本发明涉及药物制剂质量检测技术领域，具体涉及一种大容量注射液质量检查的测定方法。
背景技术：
注射液是注射剂中的一种。注射液系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌液体制剂，包括溶液型、乳状液型或混悬型等注射液。供静脉滴注用的大容量注射液(除另有规定外，一般不小于100ml，生物制品一般不小于50ml)也可称为输液。中药注射剂一般不宜制成混悬型注射液。
注射剂在生产与贮藏期间应符合下列规定。一、溶液型注射液应澄清；除另有规定外，混悬型注射液中原料药物粒径应控制在15μm以下，含15-20μm(间有个别20-50μm)者，不应超过10％，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀。混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管内注射；乳状液型注射液，不得有相分离现象，不得用于椎管注射；静脉用乳状液型注射液中90％的乳滴粒径应在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴。除另有规定外，输液应尽可能与血液等渗。二、注射剂所用的原辅料应从来源及生产工艺等环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。三、注射剂所用溶剂应安全无害，并与其他药用成分兼容性良好，不得影响活性成分的疗效和质量。一般分为水性溶剂和非水性溶剂。四、配制注射剂时，可根据需要加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或明显的刺激性。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等，一般浓度为0.1％-0.2％。多剂量包装的注射液可加适宜的抑菌剂，抑菌剂的用量应能抑制注射液中微生物的生长，除另有规定外，在制剂确定处方时，该处方的抑菌效力应符合抑菌效力检查法(通则1121)的规定。加有抑菌剂的注射液，仍应采用适宜的方法灭菌。静脉给药与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂。常用的抑菌剂为0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇、0.01％硫柳汞等。五、注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶(袋)、预装式注射器等。六、在注射剂的生产过程中应尽可能缩短配制时间，防止微生物与热原的污染及原料药物变质。输液的配制过程更应严格控制。制备混悬型注射液、乳状液型注射液过程中，要采取必要的措施，保证粒子大小符合质量标准的要求。注射用无菌粉末应按无菌操作制备。必要时注射剂应进行相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质等，均应符合要求。七、灌装标示装量为不大于50ml的注射剂时，应按规定适当增加装量。注射剂灌装后应尽快熔封或严封。接触空气易变质的原料药物，在灌装过程中，应排除容器内的空气，可填充二氧化碳或氮等气体，立即熔封或严封。对温度敏感的原料药物在灌封过程中应控制温度，灌封完成后应立即将注射剂置于规定的温度下贮存。制备注射用冻干制剂时，分装后应及时冷冻干燥。冻干后残留水分应符合相关品种的要求。生物制品的分装和冻干，还应符合“生物制品分装和冻干规程”的要求。八、注射剂熔封或严封后，一般应根据原料药物性质选用适宜的方法进行灭菌，必须保证制成品无菌。注射剂应采用适宜方法进行容器检漏。九、除另有规定外，注射剂应遮光贮存。生物制品原液、半成品和成品的生产及质量控制应符合相关品种要求。十、注射剂的标签或说明书中应标明其中所用辅料的名称，如有抑菌剂还应标明抑菌剂的种类及浓度；注射用无菌粉末应标明配制溶液所用的溶剂种类，必要时还应标注溶剂量。除另有规定，《中国药典》2015年版四部(0102)对注射剂规定了以下项目检查。1、装量。2、装量差异。3、渗透压摩尔浓度。4、可见异物。5、不溶性微粒。6、中药注射剂有关物质。7、重金属及有害元素残留量。8、无菌。9、细菌内毒素或热原。以上现有注射剂质量检查项目是法定标准。
大容量注射液如葡萄糖注射液、氯化钠注射液等生产厂家一般是按照批件的生产工艺和处方进行生产，产品质量按照法定标准进行检测。如果药品生产企业对规定的产品质量检查项目进行变更或增加检查项目需要重新报批，这样会增加企业的人力、物力等成本。因此，既然有了规范性的药品质量检查项目，药品生产厂家一般不会随意增加药品质量检查项目。但是，随着时代的进步，社会的发展以及药品质量分析技术的扩大应用，临床使用对药品质量安全特别是大容量注射液药品的质量安全性控制日益严格，对现有的大容量注射液质量检查项目的改进或增加也在不断探索进行中，每一次改进或增加大容量注射液质量检查项目都是对现有的大容量注射液质量控制的不断完善，相应的也是在提高用药的合理性、安全性。
技术实现要素：
本发明目的是增加现有大容量注射液质量检查项目，为提高大容量注射液质量安全性提供一种新的常规检查项目。
本发明采用滤膜过滤法对大容量注射液质量进行滤膜过滤残留项检查，将选定好的直径为50mm，孔径≤0.45μm的滤膜(待检样品溶剂为水性溶剂选用水系滤膜，非水性溶剂选用有机系滤膜)固定在抽滤杯上，用少量水湿润滤膜，取供试品10瓶(支)，过滤前分别小心翻转5次，小心开启供试品容器，把供试品药液倒入抽滤杯内，盖上抽滤杯盖，开启抽滤器，直接过滤。将供试品10瓶全部过滤后继续抽滤10秒，取出滤膜，晾干，检查滤膜过滤表面：不得显与供试品不同的颜色，不得有明显可见异物。
本发明所述一种大容量注射液质量检查的测定方法，具体包括以下步骤：
1)测定前准备：
①滤膜：要求直径为50mm，孔径≤0.45μm；
②过滤系统：由抽滤瓶和抽滤器组成，把抽滤瓶清洁后，把抽滤瓶和抽滤器密封连接好后，接入电源，待用；
2)供试品准备：
取供试品10瓶，清洁干净容器表面后备用；
3)测定：
把准备好的滤膜固定在抽滤杯上，用少量注射用水湿润滤膜，取供试品1瓶，小心翻转5次，开启供试品容器，立即将供试品药液小心倒入过滤杯内并盖上杯盖，开启抽滤器，直接将供试品药液过滤，同法将供试品其余9瓶全部过滤，待供试品10瓶全部过滤完成后，继续抽滤10秒，停止过滤，排空过滤系统，小心取出滤膜，晾干，在光线明亮处检视滤膜表面；
结果判断：滤膜过滤面不得有色点、色块、白块、长短纤等可见异物，滤膜过滤面不得产生与供试品药液不同颜色。
本发明步骤1)所述的滤膜包括水系滤膜和有机系滤膜，待检样品溶剂为水性溶剂选用水系滤膜，非水性溶剂选用有机系滤膜。
步骤2)所述的供试品10瓶也可以是供试品10支。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、测定结果准确、针对性强、反映面广
影响大容量注射液质量因素很多，生产过程所用原料、辅料、附加剂、盛装的容器，以及配液分装所用的配液罐、输送管道、灌装嘴等都可能影响到大容量注射液质量。面对大容量注射液质量多方因素影响的事实，现有法定标准《中国药典》2015年版规定了多项质量检查，但现有法定标准《中国药典》2015年版对大容量注射液规定的检查项目存在不全面或针对性不强现象。
据调查，目前很多大容量注射液生产厂家均采用不锈钢铁质配液罐、输送管道和灌装嘴，这些配液和分装器械由于长期使用，特别是配制氯化钠注射液等“盐”性产品较多时，这些配液和分装器械很可能受到腐蚀产生“铁锈”，如果配制药液前清洗不合理或过滤(滤芯)不充分，会把药用器械产生的“铁锈”黄色异物混入药液中，造成产品药液中混有“铁锈”。当“铁锈”量较大时，用现在法定检查法《中国药典》2015年版可见异物检查法可能检测出来，当“铁锈”量较少时，用现在法定检查法《中国药典》2015年版可见异物检查法根本检测不出来，用现在大容量注射液法定标准《中国药典》2015年版规定的其他检查项目检测“铁锈”根本牛头不对马嘴。这就造成误判，让不合格产品出厂，给广大使用者造成严重健康危害。而采用本发明所述测定方法，将供试品10瓶药液全部过滤，由于滤膜径孔径≤0.45μm，把有问题的“铁锈”(不管量多或量少)直接过滤残留在滤膜上，通过检查滤膜残留情况便可判断供试品是否带有“铁锈”，如果供试品中存在“铁锈”，滤膜会变棕黄色，甚至在滤膜上发现有微小棕黄色颗粒，这就能准确把供试品在生产过程中带进的“铁锈”检查出来。
据调查，目前市场流通的大容量注射液大多为聚丙烯输液瓶包装。聚丙烯输液瓶包装的大容量注射液产品在生产过程熔封工序时，由于聚丙烯输液瓶和聚丙烯组合盖相互摩擦而可能产生聚丙烯塑料片或丝，由于加热板刮伤聚丙烯输液瓶口和组合盖而可能产生聚丙烯塑料片或丝。这些产生的聚丙烯塑料片或丝有很大可能在熔封时掉到输液瓶药液内。聚丙烯塑料片或丝的密度比药液小而漂浮在液面上，加上聚丙烯塑料片或丝的颜色和聚丙烯塑料瓶一样，容易造成灯检时漏检。造成部分产品带有塑料片或丝可见异物，当这些聚丙烯塑料片或丝量较大时用现在法定检查法《中国药典》2015年版可见异物检查法可能检测出来，当这些聚丙烯塑料片或丝量较少时用现在法定检查法《中国药典》2015年版可见异物检查法很大可能检测不出来，用现在大容量注射液法定标准《中国药典》2015年版规定的其他检查项目检测这些聚丙烯塑料片或丝根本牛头不对马嘴。同样造成漏检，让不合格产品出厂。而采用本发明所述测定方法，将供试品10瓶药液全部过滤，由于滤膜径孔径≤0.45μm，把有问题的“塑料片和丝”(不管量多或量少)直接过滤残留在滤膜上，通过检查滤膜残留情况便可判断供试品是否带有“塑料片和丝”，这就能准确把供试品在生产过程中带进的“塑料片和丝”检查出来。
综上所述，本发明所述测定方法对大容量注射液质量检查具有针对性，能全面反映出大容量注射液生产过程中产生的各种不溶性可见性杂质或不同于药液本身颜色的其它颜色被过滤在滤膜上直观反映出来。这使大容量注射液质量安全性得到全面控制，确保用药合理、安全。
2、测定结果直观、减少争议
本发明所述测定方法，通过把大量供试品(10瓶/支)过滤“浓缩”，把供试品中存在的可见异物杂质或异色集中反映在滤膜上。检测过程无化学反应、无衍生，无需任何化学试剂，人为因素、机为因素、“物”为因素影响测定结果大大减小。如果供试品有“问题”，在过滤残留滤膜上清清楚楚观察出来。如果供试品没“问题”，在过滤残留滤膜上什么也没有发现。测定结果判断直观明确，无可争议。
3、操作步骤简单，成本低
本发明所述操作步骤仅为用普通抽滤器抽滤供试品药液，直接将检测结果反应在滤膜上，无需配制任何试剂、试液，无需要求严格的实验条件和复杂的检测步骤，检测耗材仅为滤膜，使用的仪器为普通抽滤器和抽滤瓶，不用昂贵的精密仪器。据调查，现市场上滤膜(直径50mm，孔径0.45μm)仅为0.3元，普通抽滤系统也仅为700～900元一套，这大大降低了检测费用。
具体实施方式
下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例：
一种大容量注射液质量检查测定方法，包括以下步骤：
1、待检样品为：葡萄糖氯化钠注射液，规格为250ml/瓶；
2、测定前准备：
⑴滤膜：天津津腾微孔过滤膜(水系)，直径50mm，孔径0.45μm，50片/盒，选用完好无异物滤膜备用；
⑵抽滤系统：天津津腾隔膜真空泵，型号Gm-0.33；天津津腾T-50溶剂过滤器；
⑶用注射用水清洗抽滤瓶干净备用，取供试品10瓶清洁容器外表干净备用；
3、测定：
连接好过滤器及隔膜真空泵，把准备好的滤膜固定在抽滤杯上，用少量注射用水湿润滤膜，取样品1瓶，小心翻转5次，开启供试品容器，立即将药液小心倒入过滤杯内并盖上杯盖，开启隔膜真空泵，直接将供试品过滤，同法将供试品其余9瓶全部过滤，待供试品10瓶全部过滤完成后，继续抽滤约10秒，停止过滤，排空过滤系统，小心取出滤膜，晾干，在光线明亮处检视滤膜表面；
4、结果判断：
①如果滤膜过滤面没有发现色点、色块、白块、长短纤等可见异物，滤膜过滤面没有发现与供试液不同颜色，判定供试品符合规定；
②如果滤膜过滤面发现有色点、色块、白块、长短纤等可见异物，或者滤膜过滤面发现有与供试液不同颜色，判定供试品不符合规定。