动态动力学拆分制备s-2-四氢萘胺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种S-2-四氢萘胺的动态动力学拆分制备方法。以2-四氢萘胺(Ⅰ)为原料，以Novozym435为拆分催化剂， L-(+)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体，Pd/C为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气对Ⅰ进行拆分，Ⅰ完全转化得化合物Ⅱ（ee值>99%）；Ⅱ纯化后进行酸解得化合物Ⅲ，Ⅲ再通过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得最终产品S-2-四氢萘胺(Ⅳ)，各步骤产品收率可达90%以上，ee值均大于99%。本发明利用较为常见的催化剂及原料成功实现动态动力学法拆分制备S-2-四氢萘胺，且原料利用完全、产品收率好、光学纯度高。本发明在S-2-四氢萘胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【专利说明】动态动力学拆分制备S-2-四氢萘胺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性胺的制备方法，尤其涉及光学纯S-2-四氢萘胺的动 态动力学拆分制备方法。
【背景技术】
[0002] S-2-四氢萘胺，作为重要的药物合成中间体，在新药合成领域有着广泛的应用。近 年来，引起了药物研发人员极大的兴趣。
[0003] 目前，制备S-2-四氢萘胺一般采用先制备2-四氢萘胺外消旋体 (USP2001003136. 2001-07-07; Bio. Med. Chem. 2004. 12(15) : 4189-4196)再拆分的方法， 但是这种拆分方法存在原料利用率低的问题。也有采用不对称催化反应获得光学纯2-四 氢萘胺的（J. 〇rg. Chem. 2006. 71. 6859-6862; Tetrahedron Asym. 1998. 9, 4369-4379)，但 是这种方法制备S-2-四氢萘胺不仅存在产品收率低的问题，也存在产品光学纯度不高的 问题。至于如何利用酶法拆分制备S-2-四氢萘胺则鲜见报道，即使有利用酶法拆分制备 S-2-四氢萘胺的，也需要通过菌种筛选产生特异性酶才能实现。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是利用常见催化剂及原料成功实现动态动力学拆分制 备s-2-四氢萘胺，并且保证产品具有较好的收率和光学纯度。
[0005] 为了解决上述问题，本发明提供了一种光学纯S-2-四氢萘胺的制备方法：1)在高 压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1. 0-2. 0的比例加入原料2-四氢萘胺和酰基供体 L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，然后按2-四氢萘胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和Pd/C，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0. 1-1. OMPa并升温至40-90°C反 应18小时，即可将2-四氢萘胺完全转化为化合物II，且产物ee值大于99% ;反应结束后，将 溶液进行浓缩，柱层析，得化合物II纯品；2)将步骤1中制得的化合物II纯品溶解在10倍 体积比的醇与酸液（v/v=l:l)的混合溶液中，然后加热回流反应15小时，化合物II完全水 解得化合物III ;3)将步骤2所得化合物III进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓 缩即可得到光学纯的S-2-四氢萘胺（IV)，最终整个步骤产品收率可达90%以上，且产品光 学纯度大于99%。
[0006] 本发明在制备s-2-四氢萘胺过程中，使用的催化剂Novozym 435和Pd/C都常见 易得，催化效率好，而且整个拆分过程中，产品收率高，光学纯度好。具备以上优点，本发明 在S-2-四氢萘胺的生产和制备过程中，具备极大的指导和应用价值。
[0007] 具体实施方法： 1)拆分制备化合物II 2000mL的高压釜中加入1000mL甲苯作为溶剂，依次加入117. 6g2-四氢萘胺、172g L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，10g脂肪酶Novozym 435和12gPD/C，加入完毕后，密封高压釜后 用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1. 0ΜΡ，开启搅拌，并升温至 65°C进行反应；18小时后，取样检测，2-四氢萘胺消失完全转化为化合物II，且产物II ee值 99. 8%;反应结束后，将溶液进行浓缩，然后用体积比为10:1的正已烧与乙醇混合溶剂进行 柱层析，得纯化合物II 143. 0G，收率为94. 6%。
[0008] 2)化合物III酸解获得化合物III 将上步中制得的化合物II 94. 6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的 溶液中，加热回流，反应13时后，点板检测化合物III完全水解得化合物III。
[0009] 3)碱化获得S-2-四氢萘胺(IV) 往步骤2所得反应完全的溶液加入500mL的二氯甲烧，然后缓慢滴加氢氧化钠溶液，快 速搅拌，检测溶液PH值至13,停止滴加氢氧化钠溶液，分液，上层水液再次用200mL的二氯 甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-2-四氢 萘胺（V) 68. lg，收率为92. 6%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 6%。
【权利要求】
1. 光学纯S-2-四氢萘胺的制备方法其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂， 按摩尔比I: I. 0-2. O的比例加入原料2-四氢萘胺和酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，然 后按2-四氢萘胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和Pd/C，高压釜密封进 行氮气置换后，通入氢气至压力〇. 1-1. OMPa并升温至40-90°C反应18小时，即可将2-四 氢萘胺完全转化为化合物II，且产物ee值大于99% ;反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析， 得化合物II纯品；2)将步骤1中制得的化合物II纯品溶解在10倍体积比的醇与酸液（v/ v=l :1)的混合溶液中，然后加热回流反应15小时，化合物II完全水解得化合物III ;3)将 步骤2所得化合物III进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的 S-2-四氢萘胺(IV)，各步骤产品收率可达90%以上，且产品光学纯度大于99% ;根据所述，其 反应方程式如下：
2. 根据权利要求1所述，光学纯S-2-四氢萘胺的制备方法其特征在于步骤1)中的酰 基供体为L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，消旋催化剂为Pd/C。
3. 根据权利要求1所述，光学纯S-2-四氢萘胺的制备方法其特征在于步骤2)中的醇 为甲醇或乙醇；酸为盐酸或硫酸。
4. 根据权利要求1所述，光学纯S-2-四氢萘胺的制备方法其特征在于步骤3)中的 碱化处理所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；萃取所用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷， 1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文档编号】C12P41/00GK104263803SQ201410477496
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月18日 优先权日:2014年9月18日
【发明者】王际宽 申请人:王际宽