专利名称：对拉伸分子动力学模拟中拉伸方向优化的方法及装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对拉伸分子动力学模拟中优化拉伸方向的方法及 装置，适用于分析配体与受体间的相互作用、配体诱导蛋白质的构象 变化、配体和受体的选择性结合与最优结合路径的判定。
背景技术：
分子动力学模拟(Molecular Dynamics Simulation) (Rahman, A. and F. H. Stillinger (1971). "Molecular dynamics study of liquid water." J Chem Phvs 55(7): 3336-3359)是在研究生物大分子结构和 功能关系中应用最为广泛的一种计算模拟方法。分子动力学模拟是用 计算机模拟由原子核和电子所构成的多粒子体系中原子核的运动过 程，其中每一个原子核被视为在全部其他原子核和电子所提供的经验 势场作用下按牛顿定律运动，得到体系随时间变化的结构信息和计算 体系的动力学或热力学性质。尽管计算机技术的发展使动力学模拟时 间尺寸得到延伸，最初的模拟只涉及真空里的单个分子，比如原始的 牛胰岛素抑制剂模拟只包含大约500个原子(McCammon，丄A., B. R. Gelin， et al. (1977). "Dynamics of folded proteins." Nature 267(5612): 585-590)，而今天模拟包含有104—106个原子的体系是很平常的，并 且，模拟的目标正从研究分子和超分子体系向细胞水平发展。目前已 经开始用分子动力学方法模拟蛋白质聚合物等复杂生物体系，如对乙 酰胆碱受体(Law, R.丄，R. H. Henchman, et al. (2005). "A gating mechanism proposed from a simulation of a human ot7 nicotinicacetylcholine receptor." Proc Natl Acad Sci U S A 102(19): 6813-6818 )、 ATP合酶(Dittrich, M.， S. Hayashi, et al. (2003). "On the mechanism of ATP hydrolysis in FTATPase." Biophvs J 85(4): 2253-2266)和核糖体等构象变化进行分子动力学模拟；另一方面，最 初的牛胰岛素模拟时间尺度也只有9.2皮秒(1 ps = 10-12 s ),而现代的模拟时间尺度都是在10纳秒(1 ns = 10-9 s)的数量级上(Xu, Y.， F.丄 Barrantes， et al. (2005). "Conformational dynamics of the nicotinic acetylcholine receptor channel: a 35-ns molecular dynamics simulation study." J Am Chem Soc 127(4): 1291-1299),甚至在1998年报道了对蛋白质折叠途径的微秒级(1 = l(T6 s)的分子动力学模 拟(Heymarm， B. and H. GrubmOller (2000). "Dynamic force spectroscopy of molecular adhesion bonds," Phvs Rev Lett 84(26): 6126-6129)。然而尽管计算机技术的发展使得动力学模拟的时间尺寸 得到延伸，但是目前计算动力学模拟的主要挑战仍然来自时间尺度的 巨大差异，例如我们所感兴趣蛋白质的折叠和配体受体相互作用的时 间范围从微秒到秒，而我们现在进行的模拟时间主要在纳秒范围。为了 在两者之间架起桥梁，除了从根本上加速计算机技术的发展之外，发 展快速算法和建立新的模拟方法也十分必要。拉伸分子动力学方法 (Steered Molecular Dynamics ， SMD) (Grubmijller， H., B. Heymann， et al. (1996). "Ligand binding: molecular mechanics calculation of the streptavidin-biotin rupture force." Scisnc6 271(5251): 997-999; lsralewitz， B., S. Izrailev， et al. (1997). "Binding pathway of retinal to bacterio-opsin: a prediction by7molecular dynamics simulations." Bioohvs J 73(6): 2972-2979)才莫"l以 原子力显樣t镜(Atomic Force Microscope, AFM)单分子操作过程，在分 子动力学模拟过程中沿着给定方向施加一外力(或简谐势)于配体或蛋 白质某一部分，加速配体解离或结合(Shen， L,丄Shen, etal. (2003). "Steered molecular dynamics simulation on the binding of NNRTI to HIV画1 RT." Biophvs J 84(6): 3547-3563; Xu， Y.，丄Shen, et al. (2003). "How does huperzine A enter and leave the binding gorge of acetylcholinesterase Steered molecular dynamics simulations." ^ Am Chem Soc 125(37): 11340-11349; Li， W.， H. Liu, et al. (2005). "Possible pathway(s) of testosterone egress from the active site of cytochrome P450 2B1: a steered molecular dynamics simulation." Drug Metab Disoos 33(7): 910-919; Li， W., H. Uu， et al. (2007). "Possible pathway(s) of metyrapone egress from the active site of cytochrome P450 3A4: a molecular dynamics simulation." Drua Metab Disoos 35(4): 689-96)或蛋白质构象变化的进程。
虽然，众多拉伸分子动力学模拟应用的例子表明，拉伸分子动力学 模拟为动态研究配体小分子和受体生物大分子的结合或解离过程以及 蛋白质的力学性质提供一种有效可靠的方法，但是，任何一种方法都 不可能是完美无缺，拉伸分子动力学中拉伸速度与原子力显微镜实验 相差甚远、模拟过程中外力方向固定等这些都需要进一步改进。现已 经有人尝试发展新的动力学模拟方法克服这些不足之处，例如新发展 的交互式动力学(Interactive Molecular Dynamics, IMD)中，通过分子图 形的监测，研究者可以在模拟中根据需要不断改变外力的方向、大小和 作用点(Rapaport， D. C. (1997). "Interactive molecular dynamics."Phvsica A 240(1-2): 246-254; Rapaport， D. C. (1997). "An introduction to interactive molecular-dynamics simulations." Computers in Phvsics "(4): 337-347; Grayson, P.， E. Tajkhorshid' et al. (2003). "Mechan旧ms of selectivity in channels and enzymes studied with interactive molecular dynamics." Biophvs J 85(1): 36~48)。虽然，新的方法在探索和测试配体分子可能的解离通道方面 可以起到积极的作用，但是它们不能精细和连续地模拟配体诱导受体 构象变化等过程，只是依靠研究人员的主观猜测和人为控制，仅仅是 整个拉伸分子动力学模拟的一部分，必须结合传统的拉伸分子动力学 做进一步的细致地模拟和检验的工作。这些方法只能起到为拉伸分子 动力学模拟做前期辅助的工作，对在拉伸分子动力学模拟开始时拉伸 方向的确定上提供帮助，而并不能替代它。
为了解决在拉伸分子动力学模拟中对初始拉伸方向的猜测和依 赖，同时可以更为客观准确的找到合理的拉伸方向，尽量降低主观性 带来的局限性。我们提出了对拉伸方向进行优化的方法，运用基于信 息熵的多种群遗传算法(李纯莲，王希诚，et al. (2004)."—种基于信息 熵的多种群遗传算法."大连理工大学学才艮44(4): 549-593 )来优化拉伸 方向，实现精确而有连续完整的拉伸分子动力学模拟。
细胞色素P450 3A4是肝脏和小肠中含量最丰富的P450酶，也是 人体内最重要的药物代谢酶之一 (Guengerich， F. P. (1999). "Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism." Annu Rev Pharmacol Toxicol 39: 1-17)。但对各种亚型的P450的研 究都表明，这种蛋白结构存在多个可能的解离和结合通道(Cojocaru, V., P.丄Winn, et al. (2007). "The ins and outs of cytochrome P450s."BBA - Gen Subjects 1770(3): 390-401 ),是一种较为理想的研究拉伸 分子动力学模拟结果的对象。本发明通过对P450 3A4与曱吡酮的复合 物晶体结构(如图1所示)做拉伸分子动力学模拟的比较和分析，在优化 拉伸方向后得到了比使用传统拉伸动力学模拟更合理的途径。
发明内容
为更好的实现拉伸分子动力学的模拟，从而达到更加合理的模拟 结果，改变在传统的拉伸分子动力学模拟中拉伸方向一成不变的模式， 通过在模拟过程中优化拉伸方向，改善主观选取的初始拉伸方向对模 拟结果带来的影响。本发明的目的主要是提供一种优化拉伸分子动力 学中拉伸方向的方法，尤其是一种运用基于信息熵的多种群遗传算法 的优化方法，可以在传统的拉伸分子动力学基础上在三维空间中搜索 和优化得到更适合的拉伸方向，通过实时调整拉伸方向进而达到更好 地研究分子构象变化一功能的目的。
为实现该目的，通过模仿自然界的遗传和进化，釆用遗传算法可 以自适应地达到全局最优，灵巧地找到最优的拉伸方向。我们在此基 础上一方面加入信息熵来加快收缩搜索空间，提高计算效率；另一面， 为了提高在空间取样的多样性，避免"早熟"，我们又使用了多种群的 理论。这套基于信息熵的多种群遗传算法(李纯莲，王希诚，et al. (2004). "一种基于信息熵的多种群遗传算法."大连理工大学学报44(4): 549-593)为我们在拉伸分子动力学模拟中优化拉伸方向提供了良好的 理论保证。具体采用以下步骤
(a)在拉伸模拟的体系中建立优化的数学模型，考虑优化的目标 函数和约束函数，为得到最优化的拉伸方向提供优化模型。(b) 采用优化算法对上述模型进行优化，得到新的拉伸方向r'。(c) 用优化后的r'做为拉伸分子动力学模拟中的拉伸方向，继续 动力学模拟，直至需要开始新的方向调整，对方程(l)重新进行方向 优化，得到最优方向r。如此循环，直至拉伸模拟结束，整个过程就 可以得到 一条优化拉伸方向后的运动轨迹，为配体的结合/解离等研究 提供更可靠性息和更合理的途径。本发明的一个优选实施方式主要包括以下步骤l)考虑如下优化模型式中Ix7(r)-xJ(r)l表示配体在新的拉伸方向为r'的作用下，经 过一定的时间步后配体分子的移动距离；新的4立伸方向r'是初始拉伸 方向一和进动角0与章动角^的函数，其中，为保证沿原来方向一的 正半空间搜索，章动角^
(参见图2)。2)采用遗传算法优化上述问题。 一方面，整个模拟的系统是由 104-105个粒子(包括溶剂分子)组成，要考虑的自由度数目太多；另一方 面，由于在分子力场里既有共价键作用的键收缩振动势能、键弯曲振 动势能、二面角扭曲势能等，又有非共价-建作用的静电势能和范德华 势能等，要考虑的函数形式太繁杂，所以在如此复杂的条件下用数值 最优化方法很难求解，遗传算法(Genetic Algorithm, GA)做为一种非数 值算法，通过模仿自然界的遗传和进化，可以自适应地达到全局最优， 灵巧地找到最优的拉伸方向。max F(x)=《(r)-《(r)一 ；r S ^ S ;r3) 为确保遗传进化的多样性采用多种群策略。对于多种群遗传算 法，要产生任意M个有相同搜索空间(即初始设计空间)的种群Z)(O)， 并求解如下优化问题<formula>formula see original document page 12</formula> (2)4) 为了加速空间的收缩，增加信息熵可以，提高搜索最优解的效率。 由信息熵原理，问题(2)可以转换为一个带有信息熵的优化模型<formula>formula see original document page 12</formula>(3)户， 定义为问题(2)的最优解发生 在第y种群的概率。5) 将多目标优化问题转化为单目标问题。用解多目标优化问题的加 权系数法，可以把问题(3)转换成如下单目标问题<formula>formula see original document page 12</formula>其中a和l-a都是权系数。6) 采用最优保留策略，使算法可以更为有效地逼近全局最优解。当 最优种群的搜索空间已经缩减到一个很小的区间(给定的精度)时，中止 整个遗传过程，即通过上述方法，我们就对拉伸方向运用了基于信息熵的多种群遗 传算法的优化，为后续的拉伸模拟提供了更合理的方向。另外，本发明还涉及应用本发明上述方法，对拉伸分子动力学模 拟中的拉伸方向进行优化的装置。即， 一种对拉伸分子动力学模拟中的拉伸方向进行优化的装置，主要包括(a) 对模拟体系建立数学优化模型，进行数学优化的装置；(b) 运用非数值的优化算法对上述优化模型进行优化，获取新的 拉伸方向r'的装置；(c) 用所得优化后的r'做为拉伸分子动力学模拟中的拉伸方向， 继续动力学模拟，直至需要开始新的方向调整，重新进行方向优化， 得到最优方向r。直至拉伸模拟结束为止进行循环的装置。本发明的所述装置，优选为其特征在于所述进行数学优化的装 置以如下式(1 )的模型进行优化<formula>formula see original document page 13</formula>式中，||x7(r)-xj(r)l表示配体在新的拉伸方向为r'的作用下，经 过一定的时间步后配体分子的移动距离；而新的拉伸方向r'是初始拉 伸方向 一和进动角0与章动角0的函数。本发明的所述装置，优选为其特征在于所述获取新的拉伸方向 r'的装置所使用的非数值的优化算法为遗传算法。200810035890.4说明书第9/15页本发明的所述装置，优选为其特征在于所述遗传算法中采用多 种群优化、信息熵的优化、加权系数法优化和最优保留优化。本发明的所述装置，优选为其特征在于所述多种群优化的模型为下式(2):<formula>formula see original document page 14</formula>(2)其中尸/x)表示适应值函数在第7'种群的最优值；所述信息熵的优化模型为下式(3):<formula>formula see original document page 14</formula>式中，H是信息熵；1，2，...，M)定义为问题(2)的最优解发生 在第y种群的概率；所述信息熵的加权系数法优化模型为下式(4):<formula>formula see original document page 14</formula>其中，a和l-a都是权系数。综上所述，本发明包括首先，初始选取的拉伸方向做判断，只有 当拉力达到一定的阈值时，开始对方向进行优化；然后，根据基于信 息熵的多种群遗传算法，对拉伸方向在三维空间内进行搜索和优化，得到新的优化后的拉伸方向；最后，循环前面两个步骤，直至拉伸模 拟结束。通过对拉伸方向的优化，在拉伸分子动力学模拟过程中搜索 合理的拉伸方向，改善传统拉伸分子动力学模拟过程中拉伸方向单一 不变的模式，寻找更加合适的路径和方式。本发明中发明者基于信息熵的多种群遗传算法，在传统的拉伸分 子动力学模拟的方法上，发展了对原来一成不变的拉伸方向的优化的 方法。在优化的过程中，运用的遗传算法利用多种群策略和基于信息 熵的空间收缩技术，并釆用了最优保留策略。其中，多种群策略可以 确保遗传进化的多样性；而信息熵可以增加进化的目的性，加速空间 的收缩，提高搜索最优解的效率。我们的方法应用于研究曱吡酮分子 从细胞色素P450 3A4中解离的模拟中，根据和传统的拉伸分子动力学 模拟结果比较，发现通过优化拉伸方向对改善解离途径的模拟有很好 的效果，对改进传统拉伸分子动力学模拟的结果具有重要意义和良好 的应用前景。
图1为曱吡酮-P450 3A4复合物结构模型。其中黑色球状模型为曱 吡酮分子，浅灰色网状部分为螯合在蛋白内的亚铁血红素。图2为在初始拉伸方向r的正半空间，拉伸方向r经过进动角令 和章动角e两次变换后得到新的矢量方向r"的示意图。图3为相同的系统和条件下，优化拉伸方向后得到的Channel 3' 的拉伸方向(灰色)和原始的Channel 1 (深灰)以及Channel 3 (浅灰) 的拉伸方向的示意图。图4为相同的系统和条件下，优化拉伸方向后得到的Channel 3' 的解离轨迹(灰色)和原始的Channel 1 (深灰)以及Channel 3 (浅灰) 的解离轨迹的示意图。
具体实施方式
基于信息熵的多种群遗传算法优化拉伸分子动力学模拟中拉伸方 向的方法的建立主要涉及六个步骤1)建立优化模型醒F(x) = |《(r)-《(r)|(l)O他工 2式中||x;;『(r)-x)J(r)l表示配体在新的拉伸方向为r'的作用下，经 过一定的时间步后配体分子的移动距离；新的拉伸方向r'是初始拉伸 方向一和进动角0与章动角^的函数，其中，为保证沿原来方向一的 正半空间搜索，章动角0e[O，2/7i](参见图2)。2)采用遗传算法优化上述问题。对于已有的优化模型，需要考虑采用什么优化算法。 一方面，整 个模拟的系统是由104-105个粒子(包括溶剂分子)组成，要考虑的自由 度数目太多；另一方面，由于在分子力场里既有共价键作用的键收缩 振动势能、键弯曲振动势能、二面角扭曲势能等，又有非共价键作用 的静电势能和范德华势能等，要考虑的函数形式太繁杂，所以在如此复杂的条件下用数值最优化方法很难求解，遗传算法做为一种非数值 算法，通过模仿自然界的遗传和进化，可以自适应地达到全局最优， 灵巧地找到最优的拉伸方向。3) 为确保遗传进化的多样性采用多种群策略。为求解如下优化问题<formula>formula see original document page 17</formula> (2)其中巧(x)表示适应值函数在第y种群的最优值。对于多种群遗传 算法，要产生任意M个有相同搜索空间(即初始设计空间)的种群D(O)， 由设计变量尺寸约束限定。这M个种群各自独立进行遗传操作，由于 遗传演化的随机性，它们在每代进化中的结果不尽相同，但是它们将 反应出有助于判断最好解得信息，随着逐代演化的进行，设计将逼近 最优解。运用这种多种群的策略，不仅在遗传算法中保证了多样性， 有利于找到全局最优解，避免过早收敛；而且，具备了粗粒度并行算 法的思想。4) 为了加速空间的收缩，增加信息熵可以，提高搜索最优解的效率。由信息熵原理，问题(2)可以转换为一个带有信息熵的优化模型<formula>formula see original document page 17</formula> (3)式中//是信息熵；乃(/、 1,2,…，均定义为问题(2)的最优解发生在 第j'种群的概率。5) 将多目标优化问题转化为单目标问题。用解多目标优化问题的加权系数法，可以把问题(3)转换成如下单 目标问题<formula>formula see original document page 18</formula>(4)其中a和1 - a都是权系数。问题(4)的解乃可以很容易的得到<formula>formula see original document page 18</formula>(5)式中"(l-")/" (6) ^为拟权系数。式(l-乃)就是改进遗传算法中的空间收缩系数。当最优解落在第y个种群中，那么(1-/7/) = 0成立，它的搜索空间不再收缩。6) 采用最优保留策略，使算法可以更为有效地逼近全局最优解。 初始搜索空间既为设计空间D(O),在遗传迭代时，每个种群的搜索空间根据下面的公式进行收缩。<formula>formula see original document page 19</formula>其中&(/0和&(/O分别是设计变量/在第《代的取值上界和下界； <(尺)是在第/个种群中最优个体的设计变量/的值。我们使用本实验室已发表的文献(Li， W., H. Liu， et al. (2007). "Possible pathway(s) of metyrapone egress from the active site of cytochrome P450 3A4: a molecular dynamics simulation." Drug Metab Disoos 35(4): 689-96)中的曱吡酮从细胞色素P450 3A4中解离的体系，运用本发明和传统拉伸分子动力学的结果做了比较。在上述 文献中， 一共提出了 3个可能的拉伸方向，分别对应3个可能存在的 不同解离通道，记为Channel 1， Channel 2和Channel3。其中沿方向2 拉伸模拟失败，说明Channel 2不存在，剩下的两个方向都解离模拟成 功，不过经过分析和对比，Channel 1明显要优于Channel 3。我们分别选用不合理的方向3和失败的方向2做为起始方向，进 行拉伸模拟和方向优化，分别得到两条拉伸方向优化后的运动轨迹， 分别记为Channel3'和Channel 2'。如图3(拉伸方向示意图)和图4(解 离轨迹示意图)所示，虽然初始时刻，Channel 3'和Channel 3的方向 相同，可是4艮快经过基于信息熵的多种群遗传算法的优化后，它的方 向大幅转向Channel 1，其后根据图3可以看出，Channel 3'的拉伸方向 经过多次优化后(其方向显示为折线)，仍然整体上和Channel 1的拉 伸方向大致保持平行。由解离轨迹图可以更加明显地看出，Channel 3' 和Channel 1基本一致。此外，由原本失败的方向2，经过不断优化调 整，也找到了一个出口 ，并且和综述性文献(Cojocaru， V., P.丄Winn， etal. (2007). "The ins and outs of cytochrome P450s." BBA - Gen Subjects 1770(3): 390-401)所列出的一可能的出口中的一个是相同的。本发明中我们在使用Gromacs程序包 (Berendsen, H.丄C.， D. van der Spoel， et al. (1995). "GROMACS: a message-passing parallel molecular dynamics implementation." Comput Phvs Commun 91"-3): 43-56)，对拉伸动力学模拟的体系与参数和原始文 献(U， W., H. IJu, et al. (2007). "Possible pathway(s) of metyrapone egress from the active site of cytochrome P450 3A4: a molecular dynamics simulation." Drug Metab Disuos 35(4): 689-696)完全一样； 在用遗传算法进行优化时，相关参数选取如下交叉率取为0.2-0.6, 优选取0.4，变异率为0.05-0.2，优选取O.l,种群数取为2-16，优选取 4，其中每个种群有4-16个，优选8个个体。以上对本发明的在模拟曱吡酮从细胞色素P450 3A4中解离的当前 优选的实施方式进行了说明。本发明不仅仅局限于以上实施例，我们 认为考察本文提出的对拉伸分子动力学模拟中拉伸方向的优化的方法 后将会对本领域技术人员提示其他的修改、变形和改变。因此，所有这些修改、变形和改变均认为落入由所附权利要求所限定的本发明的 保护范围内。
权利要求
1. 一种对拉伸分子动力学模拟中拉伸方向优化的方法，主要包括以下步骤(a)对模拟体系建立数学优化模型的步骤；(b)运用非数值的优化算法对上述优化模型进行优化，得到新的拉伸方向rt的步骤；(c)用所得优化后的rt做为拉伸分子动力学模拟中的拉伸方向，继续动力学模拟，直至需要开始新的方向调整，重新进行方向优化，得到最优方向rt′，如此循环，直至拉伸模拟结束的步骤。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述数学优化模型 为如下式(1 )' 式中，|x7(r)-xg(r)l表示配体在新的拉伸方向为rf的作用下，经 过一定的时间步后配体分子的移动距离；而新的拉伸方向r'是初始拉 伸方向,和进动角0与章动角^的函数。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述非数值的优化 算法为遗传算法。
4、 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述遗传算法中采 用多种群优化、信息熵的优化、加权系数法优化和最优保留优化。
5、 根据权利要求4所述的方法，其特征在于max F(x冲7(r)-《(r: 一；r S - ^ ;r所述多种群优化的模型为下式(2):min —F乂x)，y' = 1，2，.，"M ……(2)其中F/x)表示适应值函数在第y种群的最优值； 所述信息熵的优化;f莫型为下式(3):min - Z/^F(x)户iA ……(3)min户i户i式中，/f是信息熵；乃(/= 1,2,...，M)定义为问题(2)的最优解发生 在第y种群的概率；所述信息熵的加权系数法优化模型为下式(4):min -(卜"g^F(x)-"J^ln;^)=i 乂=1其中，a和l-a都是权系数。
6、 一种对拉伸分子动力学模拟中的拉伸方向进行优化的装置，主 要包括(a) 对模拟体系建立数学优化模型，进行数学优化的装置；(b) 运用非数值的优化算法对上述优化模型进行优化，获取新的 拉伸方向r'的装置；(c)用所得优化后的rM故为拉伸分子动力学模拟中的拉伸方向， 继续动力学模拟，直至需要开始新的方向调整，重新进行方向优化， 得到最优方向直至拉伸模拟结束为止进行循环的装置。
7、 根据权利要求6所述的装置，其特征在于所述进行数学优化的装置以如下式(1 )的模型进行优化max F(X)-|《(r)-《'(r)!-……(1 ). 2式中，Ix;;『(r)-xJ(r)l表示配体在新的拉伸方向为r'的作用下，经 过一定的时间步后配体分子的移动距离；而新的拉伸方向r'是初始拉 伸方向,和进动角^与章动角0的函数。
8、 根据权利要求6所述的装置，其特征在于所述获取新的拉伸 方向r'的装置所使用的非数值的优化算法为遗传算法。
9、 根据权利要求8所述的装置，其特征在于所述遗传算法中采 用多种群优化、信息熵的优化、加权系数法优化和最优保留优化。
10、 根据权利要求9所述的装置，其特征在于 所述多种群优化的模型为下式(2):min — 巧(x)J = 1 ，2，…,M ……(2)其中F/x)表示适应值函数在第_/种群的最优值； 所述信息熵的优化;漠型为下式(3):<formula>formula see original document page 5</formula>式中，//是信息熵；乃.(/= 1，2,..., M)定义为问题(2)的最优解发生在第y种群的概率；所述信息熵的加权系数法优化模型为下式(4):<formula>formula see original document page 5</formula>(4)其中，a和l-"都是权系数。
全文摘要
本发明提供一种通过对拉伸分子动力学中拉伸方向进行优化的方法，对我们分析配体与受体间的相互作用、配体诱导蛋白质的构象变化、配体和受体的选择性结合与最优结合路径的判定，都提供了支持。首先，初始选取的拉伸方向做判断，只有当拉力达到一定的阈值时，开始对方向进行优化；然后，根据基于信息熵的多种群遗传算法，对拉伸方向在三维空间内进行搜索和优化，得到新的优化后的拉伸方向；最后，循环前面两个步骤，直至拉伸模拟结束。通过对拉伸方向的优化，在拉伸分子动力学模拟过程中搜索合理的拉伸方向，改善传统拉伸分子动力学模拟过程中拉伸方向单一不变的模式，寻找更加合适的路径和方式。
文档编号G06F19/00GK101251866SQ200810035890
公开日2008年8月27日 申请日期2008年4月10日 优先权日2008年4月10日
发明者刘信力, 王希诚, 蒋华良 申请人:中国科学院上海药物研究所;大连理工大学