所述已知液 体，因此引起所述液体的T2的增加；以及测量该T2增加以检测分才斤物。
22. —种在包含具有非零自旋的原子核的已知液体中检测分析物 的方法，该方法包括步骤将样品放置在第 一磁场中；将多个纳米级顺磁微粒与所述样品混合，其中多个微粒与所述分析物形成超分子组合，并且所述原子核变成磁极化的；激励来自所述液体的磁共振信号； 允许所述组合附近的液体在那里^皮多个顺》兹中心散相； 允许任何散相的液体将散相传达至所述样品液体的其余部分； 测量来自所述液体的磁共振信号以检测所述散相；以及 从所述信号中确定分析物是否存在于所述样品中。
23. —种在液体中检测分析物的方法，其中第一磁场通过所述液 体，该方法包括在所述液体中的区域内产生不同于所述第一磁场的第二磁场，其 中当分析物不存在时所述液体占据该区域，而当分析物存在时所述液 体基本上从该区域中被排除；激励并测量来自所述液体的磁共振信号，所述所述在所述液体占从所述信号中确定液体占据该区域还是从该区域中被排除。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述确定的步骤包括所 述测量液体的T2。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述液体的T2与先前 测量的数据相比较，并且，其中所述分析物的存在与T2和先前测量 所述数据之间的差相关。
26. 根据权利要求23所述的方法，其中多次测量所述信号并且 分析测量结果，以确定与所述区域中的分析物的累积相关的信号中的 变化率。
27. 根据权利要求23所述的方法，其中 所述液体包含具有磁性的结构；所述第二磁场是由所述结构被所述第一磁场磁化而产生的； 并且，所述区域是所述结构外部由所述第二磁场占据的体积。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中所述磁性是顺磁、超顺磁或4失磁性。
29. 根据权利要求27所述的方法，其中所述结构是具有1-1000 纳米范围的尺寸的微粒。
30. 根据权利要求27所述的方法，其中所述第二磁场是围绕该
31. 根据权利要求23 ;斤述的方法，'^中在所述区域中扩散的液 体由所述第二磁场散相，然后通过扩散遍及所述样品传送去极化。
32. 根据权利要求23所述的方法，其中通过测量来自所述第二 磁场区域中的液体的磁共振信号并且将它们与来自所述第二磁场区域 外部的液体的信号相比较，确定分析物的存在。
33. 根据权利要求23所述的方法，其中通过测量来自所述第二 磁场区域外部的液体的磁共振信号确定分析物的存在，并且，其中经 过所述第二磁场区域的液体在处于该区域中时散相，然后通过扩散将 该散相传达到所述液体的其余部分。
34. 根据权利要求23所述的方法，其中所述液体包括对所述分 析物具有特殊的且选择性的亲和性的表面。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述表面包括附着到纳 米级微粒的分子，分子择优地结合到分析物。
36. 根据权利要求34所述的方法，其中所述表面邻近该区域， 并且当分析物存在时，将所述分析物保持在该区域内。
37. 根据权利要求34所述的方法，其中所述表面包括与所述分 析物协作以将液体从该区域中排除的分子，从而在信号中产生可检测 到的变化。
38. 根据权利要求23所述的方法，其中所述第二磁场由纳米级 顺磁微粒产生，所述分析物结合到所述微粒形成双体配位，并且所述 分析物占据所述第二磁场区域，从而将所述液体从该区域中排除，导 致所述液体的散相减少，从而导致整个液体样品的T2的增加。
39. 根据权利要求23所述的方法，其中所述第二磁场由与分析 物结合以形成超分子组合的许多纳米级顺磁微粒产生，其中该组合附近的液体通过与所述微粒的偶极磁矩相互作用而散相，并且其中散相的作用是减小整个液体样品的T2。
40. 根据权利要求39所述的方法，其中首先检测因分析物与微 粒之间的结合而引起的T2的增加，此后测量因超分子组合的形成而 引起的T2的减小。
41. 一种在液体中检测分析物的系统，包括 永久磁体组件，其包括由可磁导材料制成的框架，具有附着到该框架的两个相隔的永久磁体、以及连接到所述两个永久磁体并置于样品区的两个相对面上的两个可磁导极片，以便在所述极片之间产生基本上均匀的第一磁场；磁共振系统，其包括射频能量源、将该能量感应地耦合到所述 液体中的具有非零自旋的原子核的天线、以及配置成分析通过的天线从那些原子核传送的射频信号的控制器；包含在所述样品区的液体中的纳米级顺磁或超顺磁微粒，当被所 述第一磁场磁化时，所述纳米顺磁或超顺微粒产生具有基本上偶极形 并且遍及所述微粒外部的特定区域延伸的第二磁场；以及附着到所述微粒的分子，该分子结合到分析物并且将所述分析物 保持在由所述第二磁场占据的区域中，从而将所述液体从该区域中排除；其中，当所述分析物不存在时，所述液体因分子扩散而经过所述 区域并且因第二磁场而散相，然后通过进一步的扩散而扩散通过所述样品，从而改变所述液体的T2，当分析物存在时，所述分子结合到所述分析物，使得所述分析物 占据该区域并且将液体从所述第二磁场中排除，从而防止所述液体由 于所述第二^f兹场而散相，因此防止所述液体的T2改变，并且其中所述磁共振系统激励并测量来自所述液体的磁共振信号，从 所述信号中估计T2，将T2与先前测量的数据相比较以确定T2是否 因散相而改变，从而液体是否经过所述第二磁场而被所述第二磁场散 相。
42. —种在包含已知液体的样品中检测分析物的方法，不管样品 中是否包含未知干扰物，该方法包括 产生基本上均匀的第 一磁场；测量来自置于所述第 一 磁场中的样品的 一 个或多个磁共振信号；以及使用顺磁微粒在接近所述微粒且在所述微粒外部的区域中产生第 二磁场，其中所述微粒包括附着到所述微粒外部的分子，当所述分析 物存在时所述分子结合到所述分析物，并且将所述分析物保持在该区 域中，从而在来自所述液体的磁共振信号中产生可检测到的变化，当 所述干扰物存在时所述分子不结合到所述干扰物，从而不会导致所述 磁共振信号的变化。
全文摘要
本发明提供一种基于磁共振测量来检测目标分析物的系统和方法。磁结构产生具有与分析物相当的尺寸的不同磁场区域。当分析物结合在那些区域中时，来自样品的磁共振信号发生改变，从而对分析物进行检测。
文档编号G01V3/00GK101512384SQ200680018855
公开日2009年8月19日 申请日期2006年1月24日 优先权日2005年4月7日
发明者J.·曼纽尔·佩雷斯, 戴维·E.·纽曼, 特里·J.·亨德森, 苏雷什·M.·梅农 申请人:梅农及合伙人公司