一种药品内包材料中邻苯二甲酸酯类塑化剂的检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药品内包材邻苯二甲酸酯类塑化剂的检查方法，具体是包衣粉、颗粒 剂内包材、片剂内包材中、PVC、PVDC中添加的邻苯二甲酸二乙酯（DEP)、邻苯二甲酸二甲酯 (DMP)、邻苯二甲酸二丁酯（DBP)或邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP)的邻苯二甲酸 酯类塑化剂的测定方法。 技术背景
[0002] 增塑剂，又称塑化剂（台湾汉语，就是大陆汉语之增塑剂）。是工业上被广泛使用 的高分子材料助剂，在塑料加工中添加这种物质，可以使其柔韧性增强，容易加工，可合法 用于工业用途。2011年5月起台湾食品中先后检出DEHP、DINP、DNOP、DBP、DMP、DEP等6种 邻苯二甲酸酯类塑化剂成分，药品中检出DIDP。
[0003] 几乎所有品牌的塑料桶装食用油中，都含有〃邻苯二甲酸二丁酯（DBP) 〃和〃邻苯 二甲酸二辛酯（DOP) 〃这两种增塑剂。
[0004] 根据相关报道：本公司为确保生产高品质的药品，对进厂原辅料及包材均按标准 进行了检测，严格把关，并对与产品质量密切相关的项目设置警戒线（内控标准），对于标 准中未收载控制或厂家刻意隐瞒添加的成分，也会根据产品本身的质量变化情况及国内外 报道，进行排查。根据药品内包材生产商可能会用到邻苯二甲酸酯类塑化剂的报道，本公司 收集了颗粒剂内包材，片剂内包材PVC、PVDC ;包衣用包衣粉；胶囊剂内包装胶囊等，并自主 开发了用于邻苯二甲酸酯类塑化剂的高效液相测定法进行了逐一排除，发现颗粒剂内包材 中含有邻苯二甲酸二甲酯（DMP)，包衣用包衣粉含有邻苯二甲酸二乙酯（DEP)或邻苯二甲 酸二（2-乙基己基）酯（DEHP);片剂内包材PVC、PVDC邻苯二甲酸二甲酯（DMP)，或邻苯二 甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP);胶囊剂内包装胶囊中不含邻苯二甲酸酯类塑化剂。
[0005]目前资料收载测定邻苯二甲酸二甲酯类残留、迀移的方法多采用：高温高压挥发 后活性炭吸附增重；有机溶剂萃取蒸干测定残渣及气相色谱法。
[0006] 现有技术的缺陷
[0007] 1、采用气相色谱法进行检测时：因邻苯二甲酸二甲酯类沸点高，为保证待测物中 组分完全气化，测试温度设置要高于待测组分，一般色谱柱、顶空进样器均无法满足测定。 即便采用该方法，必采用特殊的配置或挑战设备的承受上限，这样不可取。
[0008] 几种增塑剂的沸点
[0009]
[0010] 气相色谱法的温度适用范围
[0012] 2、采用高温高压挥发后活性炭吸附增重；有机溶剂萃取蒸干测定残渣；均属重量 测定法，该测定法最大的缺陷是专属性差，无法区分样品的塑化剂的类别，且操作周期长， 结果可控性差。
【发明内容】
[0013] 本发明根据上述问题提供了一种塑化剂的液相检测方法，具体步骤如下：
[0014] 称取药品内包材料于量瓶中，加甲醇于80°C水浴中加热并不断振摇操作30min， 取出放冷后稀释至刻度，滤膜滤过，取续滤液作为供试液；
[0015] 另分别称取邻苯二甲酸二甲酯（DMP)、邻苯二甲酸二乙酯（DEP)、邻苯二甲酸二丁 酯（DBP)于量瓶中，加甲醇溶剂并稀释至刻度，作为对照液1 ;
[0016] 另称取邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP)于量瓶中，加甲醇溶剂并稀释至刻 度，作为对照液2 ;
[0017] 依次将供试液、对照液1、对照液2进样，进行高效液相色谱法检测，即可完成药品 内包材料中邻苯二甲酸酯类塑化剂的检测。
[0018] 所述的高效液相色谱测定的条件为：色谱柱C18(4. 6X250mm、5 μπι);流动相为甲 醇与水；检测波长280nm ;进样量20 μπι ;柱温25°C ;流速1.0 mL/min。
[0019] 进对照液1样品时，甲醇与水的洗脱梯度为：0-6min，甲醇75份，水25份； 15-18min，甲醇100份，水O份；20-28min，甲醇75份，水25份。
[0020] 进对照液2样品时，甲醇与水的洗脱梯度为：0-6min，甲醇90份，水10份； 8-12min，甲醇100份，水O份；15-22min，甲醇75份，水25份。
[0021] 本发明新开发的高效液相测定法，同一色谱条件，两种洗脱强度解决了四种增塑 剂组分的定量测定；避开气相色谱法的高温对设备的损伤；弥补了重量法的不专属性，操 作便利，测定周期短，检测灵敏度高，结果准确可靠。并根据待测物的特性不同，分别开发了 具有独特性的萃取方法。开发了该测定法后，能有效的区分出药品常用包材中是否添加了 增塑剂的成分，并能准确定量分析，以便选择合适的生产厂商，有效的控制药品包衣粉及包 材中的增塑剂成分迀移到药品中，而影响产品质量的源头。
[0022] 说明书附图
[0023] 附图I DMP、DEP、DBP的标准图谱
[0024] 附图2 DEHP的标准图谱
【具体实施方式】
[0025] 实施例1
[0026] 包衣粉中塑化剂的残留测定法：
[0027] 称取包衣粉约0.1 g于100mL的量瓶中，加甲醇适量于80°C水浴中加热并不断振摇 操作30min，取出放冷后稀释至刻度，滤膜滤过，取续滤液作为供试液；另称取DMP、DEP、DBP 各约50mg于50ml量瓶中，加甲醇溶剂并稀释至刻度，作为对照液1 ;另称取DEHP约50mg于 50ml量瓶中，加甲醇溶剂并稀释至刻度，作为对照液2。
[0028] 色谱条件如下：DMP、DEP、DBP、DEHP均采用甲醇-水系统，因四种塑化剂的极性相 差太大，采用了两种洗脱方式进行：前三种（DMP、DEP、DBP)在一个系统下测定，DEHP采用了 强洗脱的系统下。
[0029] 检测操作按两步进行；一步是量取对照液120ul注入高效液相色谱仪按（DMP、 DEP、DBP)的洗脱梯度方式依法检测，记录色谱图，另取供试品溶液依法测定，记录色谱图， 按外标法计算样品中含DMP、DEP、DBP的百分含量。
[0030] 二步是量取对照液220ul注入高效液相色谱仪按（DEHP)的洗脱梯度方式依法检 测，记录色谱图，另取供试品溶液依法测定，记录色谱图，按外标法计算样品中含DEHP的百 分含量。
[0031] DMP、DEP、DBP、DEHP残留测定的色谱条件
[0032] 高效液相色谱仪：Agi lent 1200
[0033] 色谱柱：Agilent_cl8 4. 6X250mm
[0034] 流动相甲醇：水洗脱梯度如下
[0035] 检测波长：280nm
[0036] 进样量：20ul
[0037] 柱温：25 Γ
[0038] 流速：1.0 ml/min。
[0039]
[0040] 实施例2
[0041] 颗粒内包装、硬胶囊或pvc硬片中塑化剂的残留测定法
[0042] 称取颗粒内包装、硬胶囊、pvc硬片约5g，剪成碎片，水洗净，瞭干放置于250ml的 锥形瓶中，加甲醇100mL，密封，置高压灭菌锅中（121 °C )处理30min，取出，取上清液作为供 试液；另称取DMP、DEP、DBP各约50mg于50ml量瓶中，加甲醇溶剂并稀释至刻度，作为对照 液1 ;另称取DEHP约50mg于50ml量瓶中，加甲醇溶剂并稀释至刻度，作为对照液2。
[0043] 色谱条件如下：DMP、DEP、DBP、DEHP均采用甲醇-水系统，因四种塑化剂的极性相 差太大，采用了两种洗脱方式进行：前三种（DMP、DEP、DBP)在一个系统下测定，DEHP采用了 强洗脱的系统下。
[0044] 检测操作按实例1进行；
[0045] DMP、DEP、DBP、DEHP残留测定的色谱条件
[0046] 高效液相色谱仪：Agi lent 1200
[0047] 色谱柱：Agilent_cl8 4. 6X250mm
[0048] 流动相甲醇：水洗脱梯度如下
[0049] 检测波长：280nm
[0050] 进样量：20ul
[0051] 柱温：25°C
[0052] 流速：1.0 ml/min。
[0054] 实例3为保证该测定法在实际应用过程中的科学性与准确性，并对在实验室对 DMP、DEP、DBP、DEHP残留测定法进行了全面验证，验证结果如下：
[0055]
[0056] 实例4:取公司外购的不同厂家及不同用途用途的包衣粉、内包装袋、PVC及PVDC 硬片按实例1，2依法测定，测定结果见下表
【主权项】
1. 一种药品内包材料中邻苯二甲酸酯类塑化剂的检测方法，其特征在于，包括如下步 骤 称取药品内包材料于量瓶中，加甲醇于80°C水浴中加热并不断振摇操作30min，取出 放冷后稀释至刻度，滤膜滤过，取续滤液作为供试液； 另分别称取邻苯二甲酸二甲酯（DMP)、邻苯二甲酸二乙酯（DEP)、邻苯二甲酸二丁酯 (DBP)于量瓶中，加甲醇溶剂并稀释至刻度，作为对照液1 ; 另称取邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP)于量瓶中，加甲醇溶剂并稀释至刻度， 作为对照液2 ; 依次将供试液、对照液1、对照液2进样，进行高效液相色谱法检测，即可完成药品内包 材料中邻苯二甲酸酯类塑化剂的检测。2. 权利要求1所述的药品内包材料中邻苯二甲酸酯类塑化剂的检测方法，其特征在 于，高效液相色谱测定的条件为：色谱柱C18(4. 6X250mm、5μπι);流动相为甲醇与水；检测 波长280nm;进样量20μπι;柱温25°C;流速1.OmL/min。3. 权利要求2所述的药品内包材料中邻苯二甲酸酯类塑化剂的检测方法，其特征在 于，进对照液1样品时，甲醇与水的洗脱梯度为：〇-6min，甲醇75份，水25份；15-18min，甲 醇100份，水0份；20-28min，甲醇75份，水25份。4. 权利要求2所述的药品内包材料中邻苯二甲酸酯类塑化剂的检测方法，其特征在 于，进对照液2样品时，甲醇与水的洗脱梯度为：0-6min，甲醇90份，水10份；8-12min，甲醇 100份，水0份；15-22min，甲醇75份，水25份。
【专利摘要】本发明提供一种药品内包材料中邻苯二甲酸酯类塑化剂的检测方法，包括如下步骤，称取药品内包材料于量瓶中，加甲醇稀释，滤膜滤过，取续滤液作为供试液；另分别称取邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯于量瓶中，加甲醇溶剂并稀释至刻度，作为对照液1；另称取邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯于量瓶中，加甲醇溶剂并稀释至刻度，作为对照液2；依次将供试液、对照液1、对照液2进样，进行高效液相色谱法检测，即可完成药品内包材料中邻苯二甲酸酯类塑化剂的检测。能区分出药品常用包材中是否添加了增塑剂的成分，并能准确定量分析，控制药品包衣粉及包材中的增塑剂成分迁移到药品中影响产品质量。
【IPC分类】G01N30/02
【公开号】CN105301139
【申请号】CN201510828148
【发明人】彭元丽, 李芳
【申请人】宜昌东阳光长江药业股份有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月25日