专利名称：动力学拆分方法
技术领域：
本发明涉及立体选择性化学合成方法，更具体地，本发明涉及通过动力学拆分外消旋末端环氧化物的立体选择性化学合成方法。
背景技术：
外消旋末端环氧化物的动力学拆分，更具体地为水解动力学拆分(“HKR”)是一种有效和实用的工业方法，用于得到对映体富集的环氧化物和1，2-二醇。HKR方法由手性salen配体的钴(III)络合物催化，该络合物可从相应的Co(II)络合物制备或从salen配体和Co(II)盐在空气或氧气下直接反应制备，参见例如2001年7月17日授权给Eric N.Jacobsen等人的美国专利6,262,278B1“STEREOSELECTIVE RING OPENING REACTIONS”和Ready，J.M.、Jacobsen，E.N.的“Highly Active Oligomeric(salen)CoCatalysts for Asymmetric Epoxide Ring Opening Reactions”，J.AM.Chem.Soc.2001，123，2687-2688。
HKR催化剂残余物可催化不希望的反应并分解所需的反应产物。例如，已经发现Co(III)络合物催化从HKR产物3-氯-1，2-丙二醇形成缩水甘油，参见Furrow，M.E.、Schaus S.E.、Jacobsen，E.N.的“Practical Access to Highly Enantioenriched C-3 BuildingBlocks via Hydrolytic Kinetic Resolution”，J.Org.Chem.，1998，63，6776。不希望的副反应降低产物的收率、手性纯度和化学纯度，从而使得生产高手性纯度产物的效率更低和花费更大。
发明概述本发明涉及立体选择性化学合成方法，其包括使亲核体与手性或前手性环状底物在手性非外消旋催化剂的存在下反应，生成包含立体异构体富集产物的产物混合物，所述底物包括碳环或杂环，所述环具有易受亲核体亲核攻击的活性中心，其中产物混合物还包含催化剂残余物，至少一部分催化剂残余物处于第一氧化态，并且第一氧化态催化剂残余物有催化立体异构体富集产物分解的活性；然后化学或电化学改变催化剂残余物的氧化态，使其从第一氧化态转化为第二氧化态，其中第二氧化态催化剂残余物催化立体异构体富集产物分解的活性比第一氧化态催化剂残余物的差。
本发明的方法在HKR之后减少手性纯度的消耗，减少立体异构体富集产物及其相应的共同产物化学转化为副产物。另外，钝化的催化剂可收回和循环利用，使HKR工艺在关键的手性结构单元的生产中成本降低。
在第一优选实施方案中，本发明涉及立体选择性化学合成方法，其包括使亲核体与手性或前手性底物在手性、非外消旋的Co(III)-salen催化剂的存在下反应，生成包括立体异构体富集产物的产物混合物，其中产物混合物还包括具有催化立体异构体富集产物分解活性的Co(III)-salen催化剂残余物，然后使产物混合物与至少一种选自L-抗坏血酸、氢醌、氢醌衍生物、邻苯二酚和邻苯二酚衍生物的还原剂接触，将Co(III)-salen催化剂残余物还原为Co(II)-salen催化剂残余物，其催化立体异构体富集产物分解的活性比Co(III)-salen催化剂残余物的低。
在第二优选实施方案中，本发明涉及立体选择性化学合成方法，其包括使亲核体与手性或前手性底物在手性、非外消旋的Co(III)-salen催化剂的存在下反应，生成包括立体异构体富集产物的产物混合物，其中产物混合物还包括有催化立体异构体富集产物分解活性的Co(II)-salen催化剂残余物，然后使产物混合物与至少一种选自过氧化氢、过酸、过硫酸盐、过硼酸盐、高氯酸盐、氧气和空气的氧化剂在有效稳定Co(III)-salen残余物的络合剂的存在下接触，将Co(II)-salen催化剂残余物氧化为Co(III)-salen残余物，其中被稳定的Co(III)-salen残余物催化立体异构体富集产物分解的活性比Co(II)-salen催化剂残余物的低。
发明详述和优选实施方案在优选的实施方案中，亲核体与环状底物反应的步骤根据在2001年7月17日授权给Eric N.Jacobsen等人的美国专利6,262,278B1“STEREOSELECTIVE RING OPENING REACTIONS”中所述的立体选择性合成方法进行，其公开内容在此以引用方式并入本文，条件是如果本公开与美国专利6,262,278 B1之间存在任何矛盾，则应以本公开为准。
为方便起见，将本申请中的某些术语汇总如下。
术语“亲核体”为本领域公知的，在本文中是指具有活性电子对的化学部分。亲核体的例子包括不带电荷的化合物如胺、硫醇和醇；和带电荷的部分如醇盐、硫醇盐、碳负离子以及各种有机和无机阴离子。
本文使用的术语“亲电原子”、“亲电中心”和“活性中心”是指被亲核体攻击并与亲核体形成新的键的底物的原子。在大多数(然而并非所有的)情况中，其也将是与离去基团脱离的原子。
术语“离去基团”为本领域公知的，在本文中是指与底物的亲电中心连接并且如果亲核体攻击底物并与底物形成新的键，它就被亲核体替代的化学部分。示例性的离去基团包括磺酸酯、羧酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯和卤化物。
术语“吸电子基团”为本领域公知的，在本文中是指这样一种官能度，其向本身吸引电子的能力大于在相同位置上的一个氢原子的能力。示例性的吸电子基团包括硝基、酮、醛、磺酰基、三氟甲基、腈基、氯化物等。本文中使用的术语“给电子基团”是指这样一种官能度，其向本身吸引电子的能力小于在相同位置上的一个氢原子的能力。示例性的给电子基团包括氨基、甲氧基等。
术语“手性”是指具有不能与其镜像体重叠特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像体重叠的分子。“前手性分子”为具有在特定工艺中转化为手性分子潜能的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学结构但在考虑原子或基团的空间排列时不同的化合物。具体地，“对映异构体”是指化合物彼此为不可重叠镜像的两个立体异构体。另一方面，“非对映异构体”是指具有两个或多个不对称中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。
术语“位置异构体”是指具有相同分子式但原子的连接方式不同的化合物。因此，“位置选择性工艺”为与其它位置异构体相比更有利于生成某一特定位置异构体的工艺，例如一种用于生产其产率在统计上显著地增加的某种位置异构体的反应。
术语“反应产物”是指由亲核体与底物反应得到的化合物。通常，本文中将使用的术语“反应产物”是指稳定的、可分离的化合物，而不是指不稳定的中间体或过渡态。
本文中在提及配体时使用的术语“不对称”，是指包括不涉及对称平面或对称点的手性中心的配体，和/或包括由于例如阻碍旋转、螺旋形、分子聚集或手性金属络合作用而具有不对称轴的配体。
本文中在提及配体时使用的术语“四配位基的”，是指包括四个路易斯碱取代基的配体，所述路易斯碱取代基可选自例如氧原子；硫原子；含氮取代基，如氨基、酰氨基或亚氨基基团；含磷取代基，如膦或膦酸酯基团；以及含砷取代基，如胂基基团。
本文中在提及金属原子和四配位基配体的络合物时使用的术语“矩形平面形”，是指一种几何结构，在其中经过某些变形，络合物的每个路易斯碱原子基本上位于同一平面上并基本呈矩形排列并且络合物的金属原子基本上也位于所述同一平面上。
本文中在提及金属原子和四配位基配体的络合物时使用的术语“矩底锥形”是指一种几何结构，在其中经过某些变形，络合物的每个路易斯碱原子基本上位于同一平面上并基本呈矩形排列并且该络合物的金属原子位于平面上方或下方。
本文中使用的术语“络合物”是指由一个或多个能够独立存在的富电子分子或原子与一个或多个每个也能够独立存在的缺电子分子或原子联合形成的配位化合物。
术语“底物”是指可以根据本发明与亲核体或与扩环试剂反应产生至少一种具有立体异构中心的产物的化合物。
术语“催化量”为本领域公知的，并且是指催化剂相对于反应物为不足化学计量的量。在本文中使用时，催化量是指催化剂相对于反应物的摩尔百分比为从0.0001到90，较好地为摩尔百分比从0.001到50，更好地为摩尔百分比从0.01到10，而最好催化剂相对于反应物的摩尔百分比为从0.1到5。
“立体选择性工艺”为生成反应产物的某一特定立体异构体优先于其产物的其它可能的立体异构体的工艺。“对映体选择性工艺”为有利于产生反应产物的两个可能对映异构体之一的工艺。当产物中的某一特定立体异构体的收率相对于在没有手性催化剂时进行同一反应产生的这种立体异构体的收率在统计学上显著大时，所说的方法就是一种产生“立体选择性富集”的产物(如对映选择性富集或非立体选择性富集)的方法。例如，由所说手性催化剂之一催化的对映体选择性反应可得到比没有手性催化剂的反应的e.e.更大的特定对映异构体的e.e.。
“对映体选择性反应”为使非手性反应物转化为一种对映异构体富集的手性、非外消旋产物的反应。对映体选择性通常以“对映体余量”(“e.e.”)定量表示，其定义为e.e.=[(A-B)(A+B)]×100]]>其中A和B为形成的对映体的量。对映体选择性反应得到e.e.大于0的产物。推荐对映体选择性反应得到的e.e.大于20％，较好的为大于50％，更好的为大于70％，最好为大于80％。
本文在提及立体异构体富集产物时使用的术语“分解”，是指产物的收率或对映体余量降低。
“非对映体选择性反应”使手性反应物(其可以为外消旋的或为对映体纯的)转化为一种非对映体富集的产物。
如果手性反应物为外消旋的，在手性非外消旋试剂或催化剂的存在下，一种反应物对映体可比另一种的反应更慢。这在术语上称为“动力学拆分”，其中反应物对映体通过不同反应速率拆分，得到对映体富集的产物。动力学拆分通常通过使用只足够与一种反应物对映体反应的试剂(即，相对于每摩尔外消旋底物使用半摩尔试剂)实现。已经用于动力学拆分外消旋反应物的催化反应的例子包括Sharpless环氧化和Noyori氢化。
“位置选择性反应”为优先在一个活性中心发生，而不是在别的活性中心发生的反应。例如，不对称取代的环氧化物底物的位置选择性反应可使环氧化物的两个环碳之一优先反应。
关于手性催化剂的术语“非外消旋”是指制备具有大于50％，较好是至少75％的所需立体异构体的催化剂。“基本上非外消旋”是指制备大于90％e.e.，较好是大于95％e.e.的所需立体异构体的催化剂。
对于本发明的目的，化学元素根据Handbook of Chemistryand Physics(CAS版本，第67版，1986-1987)内封的元素周期表识别。而且，对于本发明的目的，术语“烃”包括至少具有一个氢原子和一个碳原子的所有可允许化合物。在广义上，可允许的烃包括非环状和环状的、支链和无支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的有机化合物，其可为取代的或未取代的。
术语“烷基”是指饱和脂族的基团，其包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原子(即，C1-C30直链烷基、C3-C30支链烷基)，较好是其骨架中具有20个或更少的碳原子。同样，较好的环烷基在其环结构中具有4到10个碳原子，更好是在环结构中有5、6或7个碳原子。
此外，在说明书和权利要求书中使用的术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有取代基取代了烃骨架上的一个或多个碳上的氢的烷基部分。这种取代基可包括例如卤素、羟基、羰基、烷氧基、酯、磷酰基、胺、酰胺、亚胺、巯基、硫醚、硫酯、磺酰基、氨基、硝基或有机金属部分。本领域技术人员将会理解，在烃链上取代的部分本身可被适当地取代。例如，取代的烷基的取代基可包括取代和未取代形式的胺、亚胺、酰胺、磷酰基(包括膦酸酯和膦)、磺酰基(包括硫酸酯和磺酸酯)和甲硅烷基，以及醚、硫醚、硒代醚、羰基(包括酮、醛、羧酸盐和酯)、-CF3、-CN等。示例性取代的烷基如下所述。环烷基可以被烷基、烯基、烷氧基、硫代烷基(thioalkyl)、氨基烷基、羰基取代的烷基、CF3、CN等进一步取代。
术语“烯基”和“炔基”是指与上述烷基长度类似的并可能被取代的不饱和脂族基团，但其分别包含至少一个双键或三键。
在本文中使用时，“硝基”是指-NO2，“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I，“羟基”是指-OH，“羧基”-COOH，“醛基”是指-C(O)H，“巯基”是指-SH，其中在各自的情况中，R为H、烷基或芳基，术语“有机金属”是指直接与碳原子连接的金属原子(如汞、锌、铅、镁或锂)或类金属(如硅、砷或硒)，如二苯甲基甲硅烷基。
因此，本文中使用的术语“烷基胺”是指上述定义的烷基，其上连接有取代或未取代胺。在示例性实施方案中，“胺”可由通式 表示，其中R1和R2各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R3-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烯基、-C(＝O)-炔基、-C(＝O)-(CH2)mR3，或R1和R2彼此相连，与其所连接的N原子一起形成环结构中具有4到8个原子的杂环；R3表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m为0或范围为1到8的整数。
“酰氨基”是指由通式 表示的取代基，其中R1和R2同以上定义。
“亚氨基”是指通式
或 表示的取代基，其中R1同以上定义，附加条件是R1不能为H。
“硫醚”是指由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)mR3之一表示的部分，其中m和R3如上定义。
术语“羰基”是指-C(O)-。本文中使用的术语“羰基取代的烷基”是指上述定义的烷基，其上连接有取代或未取代羰基，并包括醛、酮、羧酸盐和酯。在示例性实施方案中，“羰基”部分由通式 或 表示，其中X不存在或表示氧或硫，而R4表示氢、烷基、烯基或-(CH2)mR3，其中m和R3同以上定义。当X为氧时，该式表示“酯”。当X为硫时，该式表示“硫酯”。当X不存在，并且R4不是氢时，上式表示“酮”基团。当上式的氧原子被硫代替时，该式表示“硫代羰基”基团。
本文中使用的术语“烷氧基”或“烷氧”是指上述定义的烷基，其上连接有氧基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”为通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基变成醚的烷基取代基为或类似于烷氧基，因此可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R3之一表示，其中m和R3如上定义。
“磷酰基”通常可由通式 表示，其中Q1表示S或O，而R5表示氢、低级烷基或芳基。当用于取代烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可由通式
表示，其中Q1表示S或O，而每个R5独立地表示氢、低级烷基或芳基，Q2表示O、S或N。
本文中使用的术语“膦基”包括-PR2，而术语“原膦酸酯基”是指-P(OR)2，其中R为H、烷基、芳基、杂环或多环。
在优选的实施方案中，可在烷基上取代的“甲硅烷基”部分可以由通式 表示，其中每个R6独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R3，其中m和R3如上定义。
可在烷基上取代的示例性“硒代醚”选自-Se-(CH2)m-R3之一，其中m和R3如上定义。
本文中使用的术语“磺酰基”是指与两个碳原子连接的S(O)2部分，而本文中使用的术语“磺酸酯”是指上述定义的磺酰基与烷氧基、芳氧基或羟基连接。因此，在优选实施方案中，磺酸酯具有结构 其中R7为H、烷基或芳基。
本文中使用的术语“硫酸酯”是指上述定义的磺酰基与羟基或烷氧基连接。因此，在优选实施方案中，硫酸酯具有结构
其中R8和R9独立地为不存在、氢、烷基或芳基。此外，R8和R9彼此连接，与其连接的磺酰基和氧原子一起，可形成5到10元环结构。
可对烯基和炔基进行类似的取代产生例如烯基胺、炔基胺、烯基酰胺、炔基酰胺、烯基亚胺、炔基亚胺、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基、烯基氧基、炔基氧基、金属烯基和金属炔基。
本文中使用的术语“芳基”包括可包含零到四个杂原子的4-、5-、6-和7-元单环芳基，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环中具有杂原子的那些芳基可被上述取代基取代，如卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、硫羟基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)m-R3、-CF3、-CN等，其中m和R3如上定义。
本文中使用的术语“杂原子”是指不同于碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫、磷和硒。
术语“杂环”或“杂环基团”是指4到10-元环结构，较好是5到7-元环结构，该环结构包括一到四个杂原子。杂环基团包括吡咯烷、1，4-环氧丁烷(oxolane)、1，4-环硫丁烷(thiolane)、咪唑、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉。杂环可在其一个或多个位置被上述这种取代基取代，如卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、硫羟基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)mR3、-CF3、-CN等，其中m和R3如上定义。
术语“碳环”通常是指环中原子都是碳原子的环结构。
术语“多环”或“多环基团”是指其中两个邻接的环共用两个或多个碳原子的两个或多个环状环(如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环)，例如所说环是“稠环”。通过非邻接原子结合的环术语称为“桥”环。多环的每个环可以被上述取代基取代，如卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、硝基、硫羟基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)mR3、-CF3、-CN等，其中m和R3如上定义。
“桥取代基”是指由同一(不是“相同”)取代基在催化剂的筒式结构上的两个(或多个)位置取代，以便在取代位置之间形成共价的桥。例如，桥取代基可由通式-R10-R11-R12-表示，其中R11不存在或表示烷基、烯基或炔基，优选C1到C10，而R10和R12各自独立地为不存在或表示胺、亚胺、酰胺、磷酰基、羰基、甲硅烷基、氧、磺酰基、硫、硒或酯。
在本文中使用时，术语“取代的”预期包括有机化合物可允许的所有的取代基。在广义上，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支链和无支链的、碳环的和杂环的、芳族和非芳族的取代基，示例性取代基包括例如上文所述那些。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可为一个或多个并可相同或不同。对于本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或任何本文中所述有机化合物可允许的取代基，以满足杂原子的化合价。本发明不受有机化合物可允许的取代基的任何方式限制。
在一个实施方案中，环状底物包括至少一种由式(1) 表示的化合物，其中R20、R21、R22和R23各自独立地为有机或无机取代基，其与它们所连接的碳原子形成共价键并允许形成包括Y的稳定环结构，而Y为O、S、-NR24、-C(R25)R26，或具有通式A-B-C，其中R24为H、烷基、羰基取代的烷基、羰基取代的芳基或磺酸酯，R25和R26各自独立地为吸电子基团，A和C各自独立地不存在或为(C1-C5)烷基、O、S、羰基或-NR24，而B为羰基、磷酰基或磺酰基。
在一个优选实施方案中，R20、R21、R22和R23各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、烯基、炔基、氨基、亚氨基、酰氨基、硝基、巯基(thio)、磷酰基、原膦酸酯基、膦基、羰基、羧基、甲硅烷基、磺酰基、酮、醛、酯、硫醚、硒代醚或-(CH2)nR27，其中R27为芳基、环烷基、环烯基或杂环基，并且其中n为0≤n≤8的数，或者，与另一个R20、R21、R22或R23取代基之一稠合，与该取代基所连接的碳原子一起，形成碳环或杂环结构。
在另一个优选实施方案中，底物包括含亲电中心和离去基团的环状化合物，其包括例如环氧化物如环氧氯丙烷、氮丙啶如1，2-亚丙基亚胺、环硫化物如1，2-环硫丙烯、环碳酸酯如1，2-丙二醇环碳酸酯、环硫代碳酸酯如1，2-丙二醇环硫代碳酸酯、环磷酸酯如1，2-丙二醇环磷酸酯、环硫酸酯如1，2-丙二醇环硫酸酯、环亚硫酸酯如1，2-丙二醇环亚硫酸酯、内酰胺如β-丁内酰胺、硫代内酰胺如β-硫代丁内酰胺、内酯如β-甲基-γ-丁内酯、硫代内酯如β-甲基-γ-硫代丁内酯和磺内酯如1，3-丁磺内酯。
通常，具有活性电子对的任何化合物都适于作为本发明的亲核体。在适当的反应条件下，适合作为本发明方法中的亲核体的化合物包括例如氢化物；不带电荷的化合物如胺、硫醇和醇，包括酚；带电荷的化合物如醇盐、酚盐、硫醇盐；有机或无机阴离子如碳负离子、叠氮化物、氰化物、硫氰酸盐、乙酸盐、甲酸盐、氯甲酸盐和亚硫酸氢盐阴离子；有机金属试剂如有机铜酸盐、有机锌、有机锂、格氏试剂、烯醇盐和炔化物。
在一个优选实施方案中，亲核体包括至少一种选自水、酚盐、氢氧化物、醇盐、醇、硫醇、硫醇盐、羧酸和羧酸盐的化合物，最好是选自水、酚，特别是甲硅烷基化(silyated)的酚和羧酸。
在一个实施方案中，手性催化剂包括不对称的四配位基配体与第一排过渡金属原子的络合物，所述络合物具有矩形平面形或矩底锥形的几何结构。适当的四配位基配体为衍生自例如salen、卟啉、冠醚、氮杂冠醚、环胺或酞菁(phthalocyanine)的那些。在高度推荐的实施方案中，四配位基配体衍生自手性的salen或类似salen的配体。
在优选实施方案中，金属-不对称四配位基配体的络合物包括至少一种如结构式(2) 或结构式(3) 所示的手性金属-salen盐，其中R30、R31、R32、R33、R34、R35、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X14、X15、X16、X17、X19和X20各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n′-R36，其中R36为芳基、环烷基、环烯基或杂环基，或者与另一个R30、R31、R32、R33、R34、R35、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X14、X15、X16、X17、X19和X20取代基之一稠合，形成在其环中具有4到8个碳原子的碳环或杂环的环结构，条件是在每种情况中，选择取代基以使化合物具有不对称结构，且另一个条件是R30和R31彼此共价结合使结构式(2)所示的化合物成为的四配位基配体，以及R32和R33彼此共价结合并且R34和R35彼此共价结合使结构式(3)所示的化合物成为四配位基配体，R10、R11和R12如上所述，较好地，R10和R12各自为-OC(O)-或不存在，并且每个R11为烷基，较好地为-(CH2)n″-或-CH(Cl)(CH2)mCH(Cl)-，M为第一排过渡金属原子，n、n′、n″和m各自为数字，其中1≤n≤10、1≤n′≤15、1≤n″≤13、1≤m≤9，而A′为平衡离子或亲核体。
在每种情况中，R30和R31、R32和R33、R34和R35可直接彼此共价连接，或可彼此间接共价连接，例如，举例来说，通过桥取代基连接。
在本文中使用时，术语“第一排过渡金属原子”是指元素周期表第3-12族第一排中所列元素的原子，即，Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn。在高度推荐的实施方案中，配体-金属原子络合物的第一排过渡金属原子选自Co、Cr和Mn。
在一个优选实施方案中，催化剂包括至少一种由结构式(2)表示的配体-过渡金属络合物，其中R30和R31稠合形成1，2-亚环己基，Y1、Y2、X2、X4、X6和X8各自为H，X1、X3、X5和X7各自为叔丁基，而M为Co。
在另一个优选实施方案中，催化剂包括至少一种由结构式(3)表示的配体-过渡金属络合物，其中R32和R33稠合，且R34和R35稠合，分别形成1，2-亚环己基，Y3、Y4、Y5、Y6、X9、X10、X11、X12、X13、X16、X17和X20各自为H，R10和R12各自为-OC(O)-，R11为-(CH2)5-，X14、X15、X18和X19各自为叔丁基，每个M为Co，而n为1-10。
在某些情况中，可以使用氧化态不处于第一氧化态，并且对于所期望的催化亲核体和底物的反应为无活性的催化剂。在这种情况下，在进行本发明的立体选择性化学合成的反应步骤之前，催化剂必须活化，例如通过改变催化剂的氧化态。例如，在本发明的某些优选实施方案中，Co(II)-salen络合物通过例如使催化剂在二氯甲烷中与乙酸(“HOAc”)和空气接触形成Co(III)-salen络合物进行活化。
通常，将亲核体、环状底物和催化量的具有催化底物与亲核体的所需反应活性的手性催化剂的混合物，保持在适合于允许手性催化剂催化环状底物被亲核体在底物的亲电原子处立体选择性开环的条件下。
随着外消旋底物的开环反应的手性催化作用，发生对映体的动力学拆分。在一个实施方案中，一个对映异构体可以与亲核体反应，形成所需的反应产物，而另一个对映异构体作为未反应的底物被回收。或者，不希望的对映异构体可与亲核体反应，而从反应混合物回收未反应的所需对映异构体。
在产物混合物中存在催化剂残余物。催化剂残余物可包括和用于催化亲核体与底物的所需反应的催化剂相同的催化剂残余物，并可包括用于催化所需反应的催化剂的分解形式如还原或氧化形式的催化剂残余物。
在产物分离过程中，在产物混合物中存在的催化剂残余物可催化立体异构体富集产物的不希望的分解，而对产物的化学或手性纯度不利，例如，举例来说(i)在水解动力学拆分反应中，第一氧化态的催化剂可能具有催化不希望的外消旋化的活性，例如已经发现在典型的HKR反应条件下，Co(III)络合物通过HCl加成到环氧化物上形成1，3-二氯-2-丙醇和低的对映体选择性逆反应，而催化被拆分的环氧氯丙烷的外消旋化，(ii)在亲核体如酚与在3-位具有离去基团的环氧化物的反应中，第一氧化态的催化剂可能具有催化不希望的环氧化物形成的活性，例如 其中LG＝离去基团，以及(iii)在环氧化物与缺电子的酚的反应中，第一氧化态的催化剂可能具有通过不希望的Smiles重排催化位置异构体平衡的活性，例如 其中EWG＝吸电子基团。
在某些实施方案中，与用于催化所需反应的催化剂形式对应的催化剂残余物，也可能具有催化会分解所需产物的在动力学上处于不利地位的反应的活性。例如，在环氧氯丙烷HKR的高度推荐的实施方案中，Co(III)-salen催化剂具有催化亲核体与底物的所需反应的活性，而Co(III)-salen催化剂残余物也具有催化立体异构体富集产物分解的活性。
在另一个实施方案中，与用于催化所需反应的催化剂的分解形式对应的催化剂残余物可能具有催化分解所需产物的反应的活性。例如，在氧化苯乙烯之HKR的优选实施方案中，Co(III)-salen催化剂具有催化亲核体与底物的所需反应活性，而反应过程中产生的Co(II)-salen催化剂残余物具有催化立体异构体富集产物分解的活性。
不论发生哪种情况，在产物的分离过程中，所需产物与催化剂残余物的接触都可能导致立体异构体富集产物的分解。本发明工艺可使由于在产物分离过程中存在催化剂残余物而可能产生的产物的化学或手性纯度的损失最小化。
当立体异构体富集产物达到立体异构体富集的目标程度，例如，举例来说，拆分产物的目标对映体余量时，对催化剂残余物进行化学、电化学或其联合处理，改变第一氧化态催化剂残余物的氧化态，其中所述第一氧化态催化剂残余物具有催化产物分解的活性，使催化剂残余物从这种第一氧化态，变成第二氧化态，其中第二氧化态的催化剂残余物具有较差的催化产物分解的活性。在优选实施方案中，立体异构体富集的目标程度为产生表现出对映体余量大于等于95％，最好是大于等于99％的立体异构体富集产物。
在一个优选实施方案中，向产物混合物中加入能够有效稳定第二氧化态的催化剂残余物的有机或无机络合剂。该络合剂可以是具有带电荷或不带电荷的组分的任何化合物，该组分具有能够与过渡金属络合物结合的孤电子对，并包括例如氢氧化铵、胺、羟氨、膦、硫化物、亚砜、胺的N-氧化物、脒、胍、亚胺酯、氧化膦、一氧化碳和氰化物。
在优选实施方案中，络合剂包括至少一种如式 所示的胺，其中R40、R41和R42各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基或杂环，或者可选择性地与另一个R40、R41和R42之一稠合，与它们所连接的氮原子一起，形成4到8元杂环，其任何一个都可进一步取代。
在第一实施方案中，通过还原催化剂残余物使催化剂残余物的氧化态从第一氧化态变成第二氧化态。
在一个优选实施方案中，通过向产物混合物中引入足够量的有机或者无机还原剂并在适合于将第一氧化态的任何催化剂残余物还原到第二氧化态催化剂残余物的条件下化学还原催化剂残余物。适当的还原剂可以为具有足够的还原电位和活性以使其能够在温和条件下将配体-过渡金属原子络合物的活性形式如Co(III)络合物或Cr(III)络合物还原为活性较差的络合物形式如Co(II)络合物或Cr(II)络合物、而对立体异构体富集产物没有不利影响的任何化合物。典型地，用于还原活性催化剂的还原剂的还原电位应为+0.1到+0.6v。这一范围取决于测量条件以及发生所需反应的反应条件。
在另一个优选实施方案中，还原剂选自L-抗坏血酸；醇，例如，举例来说，异丙醇；氢醌和氢醌衍生物，例如，举例来说，叔丁基氢醌；邻苯二酚和邻苯二酚衍生物；及其混合物。
在优选实施方案中，还原剂以每摩尔催化剂残余物从约0.5到约10摩尔当量的还原剂的量与催化剂残余物接触。
通常，钝化处理步骤在不会对产物产生不利地影响的温和条件下进行。在优选实施方案中，钝化处理步骤在从约5℃到约50℃、最好是从约15℃到25℃的温度下进行。
在一个优选实施方案中，通过用L-抗坏血酸处理使Co(III)-salen络合物还原。通过使L-抗坏血酸与Co(III)-salen络合物接触进行处理。在优选实施方案中，以每摩尔Co(III)-salen络合物从约0.5到约10摩尔，最好是从约1到约2摩尔的L-抗坏血酸的量与Co(III)-salen络合物接触。在优选实施方案中，L-抗坏血酸与Co(III)-salen络合物在约5℃到约25℃的温度下接触约30分钟到约180分钟的时间。优选地，通过将L-抗坏血酸加入到反应混合物中并在适当的处理条件下搅拌混合物进行处理。通过颜色改变和Co(II)-salen络合物的沉淀观察到Co(III)-salen络合物还原为Co(II)-salen络合物。这一处理使拆分产物对映体余量的消耗降低到可忽略的程度，以及彻底阻止副产物的形成。
在另一个实施方案中，通过对产物混合物施加足够量的电流并在适合于将任何第一氧化态催化剂残余物还原为第二氧化态的条件下电化学还原催化剂残余物。作为另一种选择，可通过向反应混合物中加入化学还原剂并对产物混合物施加电流联合还原催化剂残余物。
在第二实施方案中，通过氧化催化剂残余物使催化剂残余物的氧化态从第一氧化态变成第二氧化态。
在优选实施方案中，通过向产物混合物引入足够量的有机或者无机氧化剂并在适合于将第一氧化态的任何催化剂残余物氧化到活性相对较差的第二氧化态催化剂残余物的条件下化学氧化催化剂残余物。适当的氧化剂可以为具有足够的氧化电位和活性以使其能够在温和条件下将催化剂残余物的活性形式如Co(II)，Cr(II)氧化为活性较差的络合物形式如Co(III)络合物，Cr(III)络合物，而对立体异构体富集产物没有不利影响的任何化合物，并包括例如过氧化氢、过酸、过硫酸盐、过硼酸盐、高氯酸盐、氧气和空气。
在优选实施方案中，在能够稳定第二氧化态的Co(II)(salen)催化剂残余物的有机或无机络合剂的存在下，将氧化苯乙烯的水解动力学拆分产生的Co(II)(salen)催化剂残余物从第一氧化态氧化到第二氧化态。得到的Co(III)(salen)催化剂残余物-氨络合物的催化消耗对映体富集产物的e.e.的反应的活性比Co(II)(salen)催化剂残余物的差。
在高度推荐的实施方案中，在氢氧化铵的存在下用氧气(推荐以空气流的形式提供)，氧化催化剂残余物，以形成Co(III)(salen)催化剂残余物-氨络合物。
在另一个实施方案中，通过对产物混合物施加足够量的电流并在适合于将任何第一氧化态催化剂残余物氧化为第二氧化态催化剂残余物的条件下电化学氧化催化剂残余物。作为另一种选择，可通过向反应混合物中加入化学氧化剂并对产物混合物施加电流联合氧化催化剂残余物。
在典型的大规模HKR反应中，不可能循环使用HKR催化剂。按照本发明方法的处理来钝化催化剂，可纯化产物；而钝化的催化剂可通过常规方法例如，举例来说，通过蒸馏、过滤、萃取从产物混合物回收。钝化的催化剂一旦被回收，就可以重新活化，即通过改变回收的催化剂的氧化态来增加催化剂的催化活性。
在使用Co(III)-salen络合物的环氧化物的HKR的优选实施方案中，可典型地通过蒸馏从产物混合物分离被拆分的环氧化物；而还原的活性Co(II)-salen络合物，可通过加入水并过滤不溶的络合物，或萃取到有机溶剂中，从二醇共同产物(co-product)中回收。这种回收的催化剂可通过如前所述的在空气或氧气中用羧酸或磺酸处理，氧化为Co(III)而重新活化，而不损失活性或选择性。
该处理方法允许HKR，包括开始的金属-salen络合物的活化，在有或没有有机辅助溶剂下进行。
实施例1外消旋环氧氯丙烷根据以下反应方案拆分为(R)-环氧氯丙烷 将(S，S)-Co(II)-salen络合物(60.06g)与邻二氯苯(304g)混合并通过向混合物中加入乙酸(11.98g，2倍当量)活化。
将活性催化剂溶液(369g)加入到2.5升夹套式反应釜中，然后向釜中加入外消旋环氧氯丙烷(1740g)。以恒定流速向反应釜中加入水(258g)3小时并在5℃下进行环氧氯丙烷的水解动力学拆分。搅拌混合物，直到产物混合物表现出大于99％的对映体余量，即，额外约1.5小时的时间。产物混合物包含35重量％的(R)-环氧氯丙烷(47％理论收率)、0.2重量％的(S)-环氧氯丙烷、3.4重量％的水、46重量％的CPD、0.8重量％的缩水甘油、0.9重量％的二氯丙醇和13.6重量％的邻二氯苯。
将部分(1130g)产物混合物从反应釜中取出。向剩余产物中加入L-抗坏血酸(相对于环氧化物为1摩尔％催化剂)并在室温下搅拌30分钟。
在约2小时之后(此时(R)-环氧氯丙烷产物含量已经从35重量％退化到33.5重量％)，上述被取出的没有用L-抗坏血酸处理的产物，在刮膜式蒸发器(Luwa)中进行短路蒸馏，以便分离(R)-环氧氯丙烷产物。短路蒸馏的条件是流速为630mL/h的和滞留时间为20秒，夹套温度为55℃和压力为27毫巴。
在蒸馏步骤中收集了具有以下表I中列出的各自相对组成(重量％)的有机相(257.7g)、水相(23.3g)和焦油状残余物(510.5g)。(根据气相色谱分析测定，其中(R)-epi＝(R)-环氧氯丙烷、CPD＝3-氯-1，2-丙二醇、DCP＝1，3-二氯-3-丙醇，o-DCB＝邻二氯苯)。
表I(R)-环氧氯丙烷产物的结果，未经L-抗坏血酸处理，通过在刮膜式蒸发器中的短路蒸馏分离(R)-epi CPD 缩水甘油 DCPo-DCB有机相 84％ 0.1％ -- 0.15％ 16.2％水相5.6％ 3.51％ 1.32％ 0.06％ --残余物 1.8％ 65.5％ 2.51％ 12.71％12.4％从有机相中分离出(R)-环氧氯丙烷产物(216g，37％理论收率)。
在抗坏血酸处理二十四小时之后，在反应釜中残留粘稠的混合物。向反应釜中加入DCB(200mL)以降低粘稠混合物的粘度。然后，在25毫巴的压力和50℃的釜温度下真空蒸馏混合物(1080g)五小时，产生具有以下表II中给出的各自相对组成(重量％)的有机相(278g)、水相(25g)和残余物(710.8g)。(根据气相色谱分析测定，其中(R)-epi＝(R)-环氧氯丙烷、CPD＝3-氯-1，2-丙二醇、DCP＝1，3-二氯-3-丙醇，o-DCB＝邻二氯苯)。
表II(R)-环氧氯丙烷产物的结果，经过L-抗坏血酸处理，通过真空蒸馏从反应容器中分离
(R)-epiCPD 缩水甘油DCP o-DCB有机相88.9％--％ ----％ 10.5％残余物6.9％ 70.8％ 0.4％ 0.8％23.5％本有机相由二元(R)-环氧氯丙烷/o-DCB混合物组成并且本残余物与从短路蒸馏得到的残余物相比，包很低水平的分解产物，即，缩水甘油和DCP。结果表明L-抗坏血酸处理的产物稳定性增加，特别是考虑到用于分馏未处理的产物混合物的短路蒸馏条件非常温和而用于分馏L-抗坏血酸处理的产物混合物的真空蒸馏条件比较剧烈。
从有机相中分离(R)-环氧氯丙烷产物(247g，38.5％理论收率)。考虑到蒸馏残余物中有相对大量的(R)-环氧氯丙烷，很明显可通过在较高温度和/或较低压力下继续蒸馏回收更多的(R)-环氧氯丙烷产物(大概地，总收率提高到约46％，可能的为50％理论收率)。
在典型的环氧氯丙烷的水解动力学拆分(HKR)中，活性Co(III)络合物催化所述被拆分的环氧化物对映体余量的消耗以及催化二醇产物(3-氯-1，2-丙二醇)和所述混合物化学分解转化为副产物。用抗坏血酸处理的拆分的HKR混合物导致Co(III)-salen催化剂还原为可溶性较差的Co(II)-salen络合物，产生热稳定的多相混合物，并表现出没有e.e.的消耗或分解为副产物。此外，可通过过滤或萃取回收Co(II)-salen络合物并多次循环使用，而没有活性或选择性的降低。
实施例2外消旋环氧氯丙烷拆分为(S)-环氧氯丙烷将(R，R)-Co(II)-salen络合物(3g，4.97mmol，0.5摩尔％)加入到带有机械搅拌器的125mL的3颈夹套式圆底烧瓶中。
然后向瓶中加入CH2Cl2(12mL，4倍体积)。然后一次性向容器中加入冰醋酸(0.57mL，9.96mmol，1.0摩尔％，相对于催化剂为2倍当量)。在开放气氛下搅拌得到的混合物0.5小时，产生黑色的混合物。目测检查反应混合物，确认不存在鲜红色固体而存在暗褐色溶液。然后为烧瓶装备指形冷阱(干冰/IPA)。在环境温度和室真空(housevacuum)下除去CH2Cl2到干燥，并将CH2Cl2馏出物作为废料排出。
然后将外消旋环氧氯丙烷(78mL，1.0摩尔)加入到瓶中。搅拌反应混合物并用水/乙二醇循环的冷却器调节反应混合物的温度到5℃。然后通过注射器将水(11.7mL，0.65摩尔，相对于Epi为0.65倍当量)以约1mL/5min分批加入到瓶中，观察到反应温度升高8℃。然后在5℃搅拌反应混合物4.5小时。反应混合物用吸管取样到反应完成(手性GC分析不少于99.0％e.e.)。达到99％e.e.需要4.0小时(加入全部水后3小时)。
然后将L-抗坏血酸(1.75g，9.94mmol，相对于催化剂为2倍当量)加入到冷混合物中，并搅拌过夜，同时回温到环境温度。然后向瓶中加入H2O(25mL)并通过定性滤纸过滤收集红色的Co(II)-salen。再用另外的H2O(25mL)洗滤饼，然后在55到60℃和室真空的真空烘箱中干燥过夜。回收得到1.9g(3g理论量)的红色Co(II)-salen催化剂。
将滤液转移到250mL圆底烧瓶中，并安装短路蒸馏，然后使用50托的真空并逐渐降低压力到20托。滤液为暗红色，指示其中溶解了催化剂。然后在20℃和20托下蒸馏滤液然后让蒸馏釜的内容物冷却到环境温度。收集在20℃和20托下的馏出物，得到32.85g的(S)-环氧氯丙烷(＞99％e.e.，＞99％化学纯度，GC％面积)，同时观察到水作为共馏分，产生两相不混溶的液体。
实施例3以类似于以上实施例1所述工艺使用(R，R)-Co(II)-salen络合物拆分外消旋环氧氯丙烷得到＞99％e.e.的(S)-环氧氯丙烷，并用几种可能的还原剂作为添加剂处理产物混合物。随后将反应混合物分成在单独闪烁管中的八部分(每部分12g)，每个闪烁管装备有磁力搅拌棒。相对于时间和温度分析催化剂钝化的效果和拆分的(S)-环氧氯丙烷的稳定性。用八个闪烁管中的两个作为对照，其中什么也不加入，其余的六个(6)部分单独用5.51mmol(相对于存在的催化剂为约2倍当量)的不同添加剂处理。
使用邻二氯苯辅助溶剂作为内标物通过气相色谱分析监测产物混合物的组成随时间的变化。结果如以下表III和表IV中所示，在所有情况中，描述了添加剂、添加剂用量、从加入添加剂到分析经过的时间、经过的时间中样品保持的温度(其中“RT”表示室温)和样品组成(其中e.e.＝对映体余量、(R)-epi＝(R)-表氯醇、CPD＝3-氯-1，2-丙二醇、DCP＝1，3-二氯-3-丙醇，o-DCB＝邻二氯苯)。
表III.
添加剂时间 T e.e.EPI缩水甘油DCP CPDo-DCB(hr)(℃) (％)(％) (％) (％)(％)(％)4 RT99.324.0 1.5 2.8 24.046.6没有添加剂68 RT71.514.5 3.6 10.917.349.3HCO2NH44 RT99.826.3 0.56 1.1 24.746.3(0.32g)68 RT99.525.1 0.96 1.8 24.246.518 601.3 7.4 3.6 14.015.352.0表IV.
添加剂时间 T e.e.EPI缩水甘油DCP CPDo-DCB(hr)(℃) (％)(％) (％) (％)(％)(％)0 4.9 99.527.9 0.54 0.7124.745.1没有添加剂 4 RT99.325.0 1.3 2.4 24.545.671 RT72.415.8 3.6 11.216.948.5NaBH44 RT99.627.5 1.4 1.0 20.747.8(0.19g)71 RT94.514.9 0.75 6.6 14.253.2甲酸 4 RT99.626.2 0.41 1.0 25.645.4
(0.19mL)71RT99.522.90.621.523.9 46.11566-12.4 8.7 5.3 13.4 17.2 48.92466-0.03 7.9 4.7 13.5 17.9 48.9氢醌4 RT99.625.50.490.92 23.5 42.9(0.56g) 71RT99.626.40.521.122.4 43.8156699.124.01.5 2.721.3 44.8246698.522.32.1 3.721.8 44.5L-抗坏血酸 4 RT99.627.30.451.025.1 45.6(0.90g) 71RT99.627.00.441.124.9 45.3156699.624.10.241.123.8 46.8246699.622.70.201.223.8 47.4Mn(OAc)2·4H2O4 RT99.726.50.401.122.1 47.471RT99.723.50.351.623.2 46.2(1.25g)156639.16.3 1.6 13.8 14.1 51.724667.7 2.9 0.7216.4 13.1 53.4
与对照样品相比，在室温下用每种添加剂处理都提供改善的稳定性。与对照品相比，在高温下用L-抗坏血酸和氢醌处理提供改善的稳定性，其中L-抗坏血酸提供比氢醌更好的稳定性。
实施例4外消旋氧化苯乙烯根据以下反应方案使用(S，S)-Co(salen)拆分为(S)-氧化苯乙烯和(R)-苯代乙二醇 向装备有温度传感器、机械搅拌器、真空管接头和封液管的500mL烧瓶中加入(S，S)-Co(salen)(5.51g，0.0083摩尔，0.500摩尔％)、氧化苯乙烯(200.0g，1.66摩尔，100摩尔％)和水(59.8g，3.32摩尔，200摩尔％)。对烧瓶施加轻微的真空将空气通过封液管(表面下)抽入反应混合物中，并开动搅拌。将烧瓶置于水浴中，一次性加入对硝基苯甲酸(2.83g，0.0166摩尔，1.00摩尔％)。在室温下搅拌过夜之后，通过HPLC确认反应完成。反应混合物为悬浮有橙色固体的棕色溶液。
加入氢氧化铵(4.15g，4.63mL，28％的NH3，0.0332摩尔，2.00摩尔％)然后在室温和连续空气流下搅拌反应混合物1小时。得到暗褐色溶液。使经过反应混合物的空气流停止，并用水(2×200mL)洗反应混合物。分馏有机层，得到(S)-氧化苯乙烯(67.86g，67.9％收率，99.6％e.e.)。用活性碳处理水层并加热至轻微沸腾。冷却并过滤后，浓缩水层得到(R)-苯代乙二醇(95.25g，95.3％收率，93.9％e.e.)。
实施例5在几种不同的条件下测试了(S)-氧化苯乙烯的稳定性。制备以下混合物由(S)-氧化苯乙烯组成的例7A，由91重量百分比的(S)-氧化苯乙烯、6.4重量百分比的Co(III)-salen催化剂、1.2重量百分比的乙酸和1.6重量百分比的乙酸钠组成的例7B，由91.3重量百分比的(S)-氧化苯乙烯、6.4重量百分比的Co(III)-salen催化剂、1.2重量百分比的乙酸和1.1重量百分比的氨水组成的例7C。
将例7B-7C的混合物加热到70℃并保持48小时。监测每个混合物中存在的(R)-氧化苯乙烯和(S)-氧化苯乙烯随时间变化的相对量并用于计算(S)-对映异构体的对映体余量％。以下表V表示例7A-7C的各个混合物随时间变化的对映体余量。
表V(S)-氧化苯乙烯混合物随时间变化的对映体余量(％)1小时 2小时 21小时 30小时 48小时例7A 99.899.999.899.899.8例7B 99.799.495.492.791.1例7C 99.699.799.098.498.权利要求
1.一种立体选择性化学合成方法，其包括在手性非外消旋催化剂的存在下，亲核体与手性或前手性环状底物反应，生成包括立体异构体富集产物的产物混合物，所述底物包括具有易受亲核体亲核攻击的活性中心的碳环或杂环，其中所述的产物混合物还包括催化剂残余物，至少一部分所述的催化剂残余物处于第一氧化态并且所述的第一氧化态的所述的催化剂残余物有催化所述的立体异构体富集产物分解的活性；然后化学或电化学改变所述的催化剂残余物的氧化态，使之从所述的第一氧化态变成第二氧化态，其中所述的第二氧化态催化剂残余物催化所述的立体异构体富集产物分解的活性比所述的第一氧化态催化剂残余物的差。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的环状底物包括至少一种式(1)所示的化合物 其中R20、R21、R22和R23各自独立地为有机或无机取代基，它们与它们所连接的碳原子形成共价键并且它们允许形成包括Y的稳定环结构，而且Y为O、S、-NR24、-C(R25)R26，或具有通式A-B-C，其中R24为H、烷基、羰基取代的烷基、羰基取代的芳基或磺酸酯，R25和R26各自独立地为吸电子基团，A和C各自独立地不存在或为(C1-C5)烷基、O、S、羰基或-NR24，而B为羰基、磷酰基或磺酰基。
3.权利要求2所述的方法，其中R20、R21、R22和R23各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、烯基、炔基、氨基、亚氨基、酰氨基、硝基、巯基、磷酰基、原膦酸酯基、膦基、羰基、羧基、甲硅烷基、磺酰基、酮、醛、酯、硫醚、硒代醚或-(CH2)nR27，其中R27为芳基、环烷基、环烯基或杂环基，而n为数字，其中0≤n≤8；或者，和另一个R20、R21、R22或R23取代基之一稠合，与这种取代基连接的碳原子一起，形成碳环或杂环环形结构。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的环状底物包括至少一种选自环氧化物、氮丙啶、环硫化物、环碳酸酯、环硫代碳酸酯、环磷酸酯、环硫酸酯、环亚硫酸酯、内酰胺、硫代内酰胺、内酯、硫代内酯和磺内酯的化合物。
5.权利要求1所述的方法，其中所述的亲核体包括至少一种选自水、酚盐、氢氧化物、醇盐、醇、硫醇、硫醇盐、羧酸和羧酸盐的化合物。
6.权利要求1所述的方法，其中所述的亲核体包括至少一种选自水、酚和羧酸的化合物。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的催化剂包括不对称四配位基配体与第一排过渡金属原子的络合物并表现出矩形平面形或矩底锥形的几何结构。
8.权利要求1所述的方法，其中所述的催化剂包括至少一种结构式(2)或结构式(3)所示的手性的金属-salen盐 其中R30、R31、R32、R33、R34、R35、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X14、X15、X16、X17、X19和X20各自独立地为H、羟基、卤代、烷基、炔基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酰基、原膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基，或醚、硫醚、磺酰基、硒代醚、酮、醛、酯或-(CH2)n′-R36，其中R36为芳基、环烷基、环烯基或杂环基；或者，与另一个R30、R31、R32、R33、R34、R35、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X14、X15、X16、X17、X19和X20取代基之一稠合，形成其环中具有4到8个碳原子的碳环或杂环的环结构，条件是在每种情况中，选择所述的取代基以使化合物具有不对称结构，且另一个条件是R30和R31彼此共价结合使式(2)所示的化合物成为四配位基配体，以及R32和R33彼此共价结合并且R34和R35彼此共价结合使式(3)所示的化合物成为四配位基配体，R10、R11和R12如上所述，更优选地，R10和R12各自为-OC(O)-或不存在，而每个R11为烷基、更优选地为-(CH2)n-或-CH(Cl)(CH2)mCH(Cl)-，M为第一排过渡金属原子，n、n′、n″和m各自为数字，其中1≤n≤10、1≤n′≤15、1≤n″≤13、1≤m≤9，而A′为平衡离子或亲核体。
9.权利要求8所述的方法，其中R10和R12各自为-OC(O)-或不存在，而每个R11为-(CH2)n″-或-CH(Cl)(CH2)mCH(Cl)-。
10.权利要求8所述的方法，其中所述的催化剂包括至少一种结构式(2)所示的络合物。
11.权利要求10所述的方法，其中R30和R31稠合形成1，2-亚环已基，Y1、Y2、X2、X4、X6和X8各自为H，X1、X3、X5和X7各自为叔丁基，并且M为Co。
12.权利要求8所述的方法，其中所述的催化剂包括至少一种结构式(3)所示的络合物。
13.权利要求12所述的方法，其中R32和R33稠合以及R34和R35稠合，各自形成1，2-亚环己基，Y3、Y4、Y5、Y6、X9、X10、X11、X12、X13、X16、X17和X20各自为H，R10和R12各自为-OC(O)-，R11为-(CH2)5-，X14、X15、X18和X19各自为叔丁基，每个M为Co，并且n为1-10。
14.权利要求1所述的方法，其中所述的立体选择性合成包括对映体或非对映体混合物的水解动力学拆分，其中所述的第一氧化态的所述的催化剂具有催化所述的拆分产物的不希望的外消旋化的活性。
15.权利要求1所述的方法，其中所述的亲核体包括酚，所述的环状底物包括在3-位具有离去基团的环氧化物，且其中所述的第一氧化态的所述的催化剂具有催化不希望的环氧化物形成的活性。
16.权利要求1所述的方法，其中所述的亲核体包括缺电子酚，所述的环状底物包括环氧化物，且其中所述的第一氧化态的所述的催化剂具有通过不希望的Smiles重排催化位置异构体平衡的活性。
17.权利要求1所述的方法，其中所述的催化剂残余物的所述的氧化态通过还原所述的催化剂残余物而改变。
18.权利要求17所述的方法，其中将Co(III)或Cr(III)催化剂残余物还原为Co(II)或Cr(II)催化剂残余物。
19.权利要求17所述的方法，其中所述的催化剂残余物通过使所述的催化剂残余物与至少一种选自L-抗坏血酸、醇氢醌、氢醌衍生物、邻苯二酚、邻苯二酚衍生物、及其混合物的还原剂接触进行还原。
20.权利要求1所述的方法，其中所述的催化剂残余物的氧化态通过氧化所述的催化剂残余物而改变。
21.权利要求20所述的方法，其中将Co(II)或Cr(II)催化剂残余物氧化为Co(III)或Cr(III)催化剂残余物。
22.权利要求20所述的方法，其中所述的催化剂残余物通过使所述的催化剂残余物与至少一种选自过氧化氢、过酸、过硫酸盐、过硼酸盐、高氯酸盐、氧气和空气的氧化剂接触进行氧化。
23.权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述的产物混合物中加入有效稳定所述的第二氧化态的所述的催化剂残余物的络合剂。
24.权利要求23所述的方法，其中所述的络合剂包括至少一种选自氢氧化铵、胺、羟氨、膦、硫化物、亚砜、胺的N-氧化物、脒、胍、亚胺酯、氧化膦、一氧化碳和氰化物的化合物。
25.权利要求23所述的方法，其中所述的络合剂包括至少一种下式所示的胺 其中R40、R41和R42各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基芳烷基、烷芳基或杂环；或者，与另一个R40、R41和R42基团之一稠合，与它们所连接的氮原子一起，形成4到8元杂环，其任何一个都可进一步取代。
26.权利要求1所述的方法，其进一步包括回收和循环使用所述的催化剂残余物。
27.一种立体选择性化学合成方法，其包括亲核体和手性或前手性底物在手性、非外消旋Co(III)salen催化剂的存在下反应，生成包含立体异构体富集产物的产物混合物，其中所述的产物混合物还包括有催化所述的立体异构体富集产物分解的活性的Co(III)-salen催化剂残余物，然后所述的产物混合物与至少一种选自L-抗坏血酸、氢醌、氢醌衍生物、邻苯二酚和邻苯二酚衍生物的还原剂接触，将所述的Co(III)salen催化剂残余物还原为Co(II)salen催化剂残余物，该Co(II)salen催化剂残余物催化所述的立体选择性富集产物分解的活性比所述的Co(III)salen催化剂残余物的差。
28.权利要求27所述的方法，其中所述的亲核体包括水。
29.权利要求27所述的方法，其中所述的底物包括环氧化物对映异构体的混合物。
30.权利要求27所述的方法，其中所述的底物包括环氧氯丙烷对映异构体的混合物。
31.权利要求27所述的方法，其中所述的还原剂包括L-抗坏血酸。
32.权利要求27所述的方法，其进一步包括回收所述的Co(II)salen催化剂残余物，然后氧化所述的回收的催化剂残余物，形成Co(III)-salen催化剂。
33.一种立体选择性化学合成方法，其包括使水与(R)-环氧氯丙烷和(S)-环氧氯丙烷对映异构体的混合物在手性、非外消旋Co(III)salen催化剂的存在下反应，生成所述的环氧氯丙烷对映异构体之一的立体异构体富集的产物混合物，其中所述的产物混合物还包括Co(III)salen催化剂残余物，然后使所述的产物混合物与L-抗坏血酸接触，将所述的Co(III)salen催化剂残余物还原为Co(II)salen催化剂残余物。
34.一种立体选择性化学合成方法，其包括亲核体和手性或前手性底物在手性、非外消旋Co(III)salen催化剂的存在下反应，生成包括立体异构体富集产物的产物混合物，其中所述的产物混合物还包括具有催化所述的立体异构体富集产物分解的活性的Co(II)salen催化剂残余物，然后使所述的产物混合物与至少一种选自过氧化氢、过酸、过硫酸盐、过硼酸盐、高氯酸盐、氧气和空气的氧化剂在有效稳定所述的Co(III)salen残余物的络合剂的存在下接触，将所述的Co(II)salen催化剂残余物氧化为所述的Co(III)salen残余物，其中所述的被稳定的Co(III)salen残余物催化所述的立体异构体富集产物分解的活性比所述的Co(II)salen催化剂残余物的差。
35.权利要求34所述的方法，其中所述的亲核体包括水。
36.权利要求34所述的方法，其中所述的底物为氧化苯乙烯对映异构体的混合物。
37.权利要求34所述的方法，其中所述的氧化剂包括空气。
38.权利要求34所述的方法，其中所述的络合剂包括氢氧化铵。
39.一种立体选择性化学合成方法，其包括使水与(R)-氧化苯乙烯和(S)-氧化苯乙烯对映异构体的混合物在手性、非外消旋Co(III)salen催化剂的存在下反应，生成所述的氧化苯乙烯对映异构体之一的立体异构体富集的产物混合物，其中所述的产物混合物还包括Co(II)salen催化剂残余物，然后在氢氧化铵的存在下，使所述的产物混合物与空气接触，将所述的Co(II)salen催化剂残余物氧化为Co(III)-salen催化剂残余物。
全文摘要
本发明提供立体选择性化学合成方法，其包括的步骤为(A)使亲核体与手性或前手性环状底物在手性非外消旋催化剂的存在下反应，产生包括立体异构体富集产物的产物混合物，所述底物包括具有易受亲核体亲核攻击的活性中心的碳环或杂环，其中产物混合物还包括催化剂残余物，至少一部分催化剂残余物处于第一氧化态，并且第一氧化态催化剂残余物有催化立体异构体富集产物分解的活性；(B)化学或电化学改变催化剂残余物的氧化态，使其从第一氧化态转化为第二氧化态，其中第二氧化态催化剂残余物催化立体异构体富集产物分解的活性比第一氧化态催化剂残余物差。该方法降低了立体异构体富集产物的手性纯度的消耗并减少立体异构体富集产物和共同产物向副产物的化学转化。钝化的催化剂可收回并循环使用。
文档编号C07D301/32GK1649861SQ02829491
公开日2005年8月3日 申请日期2002年8月27日 优先权日2001年8月22日
发明者杰伊·F·拉罗, 萨金·贾斯敏, 刘毅, 马塞洛·迪马里 申请人:罗迪亚药业公司