具有适应大环境的操作温度范围的自动nmr温度灵敏度补偿的定量nmr临床用分析仪的制作方法

具有适应大环境的操作温度范围的自动nmr温度灵敏度补偿的定量nmr临床用分析仪的制作方法
【专利摘要】NMR分析仪和相关方法、电路和计算机程序产品，其允许在相对大的操作温度范围，一般地在约60-85°F之间)，以周围温度环境波动至少+/-5°F的方式进行NMR操作，基于温度灵敏度的先验模型和逼近于NMR信号采集(例如扫描)时检测的温度，使用电子施加的温度灵敏度调整，具有仍然产生准确的定量测量的能力。临床NMR分析仪可远程访问以评价线性度和温度补偿调整。
【专利说明】具有适应大环境的操作温度范围的自动NMR温度灵敏度补偿的定量NMR临床用分析仪
[0001]相关申请
本申请要求2011年6月30日递交的美国临时专利申请系列号61/502965的益处和优先权，其内容通过引用好像本文全文列举的那样结合到本文中。
发明领域
[0002]本发明通常涉及NMR系统，并可特别适合于能够定量分析生物样品的NMR体外系统。
[0003]发明背景
NMR临床用分析仪已由位于Raleigh, N.C.的LipoScience, Inc.用于产生生物样品的定量测量，其使用NMR衍生的脂蛋白测量(定量分析)评价患者的冠状动脉疾病(“CAD”)和/或糖尿病的风险。美国专利申请公布号US2005/0222504描述了示例性的NMR临床用分析仪。美国专利第6518069号描述了 II型糖尿病风险评价和NMR测量葡萄糖的实例。美国专利申请公布号US2010/0100334描述了也可用于评价发生糖尿病的风险的脂蛋白胰岛素抵抗指数。以上参考的专利和专利申请出版物的内容通过引用好像本文全文列举的那样结合到本文中。
[0004]众所周知NMR分析仪为温度敏感性的。周围温度波动可能导致定量测量不可靠。在过去，NMR分析仪，特别是用于定量测量的那些分析仪，需要保持在具有控制温度的室内，一般地控制在约+/- —(I) °〇内，以解决这个问题。的确，两个最大的NMR光谱仪制造商(Agilent Technologies, Inc.和 Bruker BioSpin Corp.)在其现场操作手册中指出，尽管仪器可在17-24 °C下操作，但是为了获得最佳性能必须调节室温，例如室温应保持在+/-1 V内。这种严格的温度控制通常保持在专用的NMR实验室中，但是其在临床实验室比如医院中的那些实验室或商业实验室环境中是不常见的，因为许多商业或临床实验室环境在不同区域和/或随着时间的推移温度可能会波动。温度的变化影响NMR仪的灵敏度和阶段性能(phase performance),并可因此负面影响定量测量的精确度。
[0005]因此，存在对这样的NMR临床用分析仪的需要，即其可在周围温度可能会随着时间的推移(例如每小时、每天、每周、每月等)而波动和/或在广泛的温度范围内变化的环境下操作并仍然产生准确的定量测定。
[0006]本发明实施方案的概述
本发明的实施方案涉及用于NMR分析仪的自动化温度灵敏度调整。调整基于温度而变化。所述调整经电子施加于所得到的NMR信号，以解决在信号采集时周围温度的温度变化的影响。
[0007]NMR分析仪可在至少约63-75° F (17_24°C )之间，并且一般地在约60_85° F之间的限定温度范围内的温度下操作，允许在限定的温度范围内和/或范围的从头到尾之间波动，并且仍然提供准确的NMR光谱仪测量，从而允许在宽范围的周围温度环境下操作。
[0008]在一些实施方案中，NMR分析仪可在约60-85° F (约16_29°C )的大范围内的环境室温下操作，同时产生准确的NMR测量(一般地为+/_ 2%或更好)。
[0009]在一些实施方案中，NMR分析仪可对于基于信号强度对比温度的关系的预定线性或非线性模型所得到的NMR信号经电子施加温度校正调整，这种调整随着基于所监测的机载温度的周围温度而变化(因此对于每一个NMR信号采集不需要使用内部校准标准或人工信号)。
[0010]一些实施方案涉及操作NMR分析仪的方法。所述方法包括:(a)把样品置于NMR光谱仪的孔中；(b)从保持在NMR光谱仪的孔中的NMR探头电子地获得与样品有关的匪R信号；(c)在以下的位置电子检测至少一个温度:(i)机载的NMR分析仪和/或(ii)在时间临近于获得步骤时于保持NMR分析仪的室内；然后(d)使用温度灵敏度校正因子经电子校正所得到的信号，所述校正因子基于所检测的温度和NMR信号温度灵敏度的模型进行选择；和(e)使用校正得到的信号产生样品的定量测量。
[0011]电子检测可使用存在于NMR分析仪的NMR操纵台中的温度传感器实施，并且其中在获得步骤期间实施电子检测步骤以检测多个温度。
[0012]在限定的温度范围内模型可为浓度标准的线性或非线性模型，当周围温度变化时其提供变化的NMR信号强度调整，从而允许周围温度在限定的周围温度范围内波动至少5° F (30C )。
[0013]温度灵敏度校正因子可包括非温度敏感仪器标准化校正因子，从而将在多个不同的NMR分析仪上获取的测量标准化。
[0014]电子检测可使用至少一个温度传感器实施，这种温度传感器机载于邻近混合箱的NMR分析仪上。
[0015]模型可使用基于多个不同NMR操纵台或其部分的测量的温度灵敏度标准模型产生，这种模型通过在限定的温度范围内测量温度对比标准信号积分的峰值的关系得到，对在所述温度范围内的限定温度下的信号值求平均值，产生具有一定斜率的标准模型。
[0016]可在将NMR分析仪保持在温度控制的环境下并暴露于限定的温度范围内的温度时实施温度灵敏度测量。
[0017]可在各NMR分析仪的使用场所产生模型数据，以确定仪器的特定斜率。
[0018]可在使用场所，使用小的周围温度范围至少部分地验证和/或产生模型，这种小的周围温度范围为所限定的较大可接受的周围温度操作范围的子范围。
[0019]当NMR分析仪在具有约63华氏度(“F”)(约17°C )-约75° F (约24°C )之间的周围温度范围的室内时可进行获取，温度可在所述温度范围内波动至少约+/-5° F(3°C )，并且其中所述产生步骤产生具有+/-2%精确度的定量测量，如用三甲基乙酸(TMA)对照品测量的那样。
[0020]样品可为人血清或血浆生物样品，并且当NMR分析仪在具有约60-85华氏度(“F”)之间(约16°C-约29°C之间)的周围温度范围的室内时可进行获取，温度可在所述温度范围内波动至少约+/-5° F (3°C)。所述产生步骤可对生物样品产生具有+/-10%脂蛋白精确度的定量测量。
[0021]模型可为线性模型并可具有负斜率。可使用斜率进行校正，以计算调整因子。所检测的温度可包括NMR分析仪上机载的混合器区域的温度，该温度与低于机载所检测的混合器温度约10-15°C之间的周围温度相关。[0022]当NMR分析仪在具有约60° F (17°C)_至少约80° F (27°C )之间的周围温度范围的室内时可进行获取，温度可波动至少约+/-10° F (8°C)。
[0023]样品可为生物样品，并且在60-85° F的温度范围内，所述产生可产生对于生物样品中的至少一个目标分析物的约+/-10%精确度的定量测量。
[0024]样品可为人血清或血浆生物样品，并且对于生物样品中的至少一个目标分析物，在约60-85° F之间的温度范围内，所述产生可产生临床上可接受的定量测量。
[0025]样品可为人尿生物样品，并且对于生物样品中的至少一个目标分析物，在约60-85° F之间的温度范围内，所述产生可产生临床上可接受的定量测量。
[0026]其它实施方案涉及NMR分析仪。分析仪包含:(a) NMR操纵台；(b)机载或邻近NMR操纵台的至少一个温度传感器；和(c)与NMR操纵台联通的至少一个处理器，其被配置以对与机载分析仪联通的信号数据施加信号收集后的温度灵敏度校正。至少一个处理器被配置以基于以下两个方面，使用随着周围温度的升高或降低而变化的校正因子，调整与经受分析的样品有关的NMR信号强度:(i)来自至少一个温度传感器的温度数据和(ii)在至少约63° F (17°C)_至少约75° F (约24°C )之间的限定的周围温度范围内NMR信号强度的温度灵敏度模型。至少一个处理器被配置以使用温度数据和模型产生定量测量，允许邻近NMR分析仪的外部环境温度在限定的周围温度范围内波动至少约5° F (约:TC)。
[0027]可配置至少一个处理器，以在限定的温度范围内产生精确到约+/-2%范围内的定量测量，如用三甲基乙酸(TMA)对照样品测量的那样。
[0028]至少一个温度传感器可包括邻近NMR操纵台中的混合箱存在的传感器。
[0029]信号采集后的灵敏度校正可允许周围温度在限定的周围温度范围内波动至少
12。F (7 0C )。
[0030]可配置NMR分析仪以分析生物样品，和至少一个处理器可对相应生物样品中的至少一个目标分析物，产生精确到约+/-10%范围内的定量测量。
[0031]模型可为分析仪特异性模型。
[0032]模型可为线性的或者用于多个不同NMR分析仪的多项式标准化模型。
[0033]模型可基于来自在安装的现场使用场所，于限定的周围温度范围内的子集获取的原地温度对比信号测量的关系的数据。
[0034]可配置NMR分析仪，以评价至少一个类型的生物样品中的至少一个目标分析物，其中NMR操纵台可在具有约60-85° F之间的温度范围的环境下操作，同时允许温度波动至少10度。可配置至少一个处理器，以施加信号采集后校正，以便使用在所述温度范围内的温度下得到的NMR信号产生临床定量测量。
[0035]可配置NMR分析仪，以评价人血浆或血清生物样品中的多个分析物，其中NMR操纵台可在具有约60-85° F之间的温度范围的环境下操作，同时允许温度波动至少10度。可配置至少一个处理器，以对在所述温度范围内的温度下得到的NMR信号施加信号采集后的校正，以产生临床定量测量。
[0036]至少一个处理器可使用来自NMR分析仪的NMR信号，对相应生物样品中的多个目标分析物产生具有+/-10%精确度的测量，所述分析仪在60-85° F温度范围内操作。
[0037]可配置NMR分析仪，以评价尿生物样品中的多个分析物。NMR操纵台可在具有约60-85° F之间的温度范围的环境下操作，同时允许温度波动至少10度。配置至少一个处理器，以对在所述温度范围内的温度下得到的NMR信号施加信号采集后的校正，产生定量测量。
[0038]还有的其它实施方案涉及包含至少一个处理器的电路，所述处理器被配置以补偿至少一个NMR分析仪的温度灵敏度。配置这种电路以基于以下两个方面调整与经受分析的生物样品有关的相应NMR分析仪的NMR信号强度:(i)在时间临近于分析时检测的机载NMR操纵台的温度和(ii)在至少约63° F (至少约17°C )-至少约75° F (约24°C )之间的限定的周围温度范围内NMR信号强度的至少一个温度灵敏度模型。配置这种电路以使用所检测的温度和至少一个温度灵敏度模型产生定量测量，允许NMR分析仪周围环境中的周围温度在整个限定的周围温度范围内波动。
[0039]至少一个处理器可与至少一个NMR检测器联通，并且至少一个处理器可使用至少一个模型，在限定的周围温度范围内产生精确到约+/-10%范围内的定量测量。至少一个处理器可选择或者线性或者非线性的预定模型，以应用温度灵敏度校正因子来调整NMR信号强度。
[0040]至少一个处理器可与至少一个NMR检测器联通，并且至少一个处理器可在限定的周围温度范围内，对相应生物样品中的至少一个目标分析物产生精确到约+/-2%范围内的定量测量，如使用三甲基乙酸(TMA)对照品评价的那样。
[0041]仍有的其它实施方案涉及处理器，其被配置以使用来自至少一个NMR分析仪的至少一个限定的温度灵敏度模型的数据，调整所得到的NMR信号。至少一个模型代表在至少约63° F (17°C)_至少约75° F (24°C )之间的限定的温度范围内信号强度对比标准温度的关系，其中NMR信号强度调整随着周围温度变化而变化，从而允许周围温度在限定的周围温度范围内在至少5° F (3°C)范围内波动。
[0042]可配置处理器，以基于临近信号采集时检测的温度，对在约60-85° F之间的温度范围内收集的NMR信号数据应用所选择的收集后温度灵敏度校正，并且模型可为所限定的线性和/或非线性模型。
[0043]另外的实施方案涉及用于调整NMR信号强度以补偿NMR分析仪的温度灵敏度的计算机程序产品。计算机程序产品包括具有包含在介质中的计算机可读程序代码的非暂时性计算机可读存储介质。计算机可读程序代码包括:(a)计算机可读程序代码，其被配置以基于以下两个方面调整与经受温度灵敏度分析的生物样品有关的NMR信号强度:(i)在时间临近于相应的生物样品的信号采集时，与NMR分析仪中的至少一个内部位置有关或与NMR分析仪有关的至少一个外部周围位置有关的温度和(ii)在至少约63° F (17°C)_至少约75° F (24°C )之间的限定的周围温度范围内NMR信号强度的温度灵敏度模型。NMR信号强度调整随着周围温度变化而变化，从而允许周围温度在限定的周围温度范围内在至少5° F (3°C)范围内波动。计算机程序产品还包括(c)计算机可读程序代码，其被配置以使用所调整的NMR信号强度产生定量测量。
[0044]可配置产生测量的计算机可读代码，以产生相应生物样品中的至少一个目标分析物的临床测量。
[0045]测量可精确到+/-10%的范围内，并且其中目标分析物包括脂蛋白。
[0046]限定的温度范围可在约60-85° F之间，并且测量可具有人血浆或血清生物样品中的脂蛋白。[0047]调整NMR信号强度的计算机程序代码可产生精确到约+/-2%范围内的测量，如使用三甲基乙酸(TMA)对照品在60-85度温度范围内评价的那样。
[0048]可配置调整NMR信号强度的计算机程序代码，以在限定的周围温度范围内在至少约12° F (约7°C )范围内，使用不同的校正因子调整NMR信号。
[0049]被配置以调整NMR信号强度的计算机可读程序代码可包含限定与模型有关的温度灵敏度的斜率的计算机可读程序代码。
[0050]计算机程序产品可包含计算机可读程序代码，其被配置以与同NMR分析仪处于异地的远程控制系统联通，使得远程控制系统能够监测和/或评价NMR分析仪的温度灵敏度。
[0051]模型可基本上为线性模型。
[0052]模型可为非线性模型。
[0053]限定的温度范围可在约60-85° F之间，并且测量具有尿生物样品中的至少一个代谢物。
[0054]如同本领域的技术人员鉴于本公开将意识到的那样，本发明的实施方案可包括方法、系统、装置、电路、处理器和/或计算机程序产品或其组合。
[0055]本发明的其它特征、优势和细节将由本领域的普通技术人员自阅读随后的优选实施方案的图表和详述后意识到，这种描述仅为本发明的举例说明。对一个实施方案描述的特征可与其它实施方案结合，尽管对此没有具体讨论。就是说，值得注意的是，关于一个实施方案描述的本发明的方面可并入不同的实施方案中，尽管相比于那里没有具体描述。就是说，所有的实施方案和/或任何实施方案的特征可以任何方式和/或组合进行组合。 申请人:保留改变任何原始递交的权利要求或者相应地递交任何新的权利要求的权利，包括可从属于和/或合并任何其它权利要求的任何特征来修改任何原始递交的权利要求的权利，尽管最初没有以那种方式提出权利要求。本发明的上述和其它方面在以下阐述的说明书中详细解释。
[0056]附图简述
图1为依据本发明实施方案的具有NMR操纵台和温度灵敏度校正电路和/或模块的示例性NMR分析仪的前视图。
[0057]图2为依据本发明实施方案的温度灵敏度校正电路的组件/输入的框图。
[0058]图3A为在图1中显示的NMR操纵台的前视图。
[0059]图3B为在图1和3A中显示的NMR操纵台的后视图。
[0060]图4A为在图3A和3B中显示的抽屉一部分的后顶部透视图。
[0061]图4B为在图4A中显示的抽屉部分的后视图，示例说明依据本发明的一些任选实施方案的邻近混合箱的机载温度传感器。
[0062]图5为依据本发明的实施方案的NMR分析仪的示意图。
[0063]图6为依据本发明实施方案的与自动化远程服务/支持系统联通的多个本地临床NMR分析仪的网络化系统的示意图。
[0064]图7为具有和没有依据本发明实施方案的温度灵敏度校正的标准化积分对比实验室温度的关系的图表。
[0065]图8为可用于实施本发明实施方案的示例性操作的流程图。
[0066]图9为依据本发明实施方案的数据处理系统的示意图。[0067]图10为来自TMA试验的TMA积分(标准化并拟合为二阶多项式)对比来自依据本发明实施方案的4个NMR操纵台的安装温度的混合气温差的关系的图表。
[0068]图1lA为依据本发明实施方案的混合器区域温度对比室温在低湿度下的关系的散点图。
[0069]图1lB为依据本发明实施方案的混合器区域温度(V )对比室温(° F)在高湿度下的关系的散点图。
[0070]图12A为依据本发明实施方案的LDL-P (nmol/L)对比在低湿度下温度的关系的表格。
[0071]图12B为依据本发明实施方案的LDL-P (nmol/L)对比温度在高湿度下的关系的表格。
[0072]图13A为依据本发明实施方案的HDL-P (Mmol/L)对比在低湿度下温度的关系的表格。
[0073]图13B为依据本发明实施方案的HDL-P (Mmol/L)对比温度在高湿度下的关系的表格。
[0074]图14A为依据本发明实施方案的LDL-P浓度(nmol/L)水平I对比在高湿度下混合器区域温度(V)的关系拟合的散点图。
[0075]图14B为依据本发明实施方案的LDL-P浓度(nmol/L)水平2对比在高湿度下混合器区域温度(V)的关系拟合的散点图。
[0076]图15A为依据本发明实施方案的LDL-P浓度(nmol/L)水平I对比在低湿度下混合器区域温度(V)的关系拟合的散点图。
[0077]图15B为依据本发明实施方案的LDL-P浓度(nmol/L)水平2对比在低湿度下混合器区域温度(V)的关系的散点图。
[0078]图16A为依据本发明实施方案的HDL-P浓度(Mmol/L)水平I对比在高湿度下混合器区域温度(V)的关系拟合的散点图。
[0079]图16B为依据本发明实施方案的HLDL-P浓度(Mmol/L)水平2对比在高湿度下混合器区域温度(V)的关系拟合的散点图。
[0080]图17A为依据本发明实施方案的HDL-P浓度(Mmol/L)水平I对比在低湿度下混合器区域温度(V)的关系拟合的散点图。
[0081]图17B为依据本发明实施方案的HDL-P浓度水平2对比在低湿度下混合器区域温度(°C)的关系拟合的散点图。
[0082]图18A为依据本发明实施方案的LDL-P (nmol/L) %偏倚对比在低湿度下温度的关系的表格。
[0083]图18B为依据本发明实施方案的LDL-P (nmol/L) %偏倚对比在高湿度下温度的关系的表格。
[0084]图19A为依据本发明实施方案的HDL-P (Mmol/L) %偏倚对比在低湿度下温度的关系的表格。
[0085]图19B为依据本发明实施方案的HDL-P (Mmol/L) %偏倚对比在高湿度下温度的关系的表格。
[0086]本发明实施方案的详述 本发明现将在其中显示本发明实施方案的下文中更充分地进行描述。然而，本发明可以不同形式体现，并且不应视为对本文阐述的实施方案的限制。当然，提供这些实施方案使得本公开将是充分和完整的，并将把本发明的范围充分传达给本领域的技术人员。在绘图中，同样的数字自始至终指代同样的元件，并且为了清晰起见可夸大一些组件、线或特征的厚度、大小和尺寸。在图表中图解说明的或在权利要求书中列举的操作和/或步骤的顺序不打算限于所呈现的顺序，除非另外指明。图表中的虚线(使用时)表明如此表示的特征、操作或步骤为任选的，除非另外具体指明。
[0087]应该理解，当特征比如层、区域或基底被称为在另一个特征或元件“上”时，其可直接在另一个特征或元件上，或者也可存在介于中间的特征和/或元件。与此相反，当元件被称为“直接在”另一个特征或元件上时，不存在介于中间的元件。也应该理解，当特征或元件被称为“连接”、“附着”或“结合”于另一个特征或元件时，其可直接连接、附着或结合于另一个元件，或者可存在介于中间的元件。与此相反，当特征或元件被称为“直接连接”、“直接附着”或“直接结合”于另一个元件时，不存在介于中间的元件。尽管关于一个实施方案进行描述或显示，如此描述或显示的特征可适用于其它实施方案。
[0088]除非另外定义，本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。应该进一步理解，术语比如在常用字典中定义的那些术语，应解释为具有与其在相关领域和本申请的情况下的含义一致的含义，并且不应以理想化或过于正式的感觉来解释，除非本文明确地如此定义。本文使用的术语“和/或”包括一个或多个相关列举条目的任何和所有组合。
[0089]本文使用的单数形式“一”、“一个”和“该”打算也包括复数形式，除非上下文另外清楚地指明。应该进一步理解，当用于本说明书时，术语“包含”和/或“包括”指定存在所指出的特征、整数、步骤、操作、元件和/或组件，但是不排除存在或增加一个或多个其它的特征、整数、步骤、操作、元件、组件和/或其组合。
[0090]术语“约”意指所指定的参数不需所述量精确，并可略微变化一般地达+/_10%。例如，“约2%”意指所述数目一端可在2.2%以内和另一端可在1.8%以内。
[0091]本发明的实施方案可用于分析任何体外生物样品。生物样品可以液体、固体和/或半固体形式存在。生物样品可包括组织、血液、生物流体、生物固体等及其组合。因此，术语“生物样品”包括，通过举例的方式但并不限于以原始形式和/或以制剂存在的全血、血浆或血清、尿、脑脊液(CSF)、淋巴样品、唾液、痰、粪便样品、灌洗液、精液、组织和/或体液及其化学组分。自动化的临床NMR分析仪可特别适合于分析体外血清和/或血浆样品或尿样品中的代谢物和/或脂蛋白数据。术语“电路”指整个软件实施方案或者结合软件与硬件方面、组件或特征的实施方案。
[0092]生物样品可来自任何目标受试者。依据本发明的受试者可为任何动物受试者，并且一般地为哺乳动物受试者(例如人、犬科动物、猫科动物、牛科动物、山羊、绵羊、马、啮齿动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠等)、猪、灵长类动物、猴子和/或兔形目动物)。动物可为实验动物或非实验动物，无论是天然存在的、基因工程的还是改良的，和/或无论是实验室改变的、生活方式和/或饮食改变的还是药物处理过的动物变体(variations)。
[0093]术语“实验室环境”指不需要或不能可靠地保持严格控制的周围温度范围的实验室环境，一般地为商业或临床(例如医院)环境。实验室环境可为相对大的空间，其附有几种类型用于商业和/或研究目的的测试系统并且一般地不专门仅仅储放一个或多个NMR分析仪。
[0094]术语“安装”指在现场(实验室)使用场所装配。装配可初始和在其它期望的时间间隔进行。因此，使用短语“安装时”不限于在现场放置时首次装配。
[0095]术语“自动的”意指如此描述的基本上所有或全部的操作可在不需要人操作者主动手动输入下进行，并且一般地意指操作可以编程方式(programmatically)指导和/或进行。术语“电子的”意指系统、操作或装置可使用任何合适的电子媒介联通，并且一般地在可能为远程的控制系统与一个或多个当地NMR分析仪之间使用计算机网络，采用以编程方式的控制联通。
[0096]术语“规约(protocol) ”指具有数学计算、用于数据查询和分析的定义规则的自动化电子算法(一般地为计算机程序)，其处理NMR数据以补偿温度灵敏度。
[0097]术语“电路”指整个软件实施方案或者结合软件与硬件方面、特征和/或组件(包括例如处理器和与此有关嵌入其中和/或通过以编程方式指导和/或实施某些描述的行为或方法步骤的可执行的软件)的实施方案。
[0098]术语“以编程方式”意指操作或步骤可通过数字信号处理器和/或计算机程序代码指导和/或进行。类似地，术语“电子地”意指步骤或操作可使用电子元件以自动化的方式而不是手动或使用心智步骤(mental steps)进行。
[0099]NMR分析仪可与当地但是远程的计算机(计算机与光谱仪在不同的房间)或远程位置的远程计算机联通，使得远程计算机能够得到NMR光谱并分析NMR光谱，产生具有量化数值的患者诊断报告。
[0100]术语“计算机网络”包括一个或多个局域网(LAN)、广域网(WAN)，并且在某些实施方案中可包括私人内部网和/或公共互联网(也称为万维网(World Wide Web)或“theweb”)。术语“网络化(networked)”系统意指一个或多个当地分析仪可与至少一个远程(当地和/或异地)控制系统联通。远程控制系统可保持在与NMR临床分析仪分开，并且不受到与NMR临床分析仪相同的生物危害控制要求/关注的当地“洁净”房间内。
[0101]如本领域技术人员熟知的那样，单词“积分”涉及NMR光谱仪时指所得到的样品的NMR信号(光谱)。积分可指NMR光谱中特定峰的面积。峰的面积与特定物质种类的浓度成正比。因此，如果测量(恒定的)浓度标准，如果正确地实施NMR光谱仪/仪器，例如数值在目标范围内，比如+/-10%，并且在一些实施方案中为+/_约2%，积分值将为常数。或者，积分可基于NMR光谱的多于一个峰或者甚至所有的峰，但是更常见的是测量一个确定峰的面积。
[0102]当测量已知的浓度标准作为独立的“校准”样品时，积分对于(日常)性能提供良好的测试，其使得能够定量NMR而不需向相应的生物样品加入内标物。术语“浓度标准”指用于评价NMR光谱的一个或多个峰的液体。浓度标准的实例包括用于有机系统的乙苯溶液(非极性)和用于水性体系的乙酸钠溶液。在具体的实施方案中，TMA (三甲基乙酸)溶液可用作浓度标准。TMA溶液可具有特定的离子强度，使得其表现如同血浆/血清或其它感兴趣的样品的NMR行为。
[0103]为了评价具有温度补偿规约的NMR分析仪或相关电路或处理器是否可在大的温度范围内达到+/-2%精确度，可使用限定温度下的TMA试验溶液(一般地“新鲜的”并以约30 ml的体积存在)。一般地,产生试验样品的10-20份NMR测试复制品，并可使用定量测量的平均值。TMA测量可用含有15 mM TMA的标准品进行。15 mM溶液或其它合适的浓度提供足够的量化信噪比。TMA在NMR信号采集期间的温度可为47°C，但是应同样适用于更广泛的范围象15-60°C，NMR探头温度调节至目标温度的0.5度(或更好)范围内。
[0104]对于实际样品的临床测量，本发明的实施方案可在大的温度范围内产生在+/-10%范围内的定量测量。与在约77° F (25°C)的标准周围温度下于相同的NMR分析仪上测量相应的对照分析物(例如对照样品，比如具有相同的缓冲剂和其它条件，来自Soloman ParkResearch Laboratories, Kirkland, Washington等，具有已知脂质值的新鲜或冷冻的人血清或血浆样品)时得到的测量相比较，在所述温度范围内的操作温度下可测量+/-10%变化。此外，可在相应的温度下进行大量试验(例如一般地在10-20之间)，并且平均值可用于比较。因此，+/-10%变化包括分析变化、NMR变化和温度补偿规约，并可基于标准温度下与对照组测量的％偏差(其可称为％偏倚)进行评价。测量可用于脂蛋白分析物比如HDL-P、LDL-P和甘油三酯。用于测定HDL-P、LDL-P和甘油三酯的脂蛋白子类的NMR测量如例如在美国专利申请号US2005/0222504、美国专利第6518069号和US2010/0100334中描述的那样为已知的，其在上文通过引用结合到本文中。对于其它NMR可量化的分析物包括TMANO可预期类似的结果(+/-10%或更好)。
[0105]术语“模型”指在周围温度范围内限定或准确估计NMR分析仪的温度灵敏度的数学表达式。模型可基于限定的温度范围内的线性和/或非线性信号强度数据。对于相应的NMR分析仪，可使用多于一种模型，并且合适的模型之一可基于与测试样品有关的当时操作温度(例如外部或内部两者中的任何一个或两者或“机载”温度)自动(以编程方式)进行选择。
[0106]可以预见，临床NMR分析仪特别适合于得到生物样品的数据测量，包括可依正实施的管辖权和/或测试而用于治疗或诊断目的，并且一般地用于诊断目的(其满足精确度的适当调整准则)的定性和/或定量测量。也可预见，自动温度补偿规约将有益于人生物流体类型血清/血浆、尿、CSF、精液、痰、灌洗液等中的NMR可量化代谢物的测量。
[0107]在一些实施方案中，可配置自动化的NMR分析仪，以满足政府的医疗监管要求，t匕如在可适用的联邦法规中描述的那些要求，包括在用于医疗设备的21 CFR (比如21 CFR820和21 CFR 11)中的那些要求。可以能够得到美国食品和药物管理局(United StatesFood and Drug Agency) ( “USFDA”)和/或实施诊断测试的相应外国机构的PMA (上市前批准)和/或510 (k)批准的这样一种方式，构造和/或配置NMR临床分析仪。NMR光谱仪可得自 Agilent Technologies (其收购了 Varian, Inc.),后者在 Santa Clara, CA 和位于Billerica, MA的Bruker BioSpin, Corp.具有主营业所。具有NMR光谱仪(得自Agilent)和集成的生物样品处理器的Vantera? NMR临床分析仪可得自位于Raleigh, N.C的LipoScience，Inc.。术语“NMR分析仪”指包括NMR光谱仪并且也称为NMR检测器的仪器。NMR分析仪可具有集成或离散的协同操作的自动化样品处理器，以使样品分析自动化并增加物料通过量。
[0108]可实施本发明的实施方案以补偿(环境)室温变化而不需使用内标物，例如经受测试的相应生物样品中的标准物。尽管使用内标法具有有利条件，即使光谱仪的性能变化，但是相对于内标物的变化将是恒定的，使用内标物一般地需要准确加入到要测试的样品中的已知纯度和浓度的标准品。另一个问题可能是标准品的保质期和/或其是否对样品具有任何化学或光谱干扰。
[0109]图1说明具有包括NMR操纵台16和集成样品处理器18的外壳IOh的NMR分析仪10，NMR磁体20在普通外壳IOh的里面。然而，可将NMR分析仪10配置为在不同外壳中的单独的组件。NMR分析仪10包括Π (用户界面)。如所示的，Π包括触摸屏用户输入12(例如HMI或人机界面)，使得操作者能够与仪器沟通。术语“NMR操纵台”(也称为RF操纵台)指封闭硬件组件的外壳或其部分，所述硬件组件支持NMR光谱仪，包括电路系统、接线、RF放大器，一个或多个梯度放大器和相关的电子产品，用于向NMR探头32中的RF线圈(图5)传输激励RF脉冲(脉冲序列)并如本领域的技术人员熟知的那样得到样品的NMR信号。
[0110]NMR分析仪10包括至少一个温度传感器30，并且还包括温度监测电路130和NMR信号温度灵敏度调整电路140或与它们联通(图2)。电路140可包括至少一个(数字)信号处理器，后者包括实施温度灵敏度调整的计算机程序代码。处理器可机载到分析仪上或为远程的，或者一个或多个当地和远程的处理器可联通以实施调整。至少一个温度传感器30可为机载的或在保持在NMR分析仪10的室内，如果是后者，温度传感器30优选地邻近于NMR分析仪10。至少一个温度传感器30应被定位，以反映实验室环境(间接或直接)和/或NMR操纵台16的内室的温度。在一些实施方案中，NMR分析仪10可包括外部温度传感器和内部温度传感器两者，并且温度可储存于数据库中，与时间和日期和/或患者样品测量关联起来。
[0111]在一些实施方案中，至少一个温度传感器30可包括在至少一个机载于NMR分析仪10上，一般地在NMR操纵台16里面的温度传感器30，如以下将要进一步讨论的那样。参照图2，在一些实施方案中，温度监测电路130和NMR信号温度灵敏度调整电路140被机载到NMR信号分析仪10上。在其它的实施方案中，电路130、140中的一个或两者可远离分析仪本身或者部分地包括在分析仪10中和部分地包括在远程计算机中。另外，电路130、140可被配置为单个电路或者分成多于两个电路。
[0112]也如在图2中显示的那样，可配置NMR分析仪10，以产生电子温度历史数据库145，其与或可与所测试的不同生物样品相关。这种相关性可在NMR信号采集时或稍后。相关性可经患者标识符数据、生物样品标识符数据、测试类型和/或测试时间、日期等自动地和/或以编程方式进行。配置NMR分析仪10，以得到经受测试的生物样品的NMR信号。然后，相应生物样品的这种积分信号可基于在时间临近于相应生物样品的NMR信号米集时(一般地在期间)检测的至少一个温度进行调整。在一些实施方案中，在样品的MNR信号采集期间，可自至少一个传感器30得到几个温度。电路130可基本上连续地或以所选择的时间间隔例如每分钟、每秒、每5-20秒，比如约每10秒等任选地检测温度。如果外部环境的温度变化和/或机载分析仪变化高于一定量则检测间隔可能会自动增加，或者如果温度基本上恒定则检测间隔可能会自动减小。
[0113]可配置NMR分析仪10，以使用一个或多个所检测的温度以电子选择和/或计算相应的校正因子(其随着温度变化而变化)，后者用于对NMR分析仪的温度灵敏度调整生物样品的相应NMR信号。在合适的时间间隔的温度求平均值，或者中值温度，用于选择和/或计算合适的温度灵敏度校正因子。在其它的实施方案中，在时间临近于信号采集时(例如在期间)检测的高温或低温可用于选择和/或计算校正因子。因此，可配置自动化的温度补偿NMR临床用分析仪10 (图1)，以通过使用在一定温度范围内以已知或可预测的方式变化的温度灵敏度调整来调整生物样品的NMR信号，在不需要严格的温度控制的实验室环境得到准确量化的测量。在一些实施方案中，使用确定的预先得到的信号(对照组标准的积分)的斜率进行调整，所述斜率基于在至少约10度的温度范围内的温度基本上层线性地和可预测地变化。
[0114]在一些实施方案中，可配置温度补偿规约，以覆盖至少约12° F (至少约TC)的温度范围。该范围可在至少约63-75° F之间，一般地在约60或61° F-约85° F之间，仅使用在信号采集后应用的数据校正规约(例如计算因子)和/或程序/软件而不需要任何NMR硬件变化或主动冷却。在一些实施方案中，NMR分析仪甚至可仅使用信号采集后的数据校正规约或因子在大的环境(和机载混合器)温度范围内操作。例如，NMR分析仪可在低端约60° F、61° F或63° F—直到高端约82° F、83° F、84° F或85° F的环境室温下操作，同时提供准确的定量测试结果。在一些实施方案中，温度补偿可允许约24或25° F周围温度操作范围(约14°C ),60-85° F的温度范围，该范围可补偿灵敏度损失或增加，以产生生物样品中的分析物比如脂蛋白的定量NMR数据。
[0115]在一些实施方案中，来自传感器30的温度平均比环境室温高约12-15度之间。因此，例如，如果混合室42中的传感器30读取温度为75° F，则相应的实验室环境温度一般地为约63° F，如果周围温度为75° F，则机载温度为87° F。然而，所检测的机载温度尽管相对于环境室温增加，但是可具有高于或低于约12度的不同温度相关性。参见例如图1lA和11B，其说明在60-85° F范围内的混合器区域温度-环境(周围)温度的数据。(低湿度)图显示85° F下约13.6度的变化和60° F下约15度的变化。
[0116]图3A说明NMR操纵台16 (在外壳里面)的前视图和图3B说明具有气动前端(Pneumatic Front End) (PFE)隔室40的NMR操纵台16的后视图。该隔室40—般地为可滑进滑出用于接近内部电子产品的抽屉。该隔室一般地还含有一些用于空气处理的阀门和RF电子产品。在一些实施方案中，至少一个温度传感器30被置于该隔室40中。图4A和4B说明混合箱42，并且前置放大器44容纳在该隔室40中。图4B还说明用于本发明的实施方案考虑的温度传感器30的合适位置30x (图4C)。温度传感器30可为安装于混合箱42并支撑在用于温度绝缘的热绝缘体或热障基底31上(以防止与金属混合箱42热接触)的热电偶30t。在广泛评价之后，已经发现该位置为用于温度灵敏度调整(至少对于Agilent400MR NMR操纵台)的NMR仪器温度灵敏度的特别代表(例如良好的预测值)。温度传感器30 (比如热电偶)可位于所述抽屉40中，使得其可通过机载或远程软件进行监测。在一些实施方案中，这种监测的内部温度可呈现于⑶I 12 (图1)。然而，预计其它的位置也可为合适的。另外，来自其它制造商的NMR光谱仪或具有不同硬件组件的其它配置可具有其它合适的温度监测位置。进一步地，可在不同位置监测多于一个温度，并且在那些温度中的高、低、平均或中值或其它相应的温度测量值可用于温度灵敏度补偿。
[0117]可使用其它温度传感器和/或位置。例如，温度传感器30可结合到印刷电路板中，置于混合箱42的里面，置于隔室40里面的其它或另外的位置或者在NMR分析仪10上或其内的其它位置，一般地在NMR操纵台16上或其内。
[0118]图5为NMR分析仪10的示意图。如本领域的技术人员熟知的那样，NMR分析仪(也称为NMR检测器或NMR光谱仪)包括RF放大器、包括RF激励线圈(比如鞍状或亥姆霍兹(Helmholtz)线圈)的NMR探头32及低温冷却的高场超导磁体20。分析仪10也可包括指导样品连续流向流动池60的封闭流动路径180。NMR探头32可为自磁体孔的顶部向磁体孔中的预定分析位置插入的顶部加载探头。高场磁体20保持在磁性和/或RF屏蔽的外壳中，这种外壳可把所产生的磁场水平减少至相对小量的范围内。流动池60为被动装置。探头32播放投入其中的RF并返回小的NMR信号以供处理。术语“高场”磁体指大于I特斯拉，一般地大于5特斯拉，并且更一般地为约9特斯拉或者更大的磁体。NMR (流量)探头32与RF放大器/脉冲发生器联通，并且包括在操作期间保持在孔中的RF激发/接收电路。
[0119]仍然参照图5，可任选地配置NMR分析仪10，以经计算机网络(硬布线的或无线的)，一般地经互联网与远程位点15R联通。远程位点可为实验室设施或建筑物的控制室现场，和/或在不同的设施监测多个不同NMR分析仪的远离实验室建筑本身的远程位点。可配置控制位点15R，以使用相应的NMR分析仪10的浓度标准积分和所检测的温度监测不同分析仪的温度灵敏度。可配置NMR分析仪10，以自远程控制位点15R接受更新后的温度灵敏度控制算法，或者服务人员可按照来自远程位点15R的每条指令更新温度调节电路(一般地基于由远程位点15R收集或分析的仪器具体操作信息，比如来自校准试验的数据，比如随着时间推移的不同温度下的浓度标准积分)。
[0120]可配置NMR分析仪10，以使用如所指出的流动池60使生物样品连续流动。然而，可使用其它样品处理器和生物样品引入装置。例如，生物样品可如其在相应的管或其它样品容器中保留的那样进行处理(未显示)。
[0121]尽管作为单独的电路130、140和单独的数据记录数据库145所显示的，这些电路和数据库或其部分可组合或另外提供。这些电路和数据库130、140、145可集成到NMR分析仪10中的一个或多个处理器中，或者以一个或多个远程处理器提供。可配置温度监测电路130，以当温度低于或高于所限定的阈值时进行识别，并发送错误消息和/或警告操作员。警报或信息可提供于显示器12和/或无线电设备，例如便携式通信设备和远程监测位点15R上。
[0122]电路130、140和数据库145被集成机载到NMR分析仪10上或者至少部分地(如果不是全部)远离相应的NMR分析仪10。如果是后者，模块或电路130、140或数据库145中的一个或多个可完全或部分地存在于(远程)服务器上。服务器可使用云计算(cloudcomputing)提供，后者包括在要求时经计算机网络提供计算资源。所述资源可体现为各种基础设施服务(例如计算机、存储等)以及应用、数据库、文件服务、电子邮件等。在传统的计算模型中，数据和软件两者一般完全包含在用户电脑上，在云计算中，用户电脑可含有很少的软件或数据(也许是操作系统和/或环球网(Web)浏览器)，并可仅仅用作外部计算机网络上发生的过程的显示终端。云计算服务(或多个云资源的聚集)通常可称为“云”。云存储可包括网络计算机数据存储模型，其中数据存储于多个虚拟服务器，而不是托管于一个或多个专用服务器上。数据传输可被加密并可使用任何合适的防火墙经互联网进行，以符合行业或监管标准比如HIPAA，至少当患者样品正进行分析时。术语“HIPAA”指由健康保险携带和责任法案所定义的美国法律。患者数据可包括入藏登记号或标示符、性别、年龄和测试数据。
[0123]可配置调整电路140以选择性地调整信号，使得其仅当一般地在安装时取得的所检测的温度偏离NMR分析仪的预设(限定或基线)温度超过约1°C时才进行调整。在其它的实施方案中，对所有样品数据进行调整，即使温度为基本恒定的。然而，如果不进行温度灵敏度调整，NMR分析仪仍然可应用非温度敏感的仪器标准化因子，从而使在多个不同NMR分析仪上取得的测量标准化。
[0124]图6说明在与至少一个远程位点15R，15’联通的不同位点具有温度灵敏度校正模块或电路140的分析仪10的网络，这种远程位点允许自每一个分析仪10下载数据和/或去除监测。在一些实施方案中，远程位点15R (图5)可定期包括例如动态地下载数据(当获得时)。可将粗品TMA (或其它标准)积分相对于操纵台混合器温度的关系绘图。电子监测该数据可改善用于定量测量和/或监测输出变化的信号校正的所定义的斜率。
[0125]NMR分析仪10可在周围温度约+/_5度(或者甚至更多)，一般地在至少约63华氏度(F)(约17摄氏度(°C))_约73° F (约23°C)之间波动的环境下操作，允许在实验室或NMR操纵台房间内温度波动至少+/-5度，并且更典型地允许周围温度在至少10° F(60C )的以上提到的整个范围内，同时仍然产生具有在约+/-2%之间的精确度的定量测量。在该范围内的不同温度下的测量精确度可用具有自动化温度灵敏度补偿规约的NMR分析仪，使用浓度标准试验积分进行评价。NMR分析仪应通过自动校准规约和/或提供浓度标准积分的精确值，一般地在约+/-2%或者更好，以在大的操作目标范围内例如60-85、61-85或63-75° F (例如在约17-24°C之间或在约15.6-29.4°C之间)操作(无论何处)。
[0126]在一些实施方案中，NMR分析仪10可配置有具有所得到信号的温度灵敏度调整规约，以允许甚至更大的周围温度操作范围，例如，典型地在约61° F (约17°C )-至少约80° F (27°C)之间，伴有温度可在离限定的标称范围(例如70° F)波动至少约+/-10° F(8°C )，以致NMR分析仪仍然可产生具有足够精确度例如+/_10%，一般地具有+/-2%精确度的定量测量。在一些实施方案中，操作范围可在约60° F-约85° F之间。在一些实施方案中，可允许的操作温度范围为至少63° F-至少82° F，比如83° F、84° F、85° F，同时仍然提供所期望的精确度。对于临床样品精确度可为至少+/_10%，和对于TMA对照样品一般地为约+/-2%精确度。
[0127]由传感器30感知的温度可能高于周围温度。在一些具体的实施方案中，对于安装到混合箱42的温度传感器30，在分析仪上监测到的温度可为例如高于环境室温约10-16度，一般地如以上描述的那样高约12-15度。但是可存在更大或更小的温度差异。
[0128]用于开发供调整的线性或非线性模型的温度可基于实验室中一定温度范围内的机载(例如混合器)温度。系统性能可基于环境室温(例如实验室温度)确定。
[0129]如上所述，已经出乎意料地确定，当使用温度传感器30 (例如在NMR分析仪上机载安装，比如在抽屉40中的温度传感器)监测温度时，当数据经统计学拟合为所定义的数学函数时，NMR灵敏度和相变大致为温度的线性函数。在其它的实施方案中，数据可能有些非线性，但是首先使用最小二乘最佳拟合或多(例如二或更高)阶的多项式方程进行评价。考虑其它的统计方程/函数也可用于产生所述关系。尽管某些实施方案描述了斜率进行温度的自动化信号调整的用途，也可使用查表法或就地确定的计算。或者，校正类型或模型可使用为了计算调整所定义的函数和输入参数就地进行计算。
[0130]所监测的温度与周围温度相关，其中所监测的温度基于周围温度的变化而变化并可直接或间接与周围温度相关联。进一步地，尽管描述为使用信号对比温度的线性关系，也考虑可使用非线性关系。图7显示其中使用线性模型校正以得到灵敏度保真度的情况。图10显示使用具有类似于y=ax2+bx+c的方程的二阶多项式非线性拟合温度/信号数据的实例。在许多实施方案中，当在约2%精确度以内为足够时，考虑线性模型为合适的。在其它的实施方案中，比如对于可能需要或期望更高精确度的应用，非线性模型可提供更好的规约。当NMR分析仪可在环境操作温度范围的低和/或高端操作时，非线性规约也可能是更合适的。
[0131]在特定的实施方案中，NMR分析仪10可被配置成包括温度灵敏度的线性和非线性模型两者。NMR分析仪10可基于所检测的操作范围和/或特定实验室的特定样品或样品组的分析选择使用哪一个模型。也考虑NMR分析仪10可使用两种类型的模型作为验证评估，以比较所得到信号的计算调整。可定期或对每个样品进行这种“双重检查”。
[0132]在一些实施方案中，可对于所述特定分析仪(或NMR操纵台16)确定NMR灵敏度对比相应NMR分析仪的温度性能的关系，并可通过把所得到的信号乘以作为系统温度的函数变化的标准化因子来调整分析仪10的输出。
[0133]在特定的实施方案中，每一个NMR操纵台16和探头32的组合将对在标准条件下运行的浓度标准溶液的积分产生独特的(仪器特定的)值。为了把不同的分析仪10标准化，可确定称为仪器标准化因子(“INF”)的因子，并乘以浓度标准的积分，得到与其它同类NMR分析仪(比如已经在生产实验室中运行的那些分析仪)基本相同的积分值。在过去，Vantera? NMR分析仪使用在安装时测量的仪器灵敏度因子，然后将仪器特定的INF保存在系统软件中，并且将样品的信号幅度乘以该值。标准化因子可用于把不同NMR分析仪的测量标准化。
[0134]不同的NMR探头将基于探头的“Q”因子具有不同的(一般地仪器特定的)灵敏度。Q被定义为谐振电路的频率除以半功率带宽。标准样品象例如三甲基乙酸(TMA)可在每一个NMR操纵台并且(和用不同的RF探头)运行，并可测量CH3质子的积分以将其标准化为固定值。预定的(固定)值与当时条件(then-current conditions)下的积分之间的比率被称为“标准化因子”，并且这可用于通过把任何原始的NMR强度乘以标准化因子而把不同的NMR分析仪标准化。因此，NMR标准化因子可对每一个NMR分析仪和相应的RF探头就地进行计算，并且在一些实施方案中，以需要的时间间隔(比如在一定数量的样品之后、在启动时，在检测所选择的当地操作条件变化时)对每一个NMR分析仪进行调整。
[0135]为了允许在实验室环境的周围温度波动下操作，作为改进，INF值可与作为所述仪器的温度灵敏度的基线测定的温度一起储存于NMR系统10 (例如电路和/或软件)中。
[0136]另外，所定义的灵敏度对比温度斜率的数学关系作为温度灵敏度的模型，可用于改变所得到的NMR信号值，以校正样品运行时的温度与测定仪器的“基线灵敏度”时的温度之间的灵敏度差异。
[0137]在其它的实施方案中，不是在安装时测定温度/灵敏度基线，这种温度灵敏度数据也可在OEM位点或预装位点，或者可能只使用模拟系统的NMR分析仪的一部分进行测定。在任何情况下，如果合适的话，对于每一个样品可电子(一般地自动)实行温度灵敏度调整，并且操作员不必基于室温较正结果。包括温度灵敏度校正的INF的实例在下文描述(在以下方程式中，确认为AUTO (或自动)INF)，也在下文进行讨论。温度灵敏度校正电路140(图2，5)可例如使用显示器的HMI或Π，或者经当地指令或来自控制位点的远程指令，选择性地开启或关闭。
[0138]本发明的实施方案可基于已知模型或温度灵敏度关系自动地电子(以编程方式)调整所收集的NMR信号数据，因此在信号采集后应用校正调整因子(乘数)而不需要NMR硬件的任何另外的改变。
[0139]在特定的实施方案中，已知的模型或关系可基本上为线性模型或关系。使用当一个或多个NMR光谱仪保持在热控制室里面时得到的数据可产生基本上线性的模型(然而，如以下将要讨论的那样考虑获得该数据的其它方式)。一旦线性关系被确定或已知，可以编程方式配置相应的NMR光谱仪，以确定分析物的浓度，该浓度基于已知的温度灵敏度模型，使用直接或间接与测量时的周围温度相关联的内部或外部温度对温度进行校正。
[0140]可基本上为线性关系/模型的温度灵敏度模型，可作为与具有一定斜率的线相关的数据提供，该斜率定义不同温度的校正因子。
[0141]可在OEM位点或组装位点或在使用场所对每个NMR光谱仪确定数据，以产生用于相应的NMR分析仪或其变体的合适的温度灵敏度模型。或者，不是自定义或每单位定义的温度灵敏度模型/关系，可评价NMR光谱仪的样品并可基于温度灵敏度的平均、中值或其它参数对类似的NMR光谱仪建立“标准”模型/关系。NMR光谱仪的温度灵敏度数据(新的或在现场的)可作为新模型更新或重新计算，实施或使用机载装置或组件的新变体或替换组件。
[0142]温度灵敏度数据也可使用部件装配(sub-assembly)确定，这种部件装配被置于专门的“测试” NMR光谱仪操纵台或“虚位”或“模拟” NMR操纵台中，因为例如混合器抽屉部件装配的组件和相关的空间体积可以足够代表允许在完整装配之前限定的温度灵敏度用于相应的NMR操纵台和/或分析仪的条件。
[0143]可用于计算温度灵敏度调整因子(autoINF)的数学方程式的实例显示在以下方程式I中，其中斜率为浓度标准信号(“对照或校准”材料的)对比一定温度范围内的温度的关系的斜率和“操纵台温度”指在NMR操纵台16上机载位置的当前或暂时相关温度。在一些实施方案中，自动校正可使用可具有两个或多个部分的“autoINF”计算进行。一部分为仪器标准化因子(INF)和另一部分可为温度依赖性部分(其可基于温度敏感性斜率)。
[0144]BUtoINF=Bl+斜率* (当前的操纵台温度(V ) ~安装时的操纵台温度(V ))方程式I 其中BI=仪器特定的标准化因子，一般地在安装时测量，使用浓度标准获取。在特定的
实施方案中，BI可作为BI=(平均浓度标准积分(例如TMA积分)/浓度标准(例如TM)参考瓶积分)进行计算。
[0145]把分析物峰对比温度的关系的积分图拟合成直线，可使用平均斜率。在方程式I中，“斜率”可指分析物峰对比相应的NMR分析仪温度的关系的斜率，或者自分析物峰对比不同NMR分析仪温度的关系的斜率取得的平均或中值斜率。如上所述，仪器“安装时的标准化因子”为使用浓度标准(例如TMA)的积分值得到的数值，以产生所定义或已知温度下的积分值，“安装时的操纵台温度”允许仪器产生与其它以上定义的同类NMR分析仪基本上相同的标准化输出，和“目前的操纵台温度”为使用至少一个温度传感器30，在临近NMR信号采集时或期间得到的反映温度的数值。
[0146]每一个NMR操纵台16可具有不同的灵敏度对比温度斜率或基本上相似的斜率的关系。对于线性模型温度灵敏度调整，可配置每一个NMR分析仪10以在现场安装或在OEM或装配场所建立仪器特定的响应曲线或斜率(使用规定的评价方案和控制的温度暴露)。该响应曲线或斜率可使用仪器与仪器之间的NMR积分(信号)对比温度的关系的相同数学(已知)关系，但是曲线/响应的斜率或数值可能在仪器与仪器之间变化(信号对比温度的关系)。
[0147]在一些实施方案中，温度斜率可使用来自较小温度范围的温度数据，在安装现场进行测定，所述较小温度范围被估计或预测超出此范围至限定的总的操作温度范围。这种现场数据可用如下讨论的“标准”响应斜率进行积分，以建立调整斜率或者用于建立仪器特定的斜率而不需使用来自其它仪器的斜率数据。
[0148]在一些实施方案中，可使用混合模型，使得NMR分析仪10采用第一模型用于对应于NMR操纵台温度的温度范围(在基于安装温度的第一温度范围+/3°C (5。F)范围内)和超出该第一温度范围的第二“标准”模型。第一个模型可在现场安装时测定，而第二个标准模型可基于得自其它分析仪/操纵台的数据来提供。
[0149]在一些实施方案中，可在不同的NMR分析仪10上使用“标准”斜率用于温度校正。该数据可作为可编程到各NMR分析仪10的以编程方式进行计算的auto-1NF提供。这对于不期望使用整个温度范围(例如60-85° F或63-75° F)的实验室可能是特别合适的。在安装期间，NMR分析仪10可包括斜率评价模式，以测量作为混合器温度的函数的TMA积分，并查看现场数据是否与标准斜率相关的数据基本上一致。在一些实施方案中，对于每一个NMR操纵台16模型，“标准”响应曲线或斜率可使用来自“主”NMR操纵台或其部分或者来自多个代表性NMR操纵台例如至少2个，一般地至少3-10个的数据建立。不同的NMR探头32(及其变体)、操纵台配置或其供应商、至少一个温度传感器30的放置等可能会导致不同的响应曲线。因此，用于温度灵敏度调整的任何“标准”响应可基于此类模型。例如，中值或平均斜率(使用时)或来自响应曲线的其它数据(信号对比温度的关系)可用于产生用于产生NMR分析仪10的“标准”响应曲线。用第一响应曲线或斜率现场操作任何NMR分析仪10可使用在随后生产的分析仪获取的数据随着时间推移进行更新。
[0150]表I包括来自置于封闭的温度控制室的测试(“试用”)NMR分析仪10的数据。测量NMR灵敏度对比温度的关系，然后将该数据用于测试auto-1NF算法的性能。在75° F、69° F和63° F下运行多个TMA样品，并对其积分求平均值。血浆样品也在所述3个温度下运行(数据未显示)，以确认NMR LipoProfile?分析在宽的温度范围内运转。以下表I显示，对于用具有校正斜率的auto-1NF操作试验仪器，系统产生良好的结果。如果不使用温度补偿，在所述温度范围内，结果将变化约5.7%，但是使用auto-1NF，则TMA积分的结果变化约0.5%。用于开发用于调整的线性或非线性模型的在表中讨论的数据中的温度为基于实验室内温度范围内的机载(例如混合器)温度。如本文描述的那样，系统性能可基于环境室温(例如实验室温度)确定。
[0151]表1:作为试验单位的温度的函数的Auto-1NF性能的概述
【权利要求】
1.一种操作NMR分析仪的方法，所述方法包括: 把样品置于NMR光谱仪的孔中； 自保持在NMR光谱仪的孔中的NMR探头电子地获得与样品有关的NMR信号； 在以下的位置电子检测至少一个温度:(i)在机载的NMR分析仪上和/或(ii)在时间临近于获得步骤时于保持NMR分析仪的室内；然后 使用温度灵敏度校正因子电子校正所得到的信号，所述校正因子基于所检测的温度和NMR信号温度灵敏度的模型进行选择；和 使用校正得到的信号产生样品的定量测量。
2.权利要求1的方法，其中所述电子检测步骤使用存在于NMR分析仪的NMR操纵台中的温度传感器实施，并且其中在获得步骤期间实施所述电子检测步骤以检测多个温度。
3.权利要求1的方法，其中所述模型为在限定的温度范围内的浓度标准的线性或非线性模型，其提供NMR信号强度调整，这种调整随着周围温度变化而变化，从而允许周围温度在限定的周围温度范围内波动至少5° F (3°C)。
4.权利要求1的方法，其中所述温度灵敏度校正因子包括非温度敏感仪器标准化校正因子，从而将在多个不同的NMR分析仪上获取的测量标准化。
5.权利要求1的方法，其中所述电子检测步骤使用至少一个温度传感器实施，这种温度传感器机载于邻近混合箱的NMR分析仪上。
6.权利要求1的方法，其中所述模型使用基于多个不同NMR操纵台或其部分的测量的温度灵敏度标准模型产生，这种模型通过在限定的温度范围内测量温度对比标准信号积分的峰值的关系，对在所述温度范围内的限定温度下的信号值求平均值，产生具有一定斜率的标准模型而获得。
7.权利要求6的方法，其中在将NMR分析仪保持在温度控制的环境下并暴露于限定的温度范围内的温度时实施所述温度灵敏度测量。
8.权利要求1的方法，其中用于所述模型的数据在各NMR分析仪的使用场所产生，以确定仪器的特定斜率。
9.权利要求1的方法，其中所述模型至少部分地在使用场所，使用小的周围温度范围验证和/或产生，这种小的周围温度范围为所限定的较大可接受的周围温度操作范围的子范围。
10.权利要求1的方法，其中当NMR分析仪在具有约63华氏度(“F”)(约17V )-约75° F (约24°C )之间的周围温度范围的室内时可进行所述获得步骤，温度可在所述温度范围内波动至少约+/-5° F (30C )，并且其中所述产生步骤产生具有+/-2%精确度的定量测量，如用三甲基乙酸(TMA)对照品测量的那样。
11.权利要求1的方法，其中所述样品为人血清或血浆生物样品，其中当NMR分析仪在具有约60-85华氏度(“F”)之间(约16°C -约29°C之间)的周围温度范围的室内时可进行所述获得步骤，温度可在所述温度范围内波动至少约+/-5° F (3°C)，并且其中所述产生步骤在生物样品中产生具有+/-10%脂蛋白精确度的定量测量。
12.权利要求1的方法，其中所述模型为线性模型并具有负斜率，并且其中可使用斜率进行所述校正步骤， 以计算调整因子，并且其中所检测的温度可包括NMR分析仪上机载的混合器区域的温度，该温度与低于机载所检测的混合器温度约10-15度之间的周围温度相关。
13.权利要求1的方法，其中当NMR分析仪在具有约60°F (17°C)_至少约80° F(270C )之间的周围温度范围的室内时可进行所述获得步骤，温度可波动至少约+/-10° F(8 0C )。
14.权利要求1的方法，其中所述样品可为生物样品，并且其中在60-85°F的温度范围内，所述产生步骤对生物样品中的至少一个目标分析物产生具有约+/-10%精确度的定量测量。
15.权利要求1的方法，其中所述样品可为人血清或血浆生物样品，并且其中对于生物样品中的至少一个目标分析物，在约60-85° F之间的温度范围内所述产生步骤产生临床上可接受的定量测量。
16.权利要求1的方法，其中所述样品为人尿生物样品，并且其中对于生物样品中的至少一个目标分析物，在约60-85° F之间的温度范围内所述产生步骤产生临床上可接受的定量测量。
17.一种NMR分析仪，所述NMR分析仪包含: NMR操纵台； 机载或邻近NMR操纵台 的至少一个温度传感器；和 与NMR操纵台联通的至少一个处理器，其被配置以对与机载分析仪联通的信号数据施加信号采集后的温度灵敏度校正；至少一个处理器，其被配置以基于以下两个方面，使用随着周围温度的升高或降低而变化的校正因子，调整与经受分析的样品有关的NMR信号强度:(i)来自至少一个温度传感器的温度数据和(ii)在至少约63° F (17°C)_至少约75° F (约24°C )之间的限定的周围温度范围内NMR信号强度的温度灵敏度模型， 其中至少一个处理器被配置以使用温度数据和模型产生定量测量，允许邻近NMR分析仪的外部环境温度在限定的周围温度范围内波动至少约5° F (约:TC)。
18.权利要求17的分析仪，其中所述至少一个处理器被配置以在限定的温度范围内产生精确到约+/-2%范围内的定量测量，如用三甲基乙酸(TMA)对照样品测量的那样。
19.权利要求17的NMR分析仪，其中所述至少一个温度传感器包括邻近NMR操纵台中的混合箱存在的传感器。
20.权利要求17的NMR分析仪，其中所述信号采集后的灵敏度校正被配置以允许周围温度在限定的周围温度范围内波动至少12° F (7°C)。
21.权利要求17的NMR分析仪，其中所述NMR分析仪被配置以分析生物样品，和其中所述至少一个处理器可产生精确到约+/-10%范围内的相应生物样品中的至少一个目标分析物的定量测量。
22.权利要求17的NMR分析仪，其中所述模型为分析仪特异性的模型。
23.权利要求17的NMR分析仪，其中所述模型为线性的或者用于多个不同NMR分析仪的多项式标准化模型。
24.权利要求17的NMR分析仪，其中所述模型基于来自在安装的现场使用场所，于限定的周围温度范围内的子集获取的原位温度对比于信号测量关系的数据。
25.权利要求17的NMR分析仪，其中所述NMR分析仪被配置以评价至少一个类型的生物样品中的至少一个目标分析物，其中所述NMR操纵台可在具有约60-85° F之间的温度范围的环境下操作，同时允许温度波动至少10度，并且其中所述至少一个处理器被配置以应用于信号后校正，以便使用在所述温度范围内的温度下得到的NMR信号产生临床定量测量。
26.权利要求17的NMR分析仪，其中所述NMR分析仪被配置以评价人血浆或血清生物样品中的多个分析物，其中所述NMR操纵台可在具有约60-85° F之间的温度范围的环境下操作，同时允许温度波动至少10度，并且其中所述至少一个处理器被配置以应用于信号后校正，以对在所述温度范围内的温度下得到的NMR信号产生临床定量测量。
27.权利要求17的NMR分析仪，其中所述至少一个处理器可使用来自NMR分析仪的NMR信号产生具有+/-10%精确度 的相应生物样品中的多个目标分析物的测量，所述分析仪在约60-85° F温度范围内操作。
28.权利要求17的NMR分析仪，其中所述NMR分析仪被配置以评价尿生物样品中的多个分析物，其中所述NMR操纵台可在具有约60-85° F之间的温度范围的环境下操作，同时允许温度波动至少10度，和其中所述至少一个处理器被配置以应用于信号后校正，以对在所述温度范围内的温度下得到的NMR信号产生定量测量。
29.包含至少一个处理器的电路，所述处理器被配置以补偿至少一个NMR分析仪的温度灵敏度，其中所述电路被配置以基于以下两个方面调整与经受分析的生物样品有关的相应NMR分析仪的NMR信号强度:(i)在时间临近于分析时检测的机载NMR操纵台的温度和(ii)在至少约63° F (至少约17°C )_至少约75° F (约24°C )之间的限定的周围温度范围内NMR信号强度的至少一个温度灵敏度模型，其中所述电路被配置以使用所检测的温度和至少一个温度灵敏度模型产生定量测量，允许NMR分析仪周围环境中的周围温度在整个限定的周围温度范围内波动。
30.权利要求29的电路，其中所述至少一个处理器与至少一个NMR检测器联通，和其中所述至少一个处理器可使用至少一个模型，在限定的周围温度范围内产生精确到约+/-10%范围内的定量测量，其中所述至少一个处理器可选择或者线性或者非线性的预定模型，以应用温度灵敏度校正因子调整NMR信号强度。
31.权利要求29的电路，其中所述至少一个处理器与至少一个NMR检测器联通，和其中所述至少一个处理器可在限定的周围温度范围内产生精确到约+/-2%范围内的相应生物样品中的至少一个目标分析物的定量测量，如使用三甲基乙酸(TMA)对照品评价的那样。
32.—种处理器，所述处理器被配置以使用来自至少一个NMR分析仪的至少一个限定的温度灵敏度模型的数据调整所得到的NMR信号，所述至少一个模型代表在至少约63° F(17°C)和至少约75° F (24°C)之间的限定的温度范围内信号强度对比标准的温度的关系，其中NMR信号强度调整随着周围温度变化而变化，从而允许周围温度在限定的周围温度范围内波动至少5° F (3°C)。
33.权利要求32的处理器，其中所述处理器被配置以基于临近信号采集时检测的温度，对在约60-85° F之间的温度范围内采集的NMR信号数据应用所选择的收集后温度灵敏度校正，并且其中所述模型为所限定的线性和/或非线性模型。
34.一种用于调整NMR信号强度以补偿NMR分析仪的温度灵敏度的计算机程序产品，所述计算机程序产品包含:具有包含在所述介质中的计算机可读程序代码的非暂时性计算机可读存储介质，所述计算机可读程序代码包含: 计算机可读程序代码，其被配置以基于以下两个方面调整与经受温度灵敏度分析的生物样品有关的NMR信号强度:(i)在时间临近于相应的生物样品的信号采集时，与NMR分析仪中的至少一个内部位置有关或与NMR分析仪有关的至少一个外部环境位置的温度和(ii)在至少约63° F (17°C)_至少约75° F (24°C )之间的限定的周围温度范围内NMR信号强度的温度灵敏度模型，其中所述NMR信号强度调整随着周围温度变化而变化，从而允许周围温度在限定的周围温度范围内在至少5° F (3°C)范围内波动；和 计算机可读程序代码，其被配置以使用调整的NMR信号强度产生定量测量。
35.权利要求34的计算机程序产品，其中产生测量的所述计算机可读代码被配置以产生相应生物样品中的至少一个目标分析物的临床测量。
36.权利要求35的计算机程序产品，其中所述测量精确到+/-10%的范围内，并且其中所述目标分析物包括脂蛋白。
37.权利要求34的计算机程序产品，其中所述限定的温度范围在约60-85°F之间，并且其中所述测量具有人血浆或血清生物样品中的脂蛋白。
38.权利要求37的计算机程序产品，其中调整NMR信号强度的所述计算机程序代码被配置以产生精确到约+/-2%范围内的测量，如使用三甲基乙酸(TMA)对照品在60-85度温度范围内所评价的那样。
39.权利要求34的计算机程序产品，其中调整NMR信号强度的所述计算机程序代码被配置以在限定的周围温度范围内的至少约12° F (约TC)范围内，使用不同的校正因子调整NMR信号。
40.权利要求34的计算机程序产品，其中被配置以调整NMR信号强度的所述计算机可读程序代码包含限定与模型有关的温度灵敏度的斜率的计算机可读程序代码。
41.权利要求34的计算机程序产品，所述计算机程序产品进一步包含计算机可读程序代码，其被配置以与处于离开NMR分析仪的异地远程控制系统联通，使得远程控制系统能够监测和/或评价NMR分析仪的温度灵敏度。
42.权利要求34的计算机程序产品，其中所述模型基本上为线性模型。
43.权利要求34的计算机程序产品，其中所述模型为非线性模型。
44.权利要求34的计算机程序产品，其中所述限定的温度范围在约60-85°F之间，并且其中所述测量具有尿生物样品中的至少一个代谢物。
【文档编号】G01N24/08GK103930774SQ201280042261
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年6月27日 优先权日:2011年6月30日
【发明者】D.R.摩根, E.J.杰亚拉加 申请人:力保科学公司