一种榄香烯口服乳生产过程中初乳质量自动控制方法与流程

1.本发明属于药物生产技术领域，具体涉及一种榄香烯口服乳生产过程中初乳质量自动控制方法。


背景技术：

2.榄香烯是非细胞毒性的广谱抗肿瘤药，系从植物莪术挥发油中提取的半萜烯化合物，其主要制剂为榄香烯口服乳和榄香烯乳状注射液，临床上主要用于恶性肿瘤的治疗。榄香烯口服乳是由榄香烯、大豆磷脂、胆固醇制成的脂质体剂型，临床上主要用于食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌和肠癌等消化道恶性肿瘤的治疗，且能缓解癌性疼痛和具有提高机体免疫力的作用。自上市以来，受到广大患者的好评，产品销量逐年提升。目前关于榄香烯的中文文献4000余篇，sci文献200余篇。其中发现榄香烯口服乳治疗食道癌、胃癌能够有效提高患者的局控率和生存率，减轻患者疼痛，提高患者生活质量，效果显著。
3.经研究发现从传统中药浙八味温郁金提取的抗癌天然化合物榄香烯可以显著增强kras突变型大肠癌细胞对西妥昔单抗的敏感性，为克服kras突变型大肠癌细胞对西妥昔单抗的耐药提供了新策略和新方法。此项研究成果2020年发表于美国nih旗下生物医学一区杂志theranostics。研究还发现榄香烯可以显著逆转p53缺失型大肠癌细胞对化疗药物5-fu的耐药，为克服p53缺失型结直肠癌患者对化疗药物5-fu敏感性差的临床难题提供了一种中西医结合协同曾敏的潜在策略。此项研究成果2020年发表于signal transduct target ther和frontbioeng biotechnol。榄香烯系列产品自1992年上市以来，已经得到临床医学工作者和广大患者的广泛认可，并获得多项殊荣。2012年“榄香烯脂质体系列靶向抗癌天然药物产业化技术及其临床应用”荣获国家科学技术进步二等奖；2013年金港榄香烯荣获国家重点新产品；2020年榄香烯发明专利荣获国家发明专利金奖。
4.近几年，榄香烯口服乳脂质体工业化生产主要采用注入法制备，即油相注入水相，在高剪切机作用下形成乳状混悬液(本专业领域的mlv)，此工艺步骤也简称初乳，然后经高压均质机三遍(本工艺步骤简称均质)，灌装，灭菌既得。在榄香烯口服乳工业化生产过程中，通常认为均质为关键工艺步骤，在《脂质体》([英]v.p.托尔钦林著)中详细说明了均质压力、均质次数、均质温度等关键工艺参数对脂质体的关键质量属性影响较大，同时简述了起始物料的均匀性和脂质组成及含量对脂质体关键质量属性有一定影响。发明人通过大量研究数据发现，初乳同样为脂质体生产关键工艺步骤，尤其是对于榄香烯口服乳。榄香烯口服乳现初乳工艺是在高剪切机固定转速下乳化30分钟，关键物料大豆磷脂来源于天然植物大豆，其组成成分非常复杂，包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酸、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺等，因此，不同批次的大豆磷脂其磷脂头基不同，转换因子也不同，初乳过程为油相和水相相转变成乳状混悬液的过程，初乳过程中随着大豆磷脂磷脂头基不同其相变发生时间亦不同，所以榄香烯口服乳初乳30 分钟这个指标并不能有效控制乳状混悬液的质量。如30分钟时初乳不充分，可能导致初乳液中榄香烯包封不完全，因榄香烯是从中药温莪术油提取分离抗肿瘤有效成分，其特点是分子量
小(204.35)，具有极强的脂溶性、挥发性和腐蚀性，均质时易发生腐蚀均质机密封胶圈和金属颗粒，而且均质后包封率低，产品稳定性不好；如初乳过充分，易发生mlv继发性粒径增长，超过均质机上限而堵塞，在实际生产过程中已发生多起堵塞导致均质机抱死情况，产品报废的同时也严重损伤均质机。


技术实现要素：

[0005]
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种榄香烯口服乳生产过程中初乳质量自动控制方法，该方法可以实现在线自动取样、检测分析和控制，提高了榄香烯口服乳一次成品率，稳定榄香烯的产品质量。
[0006]
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：一种榄香烯口服乳生产过程中初乳质量自动控制方法，使用的装置包括乳化罐、高剪切机、自动精准定量取样系统、时间自动控制器、粒度分布检测仪、在线检测分析系统、控制中心；所述乳化罐内设有高剪切头，高剪切头杆部穿透乳化罐外壳连接位于乳化罐顶部的高剪切机；自动精准定量取样系统包括电动四通控制阀、定量取样管、气动控制阀、电磁阀，电动四通控制阀左端连接乳化罐侧面，右端连接电磁阀a，上端连接气动控制阀，下端连接定量取样管，定量取样管下端设有电磁阀b，气动控制阀连有洁净压缩空气管路及电磁阀c，电磁阀b连接粒度分布检测仪，粒度分布检测仪还连有排液管及在线检测分析系统；电磁阀c连接时间自动控制器，电动四通控制阀、电磁阀a、电磁阀b、在线检测分析系统连接控制中心，时间自动控制器与控制中心相连并和高剪切机一同连接主电路，控制中心连接回馈控制电路。
[0007]
榄香烯口服乳生产过程中初乳质量自动控制方法包括以下步骤：
[0008]
(1)将水相注入乳化罐，打开高剪切机，在高剪切机作用下，将油相缓慢注入水相，开始进行初乳；
[0009]
(2)在时间自动控制器上设定取样起始时间和取样间隔时间，每过一次固定间隔时间时间自动控制器打开电磁阀a的同时控制电磁阀b将电动四通控制阀开启使乳化罐中的乳化液进入定量取样管精准取样乳化液，然后时间自动控制器控制电磁阀c打开气动控制阀，洁净压缩空气管路释放空气将定量取样管中的乳化液吹入粒度分布检测仪中进行检测，检测后的乳化液通过排液管排出；
[0010]
(3)将步骤(2)中粒度分布检测仪的检测数据传送至在线分析控制系统，当粒度分布d
99
数据满足预先设定控制要求，在线分析控制系统发出指令关闭高剪切机及时间自动控制器，完成对初乳质量的控制。
[0011]
本发明的进一步优选，所述步骤(2)中的定量取样管为5ml定量取样管。
[0012]
本发明的进一步优选，所述步骤(2)中的粒度分布检测仪为基于激光衍射原理的激光粒度分布检测仪。
[0013]
本发明的进一步优选，所述步骤(3)中粒度分布d
99
数据设定的控制要求为d
99
≤17μm。
[0014]
本技术发明检测乳化液粒度分布采用激光粒度分布检测仪进行检测。检测微米级的粒度常用方法包括动态光散射(dls)、静态光散射(sls)、库尔特计数器、光学显微镜、激光衍射等方法。本技术发明考察了榄香烯口服乳初乳药液分别采用上述检测方法的系统适用性、检测精度以及在线检测实施可行性等方面，发现激光粒度分布仪相比于采用其它检
测方法的粒度分布检测仪具有本品系统适用性强、精度高、检测时间短的特点，而且更容易实现在线测定。
[0015]
本技术发明采用5ml定量取样管取样。本技术发明对不同样本的不同粒径经过多次研究测定发现，榄香烯口服乳初乳液取样5ml，能够充分满足激光粒度分布仪最小遮光率检测条件，而且精准取样5ml检测条件一致性提高，检测数据更为精准。
[0016]
本技术发明采用激光粒度分布指标d
99
≤17μm为系统控制指标。激光粒度分布的检测指标包括平均粒径、d
90
(90％粒径)、d
99
(99％粒径)、d
100
(100％粒径)。本发明对不同样本多次测定研究发现，榄香烯口服乳初乳粒度分布d
99
数据随时间呈现倒纺锤形规律性变化趋势，且初乳粒度分布d
99
数据与成品包封率、稳定性等关键质量属性指标呈对应关系，其它粒度分布指标未呈现对应关系，最终确定初乳粒度分布指标d
99
≤17μm为系统控制指标。
[0017]
本发明与现有技术相比的有益效果是：1.本发明使用时间自动控制器自动控制装置，实现在线自动取样；2.本发明使用定量取样管实现精准取样，保证数据精准；3.本发明通过激光粒度分布控制数据，实现产品质量精准可控。
[0018]
本发明实现了榄香烯口服乳“初乳”关键工艺步骤的精准在线检测分析控制，打破固有的盲质量控制参数“乳化30分钟”，大大提高了榄香烯口服乳的一次成品率，产品质量均一性和稳定性得到提升，同时也有助于降低进口高价值仪器高压均质机的腐蚀和损耗，延长设备使用寿命。
附图说明
[0019]
下面结合附图与具体实施方式对本发明作进一步说明
[0020]
图1为本发明榄香烯口服乳生产过程中初乳质量自动控制方法使用的装置结构示意图。
[0021]
图中1.乳化罐；101.高剪切头；2.高剪切机；3.电动四通控制阀；4.定量取样管；5.气动控制阀；6.洁净压缩空气管路；7.电磁阀a；8.电磁阀b；9.电磁阀 c；10.粒度分布检测仪；11.在线检测分析系统；12.时间自动控制器；13.控制中心；14.排液管；15.主电路；16.回馈控制电路。
具体实施方式
[0022]
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
[0023]
实施例1
[0024]
一种榄香烯口服乳生产过程中初乳质量自动控制方法
[0025]
使用的装置包括乳化罐1、高剪切机2、自动精准定量取样系统、时间自动控制器12、粒度分布检测仪10、在线检测分析系统11、控制中心13；所述乳化罐1内设有高剪切头101，高剪切头101杆部穿透乳化罐1外壳连接位于乳化罐1顶部的高剪切机2；自动精准定量取样系统包括电动四通控制阀3、定量取样管4、气动控制阀5、电磁阀，电动四通控制阀3左端连接乳化罐1侧面，右端连接电磁阀a7，上端连接气动控制阀5，下端连接定量取样管4，定量取样管4下端设有电磁阀b8，气动控制阀5连有洁净压缩空气管路6及电磁阀c9，电磁阀b8连接粒度分布检测仪10，粒度分布检测仪10还连有排液管14及在线检测分析系统11；电磁
阀c9连接时间自动控制器12，电动四通控制阀3、电磁阀a7、电磁阀b8、在线检测分析系统11连接控制中心13，时间自动控制器12 与控制中心13相连并和高剪切机2一同连接主电路15，控制中心连接回馈控制电路16。
[0026]
初乳质量自动控制方法包括以下步骤：
[0027]
a.将油相与水相注入乳化罐1，打开高剪切机2带动乳化罐1内高剪切头 101剪切以此进行初乳；
[0028]
b.自初乳10分钟后起始，在时间自动控制器12上设定固定间隔时间为5 分钟，每过5分钟时间自动控制器12打开电磁阀a7的同时控制电磁阀b8将电动四通控制阀3开启使乳化罐1中的乳化液进入5ml定量取样管4，然后时间自动控制器12控制电磁阀c9打开气动控制阀5，洁净压缩空气管路6释放空气将 5ml定量取样管4中的乳化液吹入粒度分布检测仪10中进行检测，检测后的乳化液通过排液管14排出；
[0029]
c.将步骤b中粒度分布检测仪10的检测数据传送至在线分析控制系统11，当粒度分布d
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数据》17μm在线分析控制系统11不发出指令，初乳继续，当粒度分布d
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数据≤17μm在线分析控制系统11发出指令关闭高剪切机2及时间自动控制器12，完成对初乳质量的控制。
[0030]
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。