组中的多重回归分析证实了对于logP1GF来说，由胎儿邸L、母体体重、吸烟 和族源提供了明显独立的贡献；log预期P1GF=1. 199+0. 009X C化（单位为mm)- 0. 003X 体重（单位为Kg)+ (如果吸烟为0. 196,如果不吸烟为0)+ (如果黑人为0. 150,如果其他族 源为0) ;R2=0. 254, p<0. 0001。
[0123] 对照组中的多重回归分析证实了对于log抑制素-A来说，由母体体重和族源提供 了明显独立的贡献；log预期的抑制素-A= 2. 608 - 0. 003x体重（单位为Kg)+ (如果黑人 为 0. 124,如果其他族源为 0) ;R2 = 0. 079，p<0. 0001。
[0124] 对照组中的多重回归分析证实了对于logTNF-Rl来说，由母体体重和族源提 供了明显独立的贡献；l〇g预期TNF-R1 = 2. 98化0.OOlx体重（单位为Kg) + (如果黑人 为-0. 032,如果其他族源为 0) ;R2 = 0. 057,p<0. 0001。
[0125] 对照组中的多重回归分析证实了对于logADAM12来说，由胎儿邸L、母体体重和 吸烟提供了明显独立的贡献；l〇g预期ADAM12 = 2. 784+0. 005x邸L(单位为mm)- 0. 005x体重（单位为Kg) + (如果吸烟为-0. 076,如果不吸烟为0) ;R2 = 0. 247,p<0. 0001。
[01%] 对照组中的多重回归分析证实了对于logMMP-9来说，胎儿C化和母体特征没有 提供明显独立的贡献。
[0127] 对照组中的多重回归分析证实了对于log活化素A来说，由母体年龄、体重和族源 提供了明显独立的贡献；log预期活化素A= 0. 189+0. 009X年龄（单位为岁）-0. 003X体 重（单位为Kg) + (如果黑人为0. 107,如果其他族源为0) ;R2 = 0. 134,p<0. 0001。
[0128] 对照组中的多重回归分析证实了对于logPTX-3来说，由吸烟提供了明显独立 的贡献；l〇g预期PTX-3 = -0. 285+(如果吸烟为-0. 121，如果不吸烟为0) ;R2 = 0. 020， p<0.0001。
[0129] 对照组中的多重回归分析证实了对于logP-选择素来说，由族源和受孕方法提供 了明显独立的贡献；log预期P-选择素=1. 480+(如果黑人为-0. 058,如果中国人或日本 人为-0. 249,如果其他族源为0) + (如果使用排卵药物受孕为-0. 191，如果不使用则为0); R2 = 0.096,p<0.0001。
[0130] 早期先兆子痛
[0131] 每种高血压疾病的患者特异性风险从下列公式计算；几率/(1+几率），其中几率 =eY，并且对于预测早期PE来说，Y从所有生物化学标志物的logMoM和基于母体风险因 子或母体风险因子、MAP与子宫动脉PI的组合的早期PE的对数转换的概率的向后逐步回 归分析来推演。
[0132] 逻辑回归分析证实，在早期阳的检测中，存在着来自logP1GFMoM、log抑制素-A MoM、logTNF-RlMoM和log基于母体风险因子的概率的显著贡献；
[0133]Y= 3. 101+2. 68〇xlog概率（母体风险因子）-e. 274xlogP1GFMoM+2.858x log抑制素-AMoM+9. 699xlogTNF-RlMoM;R2 = 0. 524,p<0. 0001。
[0134] 逻辑回归分析证实，在早期阳的检测中，存在着来自log PIGF MoM和log基于母 体风险因子、MAP和子宫动脉PI的组合的概率的显著贡献：
[01 巧]Y= 2. 655+2. 550xlog概率（母体风险因子 +MAP+ 子宫动脉PI) - 6. 035xlog PIGFMoM;R2 = 0. 706,p<0. 0001。
[0136] 在通过母体风险因子、PIGF、抑制素-A和TNF-Rl进行的筛查中，早期阳的ROC曲 线下面积（AUR0C)为0. 913(95%CI0. 868-0. 946)，并且对于10%和5%的假阳性率来说， 检出率分别为 80. 8% (95%CI60. 6-93. 4)和 76. 9% (95%CI56. 3-91. 0)。在通过母体风 险因子、MAP、子宫动脉PI和P1GF进行的筛查中，AUR0C为0. 962 (95%CIO. 928-0. 983)，并 且对于10%和5%的假阳性率来说，检出率为92. 3% (95%CI74. 8-98. 8)。
[0137] 晚期先兆子痛
[0138] 为了预测晚期阳，Y从所有生物化学标志物的logMoM和基于母体风险因子或母 体风险因子、MAP与子宫动脉PI的组合的晚期PE的对数转换的概率的向后逐步回归分析 来推演。
[0139] 逻辑回归分析证实，在晚期PE的检测中，存在着来自logP1GFMoM、log MMP-9MoM、log活化素AMoM、logP-选择素MoM和log基于母体风险因子的概率的显著贡 献：
[0140] Y= 4. 19化3. 079xlog概率（母体风险因子）-3. 478xlogP1GFMoM+2. 086xlog MMP-9MoM+3. 667xlog活化素AMoM+4. 843xlogP-选择素MoM;R2 = 0. 499,p<0. 0001。
[0141] 逻辑回归分析证实，在晚期阳的检测中，存在着来自logPIGFMoM、log活化素A MoM、logP-选择素MoM和log基于母体风险因子、MAP和子宫动脉PI的组合的概率的显著 贡献：
[0142] Y= 3. 837+2. 893xlog概率（母体风险因子 +MAP+ 子宫动脉PI) - 3. 208xlog PIGFMoM+3. 884xlog活化素AMoM+3. 798xlogP-选择素MoM;R2 = 0. 572,p<0. 0001。
[0143] 在通过母体风险因子、PIGF、MMP-9、活化素A和P-选择素进行的筛查中，晚期阳 的AUR0C为0.877 (95 %CI0.833-0. 912)，并且对于10 %和5 %的假阳性率来说检出率 分别为 61. 5 % (95 %CI50. 8-71. 6)和 53. 8 % (95 %CI43. 1-64. 4)。在通过母体风险 因子、MAP、子宫动脉PI、P1GF、活化素A和P-选择素进行的筛查中，AUR0C为 0.900(95% CI0.859-0. 932)，并且对于10 %和5 %的假阳性率来说检出率分别为71. 4 %巧5 %CI 61. 0-80. 4)和 52. 7 % (95%CI42. 0-63. 3)。
[0144] 妊娠高血压
[0145] 为了预测GH，Y从所有生物化学标志物的logMoM和基于母体风险因子或母体风 险因子、MAP与子宫动脉PI的组合的GH的对数转换的概率的向后逐步回归分析来推演。
[0146] 逻辑回归分析证实，在GH的检测中，存在着来自logP-选择素MoM和log基于母 体风险因子的概率的显著贡献：
[0147] Y= 2. 981+2. 183xlog概率（母体风险因子）+2. 179xlogP-选择素MoM;R2 = 0. 170,p<0.0001。
[0148] 逻辑回归分析证实，在GH的检测中，存在着来自logPIGFMoM、log活化素AMoM 和log基于母体风险因子、MAP和子宫动脉PI的组合的概率的显著贡献：
[0149] Y=3. 481+2. 511xlog概率（母体风险因子+MAP+子宫动脉PI) -1.572Xlog PIGFMoM+2.008xlog活化素AMoM;R2 = 0.322,p<0.0001。
[0150] 在通过母体风险因子和P-选择素进行的筛查中，GH的AUROC为0. 704 (95 % CI0.648-0. 756)，并且对于10 %和5 %的假阳性率来说检出率分别为36. 5 % (95 %CI 26.3-47.6)和31.8% (95%CI22.1-42.8)。在通过母体风险因子、MAP、子宫动脉PI、 P1GF、活化素A和P-选择素进行的筛查中，AUR0C为0. 797 (95%CI0. 746-0. 842)，并且对 于10%和5%的假阳性率来说检出率分别为52. 9% (95%CI41.8-63. 9)和38. 8% (95% CI28. 4-50. 0)。
【主权项】
1. 可检测的结合配偶体在制备试剂盒中的应用，所述试剂盒用于在妊娠个体中确定 晚发型先兆子痫风险的方法中，所述方法包含：在来自个体的至少一个血样中测定包括 P1GF、活化素A和P-选择素的生物化学标志物的水平；以及使用测定的生物化学标志物水 平确定晚发型先兆子痫的风险， 其中所述可检测的结合配偶体是抗体或其抗原结合片段，并特异性结合包括PlGFdg 化素A和P-选择素的生物化学标志物。
2. 权利要求1的应用，其中样品中至少所述的三种生物化学标志物的水平相对于对照 值的差异，指示了发生晚发型先兆子痫的风险增加。
3. 权利要求2的应用，其中从对象获得的样品中PlGF水平降低、活化素A水平增加和 P-选择素水平增加，表明晚发型先兆子痫的风险增加。
4. 前述权利要求任一项的应用，其中所述方法还包含测定选自个体的子宫动脉博动指 数（PI)和个体的平均动脉压（MAP)的至少一种生物物理标志物；以及使用生物化学标志物 和至少一种生物物理标志物的水平确定风险。
5. 权利要求1-3任一项的应用，其中风险的确定还包含使用母体史因素。
6. 权利要求4的应用，其中风险的确定还包含使用母体史因素。
7. 权利要求1-3任一项的应用，其中样品在前三个月中收集。
8. 权利要求4的应用，其中样品在前三个月中收集。
【专利摘要】本发明涉及用于确定母体健康风险的方法。更具体而言，本发明涉及用于确定孕妇发生高血压疾病、更具体为妊娠高血压或晚发型先兆子痫的风险的方法。本发明提供了可用于确定妊娠个体发生妊娠性高血压疾病或病症例如妊娠高血压、早期先兆子痫、晚期先兆子痫和相关疾病的方法。本文中描述了生物化学标志物的几种有用组合以及相关的临床群体研究。此外，在本文中提出了某些生物化学标志物组可用于在单一筛查中确定多种高血压疾病的风险。生物化学标志物是PlGF、活化素A和任选的P-选择素。
【IPC分类】G01N33-74
【公开号】CN104749384
【申请号】CN201510119218
【发明人】基普若斯·尼克莱德斯, 塔佳·阿霍拉
【申请人】沃莱克公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2010年4月23日
【公告号】CA2759534A1, CN102414566A, CN102414566B, EP2422202A1, EP2422202A4, US20120135427, WO2010122231A1