用于急性动态疾病的决策支持系统的制作方法

专利名称：用于急性动态疾病的决策支持系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于辅助临床医生医治患者，特别是患有急性动态疾病的患者的方法。
背景技术：
败血症(s印sis)是一种例如形式为由感染或其它外伤引起的免疫系统的病症的严重疾病。 如果患有败血症的患者不医治或者如果治疗不是最佳的，患者可能会死亡。 败血症是一种涉及免疫系统的多种部分对感染的反应的复杂疾病。这些反应难以
监测，因为它们涉及均经由化学信使而相互通信的许多细胞类型，这些反应在临床不被例
行地测量且即使这些反应被测量了，这些测量结果也将难以解释，因为这些响应的动态性
是如此复杂并且在患者之间大不相同。败血症的复杂性可以从这样的事实看出，即，尽管有
着数十年的研究，败血症是美国的第十位主要死亡原因且是非心脏重症监护室中的主要死
亡原因。 今天，对败血症的治疗是基于临床医生经验和技能，然而，由于败血症复杂性的原因，即使有经验的临床医生也无法实行最佳的治疗，或者临床医生甚至会实行导致患者情况恶化的治疗。 当败血症患者需要医治时，临床医生面对的一些挑战是由影响疾病发展的大量未知生物和生理因素以及该疾病的动态且经常变化的行为所导致的。 相应地可以将建立下述系统看作是难题，该系统能够辅助临床医生对患有诸如败血症之类的疾病的患者实行合适的治疗。 US 2003/0097220公开一种用于推荐针对特定个体的最佳医治规程的决策支持系统。该系统一般包含系统模型；多个医治规程；系统模型调节器，其中所述系统模型由该系统模型调节器基于该个体所特定的参数来进行调节；以及选择器，基于经调节的系统模型从所述多个医治规程选择最佳医治规程。 US 2003/0097220中公开的方法涉及医治癌症，且因此不能够应付在短时间范围(例如几小时)内快速变化的具有高度动态发展本性的疾病，且因此不适合在医治败血症时辅助临床医生。

发明内容
相应地，本发明优选地寻求单一地或者以任何组合地减轻、缓和或者消除一个或
多个上述难题。具体而言，可以看作是本发明的目的的是提供一种能够模型化急性动态疾病并预测未来患者值以便辅助临床医生应对该疾病的方法和设备。 此目的和多个其它目的在本发明第一方面中通过提供根据独立权利要求的方法
来获得。 本发明尤其是但非排它性地有利的用于预测具有急性动态疾病的患者的患者值以及输出从预测的患者值导出的疾病应对信息以便辅助临床医生应对该疾病。
相应地，在本发明第一方面的实施例中，该方法包含将数学模型调适为适应初始 患者值。也就是说，多个从患者的生物和/或生理参数测量中获得的患者值用于将该模型 调适或个性化到适应该患者或者更精确讲到该患者的疾病。由于患者的临床条件很可能 改变，例如由于疾病发展的原因，可能必要或者有益的是对该模型执行新的调适以适应更 新近的患者值，以使得该模型更适于预测未来患者值。因此，通过使用新近患者值(recent patient value)并使用多个初始患者值来继续调适该模型以适应患者的动态，该模型被调 整为适应患者健康的最新近状态。连续地调适该模型的优点是，该模型能够预测未来患者 值，即使当该急性动态疾病表现出各种患者值的高度动态变化时也是如此。因此，通过连续 地确定预测的患者值，可以将疾病应对信息输出到该医学设备的输出装置以用以辅助临床 医生应对该急性动态疾病。也就是说，该疾病应对信息可以为临床医生提供用于实行具体 干预的指导。 本发明第一方面的优点可以是，该模型初始被调适为适应初始患者值，因为这可 提供对患者值进行第一预测的可能性。患者值的第一预测可以经由输出装置输出，以允许 临床医生对患者的健康做出第一快速评估。本发明第一方面的另一优点是，该方法对于丢 失的患者值是容忍的，这是因为该模型适于使用多个患者值，且因此即使提供给该医学设 备的某些患者值晚了，该方法将继续提供未来患者值的合理预测。 另一优点是，根据第一方面，该方法可以将免疫系统的动态的数学模型与关键化 学信使的系列度量以及能够将该模型调整为适应个别患者并向临床医生呈现信息显示的 算法进行组合，其中该信息显示示出疾病应对信息，例如患者的当前状态和/或其可能的 未来进程(course)。 在根据从属权利要求2的本发明实施例中，该疾病应对信息包含干预。作为对医 疗方案或干预的建议，可以例如以可能的干预的列表或者作为可能的干预的图形说明的形 式来该一个或多个干预提供给用户或临床医生。所建议的干预可能是已经通过分析预测的 患者值来确定的。 在根据从属权利要求3的本发明实施例中，该疾病应对信息包含到该输出装置的 用于执行该干预的时机数据(timing data)。因此，输出用以初始化医疗的时间是有利的， 因为这可改善医疗的治疗效果。另一优点为，辅助临床医生在最优时间初始化医疗。该时 机数据可以是已经通过分析预测的患者值来确定的。 在根据从属权利要求4的本发明实施例中，该疾病应对信息包含预测的患者值的 置信度评估。相应地，提供预测的置信度评估是有利的，这是因为这允许临床医生判断所评 估的患者值的容差，例如超炎症的发作和顶点的时机。 在根据从属权利要求5的本发明实施例中，该医学设备适于接收干预的治疗值。 该治疗值可经由该输入装置提供，或者该临床医生可以经由用户输入手动地将值提供到该 医学设备。利用该治疗值，预测的患者值可以通过将这些治疗值应用到该模型中来确定。该 治疗值可包含医疗的值，例如血清抗生素水平、血清抗炎症水平或者其它医疗的水平。备选 地或附加地，该治疗值可包含医疗剂量方案发生器的值，例如医疗剂量的幅值、医疗之间的 周期、医疗的占空比，即施行医疗期间的周期的百分比，用于初始化医疗方案的时间和/或 用于结束医疗方案的时间。在该模型中使用治疗值是有利的，这是因为预测的未来患者值包含已经执行的医疗的治疗效果。备选地或附加地，在该模型中使用治疗值是有利的，因为 这可以提供测试不同医疗的可能性，使得临床医生能够选择对于患者有着有利结果的具体 医疗。因此，可能有利的是为临床医生提供在临床医生自己设想的各种治疗策略下探索可 能的疾病进程的能力，使得临床医生可以发掘该系统可能不知晓的关于环境的知识(例如 合并症)。 在根据从属权利要求6的本发明实施例中，该计算装置用于确定为该医学设备提 供新患者值(new patient value)的下一样本时间，此样本时间可以使用初始和新近患者 值并结合该模型来确定。所确定的用于提供新患者值的时间可以输出到输出装置，用以在 取患者的新的生物和/或生理样本时辅助临床医生，从而经由该输入装置或者用户输入装 置为医学设备提供新近的患者值。 在根据从属权利要求7的本发明实施例中，通过分析患者值的动态，例如使用FFT 分析器计算频率内容或者患者值的变化速率，根据先前患者值来确定该样本时间。因此，如 果新近患者值示出稳定的患者条件，例如示出低频内容或者低的变化速率，为医学设备提 供新患者值的下一时间可以被推迟，或者新患者值根本无需被提供，除非临床医生观察到 患者状态的改变。如果新近患者值示出不稳定的患者条件，例如示出高频内容或者高的变 化速率，为医学设备提供新患者值的下一时间可以加快以改善预测的患者值的精确性。
在根据从属权利要求8的本发明实施例中，该样本时间是具有固定频率的周期
性。该频率可以根据患者值的动态性来确定。样本时间的周期性可以小于io小时，优选地
小于5小时，更优选地小于2小时，例如小于1小时。 在根据从属权利要求9的本发明实施例中，通过为经调适的模型提供用于预测健 康结果的患者数据，确定模型空间中区分健康结果的健康区域。确定健康区域可能是有利 的，这是因为健康区域可提供用于分析患者数据和用于确定可能的干预的有利方法。
在根据从属权利要求10的本发明实施例中，确定模型空间中各种患者健康结果 的患者轨迹。确定患者轨迹可能是有利的，这是因为患者轨迹可以为临床医生提供患者健 康、干预效果以及患者值的未来发展的容易理解的图形表示。 在根据从属权利要求11的本发明实施例中，该输出装置适用于示出例如患者轨
迹、健康区域和干预之类的疾病应对信息以用于辅助临床医生。 在第二方面，本发明涉及根据独立权利要求13的医学设备。 在第三方面，本发明涉及使得处理器能够实施本发明第一方面的方法的计算机程 序。 本发明的第一、第二和第三方面可各自与任何其它方面相组合。本发明的这些和
其它方面将根据下述实施例而变得显而易见，且将结合下述实施例得以阐述。 概言之，在一实施例中，本发明涉及用于辅助临床医生、护士或者其它用户选择用
于医治患有急性动态疾病(例如败血症)的患者的干预的医学设备。该医学设备是基于其
中该疾病的模型被调适或个性化到患者的方法。为了确保该设备仍能够预测患者的健康，
连续地向该设备提供新患者值且该模型被连续地调适到新患者值。由于该医学设备配置成
被连续地调适到当前健康状态，该设备能够通过生成例如医疗建议的疾病应对信息到输出
装置而辅助用户。


本发明现在将参考附图仅仅通过示例的方式予以解释，附图中 图1示出了用于辅助临床医生应对急性动态疾病的医学设备100， 图2A至2E示出了对应于患者健康的五个动态的时间进程， 图3示出了患者数据与预测的患者动态的比较， 图4示出了剂量方案发生器的函数r， 图5A至5B示出了应用到严重免疫缺陷动态的抗生素治疗的示例， 图6A至6B示出了应用到持续非感染性炎症动态的抗炎治疗的示例， 图7示出了用户输入装置和输出装置的示例， 图8A示出了在模型空间中区分健康结果的健康区域的地图(m即)， 图8B示出了使用与图8A同一模型但是kpm从30增大到40的健康区域的地图， 图9示出了包含输出装置的医学设备的示例， 图10示出了根据本发明实施例的方法的步骤， 图11示出了与置信包络相组合的预测的患者值。
具体实施例方式
本发明的实施例涉及被归类为炎症性疾病或者免疫系统的动态疾病(例如败血 症)的疾病。这些严重疾病具有高度动态的本性，也就是说，这些疾病经常动态地发展，意 味着疾病的发作和进程难以预测。再者，这些疾病在短时间范围内快速发展。在短的窗口 内进行干预是有益的，否则可能会出现非常不利的结果(例如死亡)。当临床医生无法应付 影响疾病的大量因素时(在临床情况很可能是这样的)，临床医生可以通过使用能够分析 大量患者值以便辅助临床医生进行治疗选择的医学设备而能够选择更优化的治疗。
在此说明书的上下文中，措辞干预要被理解为任何类型干预的意思，诸如干预、诊 断干预、施用干预或者缓和干预。 在此说明书的上下文中，措辞临床医生理解为等价地指看护者、保健员、医师、护 士、技术员或者医院管理员。 免疫系统是已经进化得非常鲁棒的多重冗余控制系统。败血症是一种涉及免疫系 统的多个部件对感染的反应的复杂疾病。这些反应难以监测，因为它们涉及均经由化学信 使而相互通信的许多细胞类型，这些反应在临床不被例行地测量，且即使被测量，这些测量 也将难以解释，这是因为这些响应的动态性是如此之复杂并且在患者之间大不相同。这使 得败血症急性发作(印isode)的临床应对非常困难，其中认识到没有一种治疗方法对所有 患者都是最优的；不足的免疫反应会需要抗生素医治，而免疫系统的过反应会需要抗炎和 /或抗凝血治疗，且干预的时机已知是关键的，但是很难准确地判断。 如所述，本发明的实施例涉及败血症。然而，本发明不限于败血症、炎症性疾病或 者免疫系统的动态疾病，因为本发明的实施例也可以应用于其它疾病，例如自我免疫失调
(比如关节炎)以及癌症或心脏疾病的炎症性部分。 一般而言，本发明实施例可以应用于在 急性动态疾病群组内的各种疾病，这个群组涵盖在此说明书中提到的疾病且还涵盖其它疾 病。急性动态疾病的其它示例为心脏的纤颤，其中正常的起搏动态出错；以及癫痫发作， 其中神经放电的正常协调出错。
本发明的实施例与称为急性动态疾病的疾病群组有关。急性动态疾病包含其中疾 病的本质是生物动态故障的那些疾病，其中没有生物机制患病或者毁坏了 。相应地， 一些急 性动态疾病可以看作是免疫系统的生物动态失调。急性动态疾病的医治可以看作是重置生 物动态或者将生物动态再次带入正轨。 当在上下文中使用特定措辞败血症时，此上下文不应理解为限于败血症，而应在 该上下文中宽广地理解为炎症性疾病、免疫系统的动态疾病或者急性动态疾病。相应地，对 败血症的提及未来方便而使用，其中实际情况对于较大的急性动态疾病群组或者较小的炎 症性疾病或者免疫系统的动态疾病群组中的其它疾病是同样有效的。 与急性动态疾病相比，例如癌症是由损坏的基因引起的疾病。因此，癌症疾病的进 程与急性动态疾病极为不同，因为癌症在长得多的范围(几个星期、几个月或者甚至几年) 内发展，癌症不表现出动态本性而是更为单调的本性，且由此癌症_至少在诸如几个星期 的短时期上-更容易预测。 因此，在癌症中，肿瘤细胞是原来正常自我细胞的损坏版本-治疗目标是消除它 们。在急性动态疾病中，任何免疫系统的细胞不一定有任何差错，因此治疗目标将不是杀 死任何这些细胞。当然如果免疫系统自身无法做到这一点的话，病原体细胞(感染细胞) 应被杀死。这种疾病是这样的，这些细胞的总体行为开始偏离通常使身体返回到动态平 衡(身体的稳定条件)的健康响应。因此治疗目标是略微调节这些细胞之间的信号传递 (signaling)从而恢复到健康的控制动态。这是困难的，因为此系统已经进化得是鲁棒的； 它是多重冗余的_因此设计为做到这一点的单一药物许多都失败了。 急性动态疾病典型地可以由涉及例如病原体和各种类型白血球的水平的各种健 康数据或患者值的快速变化的动态本性来归类。例如，描述炎症的动态的时间常数明显不 同于癌症疾病的时间常数，因为炎症的动态会在几分钟到几小时内显露，而癫痫发作和纤 颤(具体的急性动态疾病)当然是在几秒到几分钟内显露。相应地，与急性动态疾病有关 的健康数据可以在几小时内，例如在4小时内、在2小时内或者甚至在1小时内显著改变。 然而，与具体炎症性疾病有关的健康数据可以甚至更快地改变，例如在一小时内；在几分钟 内，诸如在1至30分钟内；或者甚至在几秒内，诸如在1至30秒内改变。
类似地，急性动态疾病会在几小时内，例如在4小时内、在2小时内或者甚至在1 小时内发展成导致死亡的致命状态。由急性动态疾病引起的心脏病突发在几分钟，例如在 l至5分钟内是致命的。 因此，急性动态疾病的快速发展进程对跟踪和预测这些疾病进程的医学辅助设备 的能力提出了具体要求，这些医学辅助设备不同于用于其它疾病(例如癌症疾病)的类似 设备。 图1示出了例如通过辅助临床医生选择恰当的治疗而用于辅助临床医生应对急 性动态疾病的医学设备100。该医学设备可等价地称为临床决策支持系统。医学设备100 包含输入装置101，该输入装置用于接收表征患者的生物和/或生理度量的患者值并用于 接收表征治疗或者医疗的度量的治疗数据。 生物值例如指血样本的度量，其中具体生物物质或生物分子的存在或数量使用各 种医学装置(例如化验设备)来确定。这些生物值包含例如细胞因子、凝血因子以及活性 氧物质和病原体。
物理值包含从对例如体温、血压、心率、呼吸速率以及各种白血细胞(白血球)可 能计数的度量而获得的值。 生物和物理值可经由到外部医学装置或化验设备的连接105而提供给输入装置 101。 在实施例中，医学设备100可进一步包含用户输入装置102，在那里，医学设备用 户例如临床医生能够为医学设备IOO提供其它患者值。例如临床医生可以输入不经由连接 105提供的患者值。经由用户输入装置102，临床医生也可输入治疗数据或值。治疗数据包 含已经给予或者很快将给予的例如医疗或药物的数据或值。治疗数据也可以作为测试数据 输入以用于测试可能治疗的治疗效果。用户输入装置102可以是键盘或触摸板。
治疗数据可以是例如抗生素的类型、剂量(dosage)和剂量频率。
医学设备100进一步包含能够处理从输入装置101和/或用户输入装置102提供 的患者数据和医治数据的计算装置103。计算装置适于处理经由连接105获得的生物和物 理值以及经由用户输入装置102获得的生物、物理和治疗值。数据处理使用疾病的模型来 实施，以使得患者疾病的发展可以被预测。 医学设备100另外包含例如图形用户界面104的输出装置104，用于辅助临床医生 理解疾病的发展并用于辅助临床医生选择成功的干预。为此目的，来自计算装置的各种数 据被提供到输出装置104，其中该输出装置适于以有用的且临床医生容易理解的形式来呈 现数据。 输入装置101、用户输入装置102、计算装置103和输出装置104可以是互连的分 离装置。备选地，一个或多个所述装置(101-104)可以组合。例如用户输入装置102和输 出装置可以组合成单个装置。计算装置103可以是计算机，其适于执行构成疾病模型的程 序代码并且使用该模型处理来自输入装置101和用户输入装置102的输入值。附加地，计 算装置103可被配置用于将该模型调适到患者值以及用于确定一些可取的治疗。输出装置 104和/或用户输入装置102可例如由计算机和监视器所包含。 输入装置101、用户输入装置102和输出装置104可以是例如可与计算装置103连
接或集成的印刷电路板之类的电子装置。用户输入装置102和输出装置104可以连接到监
视器，用于提供代表值或数据的信号到该监视器以显示这些值或数据。 如根据下文将显而易见的，医学设备能够辅助临床医生医治败血症患者的条件为
该医学设备能够预测患者败血症的发展。为了提供对疾病的精确预测，重要的是为医学设
备100提供在疾病的给定阶段与该模型相关的所有生物和物理值，并且这些值以足够高的
频率提供。同时也重要的是，患者不暴露于太多的样本采集，例如血样本，因为患者可能处
于关键状态下且因为血液采样会将患者暴露到新感染的附加风险之下。此外，可以期望降
低用于进行生物测量的化验成本。 如在下文也将显而易见的，重要的是在具体时间或者在具体时间段内执行具体医 学干预。相应地，无论是对于提供患者值到医学设备100，还是对于确定执行治疗的时机，时 机都是重要的议题。 再者，由于败血症在不同患者之间的发展可能不同，重要的是该医学设备能够将 模型调适或者个性化到患者，以及再者由于败血症的行为可能会在几小时或者甚至几分钟 内改变，重要的是利用重新发送的患者数据，该模型可以被重新调适到败血症的当前状态。
如上述，重要的是该模型能够捕获对感染的免疫响应的实质动态和时机，从而 精确地模型化该疾病(例如败血症)。在通过引用结合于此的"R.K咖ar， G. Clermont,
Y.Vodovotz， C.C.Chow， Thedynamics of acute inflammation, The Journal of
Theoretical Biology, 2004. 04. 044， 145-155."中公开的下述3变量模型取决于初始条件 和参数值而呈现已经在临床中观察到的各种疾病动态。这一相对简单的模型仅包含生物、 生物分子或细胞动态且不包含生理患者数据。该模型由如下三个常微分方程组成 模型状态变量为p为负责免疫响应和败血症的病原体的种群水平；m为早期前炎 症性响应(例如血清细胞因子和巨噬细胞的水平)；以及l为晚期前炎症性响应。这里，病 原体(P)为包含例如病毒、细菌、真菌或寄生虫的感染体。因此，对病原体的测量可以提供 关于疾病的发展的信息。 除了三个状态变量，还有五个速率常数k。这些参数为速率常数，其中kii表示变 量i的变化速率率受变量j水平影响的速率夂是变量i的变化速率受自己水平影响的速 率。应用了对该模型的一个附加修改如果病原体变量下降低于阈值(例如0.0005)，上述 方程被忽略且病原体宣告被消除。如果不采用此修改，将观察到数目已经下降为低于将代 表少于单个细胞的水平的病原体种群的不切实际的结果，且这将导致来自计算装置103的 错误数据。 下表示出了由该模型呈现出的五个不同动态。这些动态在临床均被观察到。 初始条件 参数 动态 p(0) m(0) 1(0) kp kpm kmp klm k丄 0. 01 0. 05 0. 539 3 30 25 15 1 健康响应 0. 20 0. 05 0. 539 3 30 25 15 1持久性非感染炎 症0.01 0.05 0.539 3 3 25 15 1持久性感染炎症 0. 01 0. 05 0. 179 3 30 25 5 1再发生的感染 0. 01 0. 05 0. 539 3 30 0. 4 15 1严重免疫缺陷 表1. 与上表中示出五个动态相对应的这些时间进程示于图2A-E。横坐标代表按小时的 时间且纵坐标代表与这些动态的曲线相对应的病原体(p)、早期炎症性响应(m)和晚期炎 症性响应(1)的水平。因此，图2A示出健康响应的动态，图2B示出持久性非感染炎症，图 2C示出持久性感染炎症，图2D示出再发生的感染以及图2E示出严重免疫缺陷。
通过为模型提供患者值，可通过任何合适的数学方法对方程1-3求解。
作为示出为医学设备IOO和该模型以足够频率提供足够数量的患者数据的重要 性的示例，通过为该模型提供来自图2A的患者数据p、m和1的样本，来自图2A的患者数据 P、m和1用于评估方程1-3中的k参数。k参数可以使用最小二乘法或者技术人员已知的、
(1) 病原体(P)
(2) 早期前炎症性(m)
(3) 晚期前炎症性(1)
且随后我们设e
1. 0且w = 0. 5。用于计算提供该患者数据到模型的最佳拟合的那些k值的类似最小化/最优化/评估方法 来评估。相应地，k参数的评估对应于将该模型调适到患者值。 因此，图2A中p、m和1的动态可以看作是真实患者的真实患者数据的动态。在第
一示例中，基于通过以每小时2个样本从图2A对患者数据采样而收集的总共9个样本，评
估得到下表2所示的k参数。因此，表2示出了来自图2A的真正参数和评估参数。 真正 评估 kp3 2.9969 kpm 30 26.8104 kmp 2527. 2420 klm 1515. 2493 lq 1 1.0336 表2. 图3示出来自图2A的患者值(p， l，m)与预测的患者动态(Xp，Xl，Xm)比较。图3 示出了对于较近未来的预测是良好的，但是在约第9小时即最后一次观察之后约5小时开 始，出现明显偏差。 通过为医学设备100提供初始患者值，确定预测的患者值(Xp，Xl，Xm)。初始患者 值包含在图3中用点表示的患者值(p，l，m)的一个或多个值或值的集合。该模型随后调适 到适应初始患者值(P，l，m)的初始一个或多个值或值的集合。为了连续地将该模型调适到 适应患者的当前健康，为医学设备100提供新近的患者值(p，l，m)，其与一个或多个初始患 者值相组合以用于重新调适该模型。相应地，一系列的历史患者值和重新发送的患者值用 于通过连续地调适k参数来连续地调适该模型。 图3说明使用以足够高采样频率获得的足够数量的患者值的重要性。因此，必须 仔细考虑该疾病的最快预期动态来选择采样频率。在图3的示例中，病原体(p)到约第3 小时基本上被击败，在随后的几个小时免疫响应(l和m)下降。半个小时间隔的九个样本 可以捕获重要动态的整体且因此评估和预测是良好的。更复杂模型包含更多数目的参数。 因为在可以多频繁地从生病的患者抽取血液和可以多快速地获得生物或生物分子测量方 面存在约束，如果医学设备可以为用户或临床医生提供有关哪些生物值应被提供到医学设 备100以及这些生物值应该多频繁地被提供的信息，以便确保对疾病的动态发展的精确预 测，则这会是有利的。 如图3所示的预测的患者值和真实患者值之间的比较示出了，基于重新发送的患 者数据将模型调适到适应患者的当前健康的重要性。显然，可用于将模型调适到适应患者 的历史健康数据的重新发送的患者数据的样本越多，模型变得越精确。然而，由于败血症或 者其它炎症性疾病只能在晚期阶段被诊断以及由于炎症性疾病会快速发展且出乎意料地 改变其本性-考虑到临床医生的观点-基于最新重新发送的患者数据而连续地将模型调适
到适应患者的当前健康，这会是有利的。按此方式，不仅使用来自图3示例的九个样本，而 且使用患者数据的后续样本来连续地更新该模型，以使得该模型能够预测未来患者值，即 使是在疾病出乎意料地改变的情况下也是如此。按此方式，医学设备ioo能够预测患者值 的出乎意料的改变，其中例如临床医生还可能无法预测该出乎意料的改变。显然，辅助临床 医生预测这种出乎意料的改变的能力将是极为有益的。
由于该模型已经调适到适应患者数据的基本动态，在一实施例中，将模型连续调 适到适应患者值可以以较低频率执行并同时维持足够的患者预测精确性。因此，尽管前9 个样本是以每小时2个样本的频率获得的，将患者值连续地输入医学设备100可以以较低 频率执行。因此，在实施例中，用于辅助临床医生的方法包含建议为医学设备ioo提供从新 样本的生物/生理分析获得的新患者值的时间(即样本时间)。用于提供新患者值的所建 议的时间可基于特定患者值(P， 1， m)的变化速率或者例如通过使用模型本征值由计算装 置103确定的动态的频率。备选地或者附加地，用于提供新患者值的所建议的时间可基于 输入到用户输入装置102的值，例如被计算为所计算的时间与经由用户输入装置102输入 的时间之间折衷的值。 例如，如果提供到输入装置101的测量的患者值开始越来越近地接近预测的患者 值，则较不频繁地提供患者值是足够的，因为预测正变得更加精确。如果患者状态远离预测 的边界(见图8、图9以及与预测的边界有关的附带描述)，最后结果不确定性较小且具有 高精确性的重要性较低，并且因此，较不频繁地提供患者值会是足够的。相反地，如果患者 状态接近所说的生死边界，更频繁地提供患者值会是有益的。另外，如果测量的患者值与预 测的患者值背道而驰，则应更频繁地将患者值提供给医学设备100，因为临床预测的置信度 变得较不确定。 通过调适医学设备100以提供根据预测的患者值确定的疾病应对信息，例如通过 观察病原体的水平正在增加且预期的炎症性响应不在增加，则患者的健康会朝向需要具体 干预(例如具体抗生素的医疗)的具体临床状态(例如免疫缺陷)前进，对患者值的预测 (如图3所示或者其它预测的患者值)可以用于辅助临床医生。类似地，疾病应对信息可以 根据预测的患者值来确定，例如如果病原体水平被预测为下降到0但是炎症性响应被预测 为继续逐步上升超过健康水平，则患者会朝向需要另一具体干预(例如抗炎药物)的具体 临床状态(例如超炎症)前进。 对患者值的预测(如图3所示或者其它预测的患者值)可以用于辅助临床医生理 解败血症将如何发展，且临床医生根据该理解能够决定应初始化哪些干预。然而，通过将该 模型扩展到包含患者值和干预的药物之间的互作用，临床医生将能够预测不同打算进行的 干预的效果，且因此将能够选择具有期望结果的具体干预。 这种包含形式为抗生素治疗和/或抗炎治疗的干预的模型由方程4-9给出。
症性(m)
症性(1)
dp/dt = kpp (l_p) _kpmmp_kpbbp/ (cb+b) dm/dt = (kmDp+l)m(l_m)-m_kmiim/ (Ci+i)
dl/dt = kimf (m) -ktl
(4)病原体(p)
(5) 早期前炎
(6) 晚期前炎
r (t， tstart—b，
r (t ， tst.aTt. j ，
b， periodb， doseb， dutyb) _kbb ,i， periodi， dosei， duty^—kii
db/dt di/dt 其中
r(t， tstart， tstop， period, dose， duty) 为允许宽范围的剂量方案的函数。
在一示例中，函数r可以是方波发生器，其周期为period小时，幅值为dose(DP，
(7)血清抗生素水平(b) (8)血清抗炎症(i)
(9)剂量方案发生器图4)，且其中duty(D)为医疗施行期间的周期百分比。整个方案限制在从、到tb的时间 间隔。参数period(P)可以解释为指"每period小时一次给药"。参数Cb和Ci为药物动力 学的一部分，且例如kpb、 kb、 kmi和ki被视为是所选择药物的已知属性。剂量方案发生器的 函数r示于图4。 因此，可以为该医学设备提供治疗值，例如参数b、 i、 dose、period、 duty、 ta、 tb 中的一个或多个。值可以这样提供，即通过配置用户输入装置102以使得临床医生可以手 动输入治疗值。附加地或者备选地，治疗值可以经由连接105从设备提供。
所述治疗值列表不应理解为是穷举性列表，也就是说，其它治疗值同样是可应用 的。临床医生可用的许多治疗包含目标是包含凝血和花生四烯酸通路、特定内毒素(例如 LPS)、前炎症性和抗炎症通路的免疫系统响应内的特定通路的制剂，抗氧化剂及其它。
为了说明由方程4-9给出的扩展模型如何可以用于辅助临床医生选择合适的干 预，图5A至5B示出应用到严重免疫缺陷动态(示于图2E)的抗生素治疗的示例，以及图6A 至6B示出应用到持续非感染性炎症动态(示于图2B)的抗炎治疗的示例。
在其中应用抗生素治疗的第一场景中，假设免疫缺陷情形中病原体种群的快速增 加直到第3小时才被注意到。在此场景中，病原体具有如此低的kmp使得其不触发免疫响 应_该病原体被称为隐形病原体。 基于该数学模型、输入到输入装置100的患者值，在实施例中，医学设备100的输 出装置104可以示出患者值的预测(如图2E所示)。基于此输出，辅助临床医生在潜在治 疗之间做出决策。然而，在真正地执行此治疗之前，临床医生会想要测试此治疗如何影响患 者的患者值。因此，医学设备100被配置用于使得临床医生能够经由用户输入装置102输 入表征该抗生素治疗的值。 因此，临床医生可选择由kpb = 5、 kb = 1和cb = 1 (从关于病原体和抗生素的知 识导出)表征的医疗，且其中由dose = 2， period = 2， duty = 20， ta = 4和tb = 12指定 的药物剂量数据经由到外部设备(诸如药物剂量设备)的连接电子地或者使用用户输入装 置102手动地提供到医学设备100。 医学设备IOO经由输出装置104生成例如如图5A所示的输出，为临床医生提供用 于理解潜在医疗的治疗效果的指导。 图5A示出病原体受到影响，但是不严重。第二试验方案将占空比提高到100%并 将剂量提高到4，对应于duty = 100和dose = 4。如图5B所示，此医疗方案更有效。
图5A和5B所示示例示出了选择有效干预的重要性。就此而言，有效的干预依赖 于药物剂量数据(dose， period, duty，、和tb)。因此，通过为临床医生提供测试药物剂量 的不同值和与时机相关的不同值的可能性，即period和duty的值，且具体地初始化由、给 出的治疗的值，允许临床医生发现最有效的治疗。 在另一示例中，患者患有超炎症接着免疫崩溃，初始化抗炎治疗的时机(ta)已知 对于成功治疗是非常重要的。因此，通过为临床医生提供测试不同时机策略的可能性，通过 测试不同的period、 duty、 ta和tb值的治疗效果，选择致命开始时间ta的风险被消除或者 至少减小了。 在第二场景中，将抗炎治疗应用到持续非感染性炎症动态(示于图2B)。通过在 第5小时(在病原体已经被天然免疫系统击败之后)应用抗炎症治疗一个小时，使用kmi =
132、k「l、Ci = 1、periodi = 1、dose = 2、 duty = 100，则获得期望的结果(如图6A所示)。 利用呈现的图6A所示的信息，临床医生由医学设备100辅助来执行此假设性医疗。然而， 根据患者值(P，m， 1)和治疗值(i)的此呈现，临床医生可选择调整此剂量方案用以寻求获 得超炎症的期望衰减的最小方案。为了使用dose = 0. 3和duty = 30验证此新的剂量方 案，将相关值提供给医学设备100，其生成类似图6B的测试结果。图6B示出了经调整的剂 量方案，其有利于图6A所示的给药方案。 除了由方程1-9描述的模型以外的模型可以与医学设备100 —起使用。因此，可 以使用基于更多变量(p，l，m，b，i)和参数k的更复杂模型-例如，涉及18个变量和80个 参数的模型可用于建立更精确的评估。模型可以基于微分方程，模型可包含随机变量且模 型可包含统计模型。 图7示出用户输入装置701-703、 102和输出装置704、 104的示例-更精确讲，图 7示出输入装置102的用户界面701-703和输出装置104的用户界面704，其中用户界面 701-704被组合成为单个用户界面700。用户界面700还包含按钮705，用于启动医学设备 100以从输入装置101和用户输入装置102接收患者值，用于开始将模型调适到适应患者数 据以及用于开始生成输出信号到输出装置104以辅助临床医生决定恰当的干预。相应地， 该用户界面可由临床医生或其它用户与医学设备100结合使用，用以测试不同干预。
如图5-6所示的示出患者值的预测发展和所打算的药物剂量方案的图示明显地 是有帮助的工具，用以辅助临床医生决定什么干预应被执行、其应何时执行(ta)以及剂量 期和占空应是多少(period, duty)。 相应地，与用户界面704有关的输出装置104被配置成输出用于辅助临床医生的 疾病应对信息。利用预测的患者值，可以确定各种类型的疾病应对信息，例如建议一个或 多个干预、用于辅助临床医生何时执行干预的时机数据以及允许临床医生判断预测可靠性 的预测患者值1101 (图11)的置信度评估1102(图11)。 此外，与用户界面704有关的输出装置104被配置成输出预测的患者轨迹 (811-813)、健康区域(801-804)和干预(820)，这如图8A至8B所示。 在本发明实施例中，计算装置103可用于分析所输入的患者值和药物剂量方案的 治疗数据以经由输出装置104为临床医生提供用于辅助临床医生的备选或附加工具。这些 工具的示例示于图8A至8B。 图8A示出区分模型空间(p，m)中的健康结果的健康区域(801-803)的地图800， 该地图已经通过为经调适的模型(例如由方程l-3构成的模型)提供患者数据(p，m和l)、 评估的k以及可能地医治数据(b， i)而确定以用于健康结果的预测。 对于图8A至8B所示的具体示例，地图800已经通过下述来确定首先使1的导数 等于0(设置方程3为0)用以建立二维p-m平面。第二，初始条件(p， m， 1)的空间被对称 地扫描且该模型用于从初始条件导出最终健康结果。最终健康结果是根据不同的健康定义 来归类，例如表1的健康动态健康响应、持久性非感染炎症、持久性感染炎症、再发生的感 染和严重免疫缺陷。 在图8A所示的地图中，不同健康结果801-803使用不同符号表示，即用圆、点等表 示。也指示出了不同的健康结果的区域801-803。在图8A中，区域801是指期望的健康响 应(如图2A所示)，区域803是指持久性非感染炎症(如图2B所示)以及区域802是指该模型无法以足够的可靠性来预测患者值的不可信区域。 图8B示出了健康区域801-804的地图，其使用与图8A相同的模型，但是kpm从30 增大到40用以模型化在抗击病原体时早期炎症的有效性的增大。由于kpm增大，健康结果 的区域801已经扩展了且新区域804已经出现了。区域804为不期望的区域，因为此区域 内的初始条件引起如图2D所示的再发生的感染动态。 图8B示出了通过将患者的当前患者值810在该地图中定位并通过为经调适的 模型提供用于轨迹预测的医治数据来确定模型空间(P，m)中患者健康结果的患者轨迹 811-813，可以如何使用健康区域的地图800用以辅助临床医生应对患者的医治。在一个场 景中，轨迹811示出了患者的健康被预测为发展到健康响应区域801内。在另一场景中，轨 迹812示出了患者的疾病被预测为先朝向健康响应区域801发展，然而，随后患者的疾病将 背离健康响应区域801发展。在第三场景中，轨迹813预测疾病发展到再发生的感染804 的不期望区域内。 不同轨迹可以是由临床医生使用用户界面700测试的不同干预所导致的。
将理解，包含超过三个变量的更多个变量(p， 1， m)例如5、 10和18个变量的模型 的地图800可以与图8A至8B类似地可视化，例如通过生成3或4个二维地图800以便使 5个变量模型的地图可视化。 健康区域801-804和患者轨迹811-813可由临床医生使用来决策应该应用哪种干 预。例如，如果图8B中的轨迹811代表患者数据(p，l，m)响应于具体医疗的发展，则该轨 迹推荐临床医生继续所计划的医疗，并基于最新重新发送的患者数据(P， l，m)而继续将该 模型调适到适应患者的当前健康。 在另一场景中，图8B中的患者轨迹812告知临床医生，在给定时间点Ta处，患者 数据将接近健康响应区域801的边界。患者轨迹812在时间Ta与健康响应区域801边界 的紧邻820可用于建议干预策略。示例可以是这样的，即应用抗生素以使p向下移位或者 应用抗炎药以使m向下移位。在本发明实施例中，此场景示出医学设备100可以如何辅助 临床医生决策什么干预将对患者是有益的以及干预的时间_也就是说，干预必须在时间Ta 初始化用以获得最好的效率，或者该干预可能必须在Ta之前初始化，以使得轨迹在大约Ta 处将转入该区域_类似于航天器在进入地球的重力场之前将应用短的发动机反推力使得 它将足够缓慢地落入此场内。该示例在一示例中体现为包含时机数据的疾病应对信息。
相应地，在一实施例中，健康区域的地图800、患者轨迹、边界或其组合体现了输出 疾病应对信息到输出装置104。 图9示出了包含输出装置902、104的医学设备901、100的示例。经由连接105为 医学设备901提供包含生物和生理值的患者值。患者值可能已经从生物分析器903和生理 分析器904确定，其中已经为生物分析器903和生理分析器904提供来自患者905的样本。 相应地，生物分析器903和生理分析器904为外部设备，其经由连接105或者经由用户输入 装置102提供患者值给医学设备901。 输出装置902示出与图8A和8B所示地图800相似的地图920。地图920示出了 健康响应区域911和非健康响应区域910。前三个样本的患者值被指示为观察913。利用 调适为适应患者905的模型，当没有初始化干预时对疾病的预测进程914由计算装置103 获得。在本发明的实施例中，医学设备901能够推荐很可能将患者的健康移到健康响应区域911中的干预。所推荐的干预可用箭头915说明，且该干预的治疗效果由预测的进程916 示出，其导致稳定的健康结果917。 提供到输入装置101的患者值会受到例如由于测量原理而导致的噪声或者不确 定性的影响。此外，由于模型中的非线性，甚至用于设置模型初始条件的患者值中的小误差 或者评估的k参数(kp，kmp， klm)中的小误差可以导致非常不同的结果预测。
在本发明实施例中，在所有患者值和来自患者值的评估的速率常数(k参数)经 受某些不确定性的方法中，考虑患者值的容差。关于测量技术的固有不确定性的知识可用 于指定两个值，即合理概括可能真正价值的高值(大于所提供的值)和低值(小于所提供 的值)。使用其它标准，例如使用更少观察的先前评估的过去历史，可以采用类似方法用于 所评估的速率常数。对于此说明，我们简单地使用额定值的固定百分比(向下1%和向上 0. 5% )来产生这些高/低对。现在我们对每个扰动变量运行针对三个值(高、额定、低) 之一的每个组合的模型(对于由方程4-9给出的模型，存在三个状态变量(p，l，m)，没有不 确定性的b = 0和i = 0，以及5个速率常数(k参数))。对于模型的每次运行，我们记录 所有计算得到的轨迹的外包络。 使用这种方法，通过绘制计算得到的轨迹(虚线)的上和下包络1102，可以增大预 测的轨迹1101的曲线，这如图ll所示。这里是针对超炎症情形的这种曲线，其中包络指示 扰动表现出与额定预测的受束缚的偏差。 这对于临床医生的指示在于，尽管超炎症的发作和顶点时机有些疑问，但是发生 是毫无疑问的(在所执行的扰动的范围内)。因此，提供置信度评估可以有利地为临床医生 提供从这些洞察导出的关于期望治疗及其最佳进度安排的推荐。 相应地，提供到输出装置104的疾病应对信息除了示出预测的患者值1101之外， 还示出了例如以包络1102形式的置信度评估1102，从而可视化预测的患者值1101的精确性。 图10示出了根据本发明实施例的方法的步骤。 在步骤IOOI，经由到输入装置101的连接105或者用户输入装置102而向医学设 备IOO提供患者值。 在步骤1002，通过使用多个患者值，将动态模型调适到适应患者的当前动态。在示 例中，调适该模型包含评估k参数。在备选实施例中，不一定需要使用所有患者值用于将该 模型调试到适应患者数据。例如，极端或不可靠患者值可以被忽视。 在可选步骤1003，使用经调适的模型通过预测未来患者值，来预测当不进行干预 时患者健康的进程。可选步骤1003可继之以输出预测的患者值到输出装置104。
在步骤1004，使用新近患者值并使用多个初始患者值连续地将动态模型调适到适 应患者的动态以获得改进的模型。新近患者值已经在初始患者值之后提供给该医学设备。 将理解，每次将新患者值提供给输入装置101或用户输入装置102时，该动态模型被重新调 适。只要需要，则该连续调适继续进行。 在步骤1005，使用改进的模型(最新近的经调适的模型)确定预测的患者值。预 测的患者值可选地可用于确定当没有执行干预时患者的健康过程。备选地，使用改进的模 型和干预的治疗值(b，i)来确定预测的患者值。该治疗值可以是来自已经被执行的医疗的 值，或者该治疗值可以是尚未执行但是在医学设备100上进行测试以便预测具体医疗的治疗效果的医疗的值。 在步骤1006，将疾病应对信息输出到医学设备100的输出装置104，以用于辅助临 床医生应对急性动态疾病。疾病应对信息是根据预测的患者值来确定。
步骤1001-1006的顺序不一定按所示出和描述的顺序，例如步骤1006可以额外地 在可选步骤1003和步骤1004之间执行。 在本发明的实施例中，医学设备可以服务许多用户。护士可以使用该系统监测电 流趋势。它可以通过生成诸如警报、治疗计划或者干预推荐之类的相关输出来帮助临床医 生。再者，它可以基于当前和假设性干预来预测未来患者趋势。附加地，仅举几个例子来说， 医院管理员可以使用该系统的单独实例或者这些系统的集合体来帮助调度资源(空间、临 床医生、设备)，库存管理以及质量保证。 尽管本发明已经结合具体实施例予以描述，本发明不限于此处给出的具体形式。 相反，本发明的范围仅由所附权利要求限制。在权利要求中，措词"包含"不排除存在其它 元件或步骤。另外，尽管个别特征可以被包含在不同权利要求中，这些特征有可能被有利地 组合，且包含在不同权利要求中并不意味特征的组合不是可行和/或有利的。此外，单数引 用不排除多数。因此，提到〃 一〃 、 〃 一个〃 、 〃 第一〃 、 〃 第二〃等不排除多个。再者， 权利要求中的参考符号不应解释为限制范围。
权利要求
一种用于使用医学设备(100)辅助临床医生来应对患者的急性动态疾病的方法，该医学设备(100)包含用于接收表征该患者的生物和/或生理度量的患者值(p，l，m)的输入装置(101)，所述医学设备还包含用于使用该急性动态疾病的模型来处理患者数据的计算装置(103)，该方法包含-为该医学设备(100)提供初始患者值，-使用多个提供给该医学设备的所述初始患者值，将该模型调适到适应该患者的动态，-使用新近患者值以及使用多个所述初始患者值，继续将该模型调适到适应该患者的动态以便获得改进的模型，其中所述新近患者值已在该初始患者值之后提供给该医学设备，-使用该改进的模型来确定预测的患者值(Xp，Xl，Xm)，-输出疾病应对信息到该医学设备(100)的输出装置(104)，以用以辅助临床医生应对该急性动态疾病，其中该疾病应对信息是根据预测的患者值来确定的。
2. 根据权利要求l的方法，其中该疾病应对信息包含干预，其中该干预是使用所述预 测的患者值来确定的。
3. 根据权利要求2的方法，其中该疾病应对信息包含用于执行该干预的时机数据，其 中该时机数据是使用预测的患者值来确定的。
4. 根据权利要求1的方法，其中该疾病应对信息包含预测的患者值(1101)的置信度评 估(1102)。
5. 根据权利要求1的方法，其中该医学设备(100)适用于接收干预的治疗值(b， i， dose， period, duty, ta， tb)以及其中预测的患者值是使用所述 改进的模型并结合治疗值来 确定的。
6. 根据权利要求l的方法，其中该方法进一步包含确定用于为该医学设备提供从生物 和/或生理分析获得的新患者值的样本时间。
7. 根据权利要求6的方法，其中该样本时间是根据先前患者值来确定的。
8. 根据权利要求6的方法，该样本时间具有固定频率的周期性。
9. 根据权利要求l的方法，其中该方法进一步包含通过为经调适的模型提供患者数据 (p，m，l)来确定模型空间(p，m)中区分健康结果的健康区域(801-804)以用于预测健康结 果。
10. 根据权利要求l的方法，其中该方法进一步包含确定模型空间(p， m)中患者健康 结果的患者轨迹(811-813)。
11. 根据权利要求l的方法，其中该输出装置104适于示出选自包含预测的患者轨迹 (811-813)、健康区域(801-804)和干预(820)的列表中的一个或多个疾病应对信息，以用 于辅助临床医生。
12. 根据权利要求l的方法，其中该急性动态疾病为炎症性疾病。
13. —种用于辅助临床医生应对患者的急性动态疾病的医学设备(IOO)，该医学设备 包含用于接收表征该患者的生物和/或生理度量的患者值(P，l，m)的输入装置(101)以及 用于使用该急性动态疾病的模型来处理该患者数据的计算装置(103)，其中_该输入装置被进一步配置成被提供有初始患者值和新近患者值，该新近患者值是在 该初始患者值之后提供的，-该计算装置进一步配置成用于使用多个第一患者值将该模型调适到适应该患者的动 态，以及用于使用新近患者值并使用多个该初始患者值继续将该模型调适到适应该患者的 动态，以便获得改进的模型，-该计算装置被进一步配置成用于使用改进的模型来确定预测的患者值，所述医学设 备进一步包含配置成示出疾病应对信息以用于辅助临床医生应对该急性动态疾病的输出 装置(104)，其中该疾病应对信息根据预测的患者值来确定。
14. 一种使得处理器能够实施如权利要求1所述的方法的计算机程序。
全文摘要
本发明涉及用于辅助临床医生、护士或者其它用户选择干预以用于医治患有急性动态疾病例如败血症的患者的医学设备(901，100)。该医学设备基于其中该疾病的模型被调适或个性化到患者的方法。为了确保该设备仍能够预测患者的健康，向该设备连续地提供新患者值且该模型被连续地调适为适应新患者值。由于该医学设备被配置成被连续地调适为适应当前健康状态，该设备能够通过生成例如医疗建议之类的疾病应对信息到输出装置(902，104)而辅助用户。
文档编号G06F19/00GK101743552SQ200880024603
公开日2010年6月16日 申请日期2008年7月11日 优先权日2007年7月13日
发明者J·D·沙弗, M·R·辛普森, N·W·克巴特, N·巴纳杰, Y·H·阿尔萨法迪 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司