用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法
【技术领域】
[0001] 本发明是关于逆向研究疾病亚型领域，特别涉及用于疾病亚型问题的基于网络的 聚类方法。
【背景技术】
[0002] 对于由基因变异导致的疾病的研究一直是一个非常热门的议题。在这些疾病中， 很多疾病都有不同的亚型。所谓亚型（subtype)，是同一个疾病下的不同的种型。它们可能 由不同的病因引起，并且有不同的临床表征。例如HIV有1型和2型，肿瘤亚型有卵巢癌、 肺癌、子宫癌等。
[0003] 对于疾病亚型的很多研究，现阶段还是集中在对于其病理的正向研究。而运用逆 向工程技术（reverse engineering)，逆向研究疾病亚型也逐渐成为一个热门的话题。"逆 向工程技术"是一个研究主体系统的过程。它通过研究主体系统来鉴定系统的各个成分 以及它们之间的相互关联，并用另一种方式在更加抽象，更加上层的水平上对该系统进行 代表。逆向工程技术在疾病亚型鉴定与分类方面研究上的一个非常重要的应用，就是通 过已有的临床信息，例如基因表达数据（gene expression data)等，运用包括聚类分析 (cluster analysis)在内的各种手段，反向研究并鉴定疾病的亚型。然而，由于基因的表达 之间并非是独立的，而是会通过各种关系相互作用。因此，最终获取的基因表达数据，也应 该是相互关联的。而在以往的研究中，人们只是使用传统的聚类方法，并没有考虑这种基因 表达数据间的相互关联。因此，将有关基因的作用关系的信息加入聚类分析中是一个自然、 新颖的想法并且值得一试。
【发明内容】
[0004] 本发明的主要目的在于克服现有技术中的不足，提供能更好的将疾病亚型进行分 类，更好的还原真实的疾病亚型的基于网络的聚类方法。为解决上述技术问题，本发明的解 决方案是：
[0005] 提供用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法，具体包括下述过程：
[0006] (1)获得O-G矩阵以及基因调控网络；
[0007] (2)选取适用于具体问题的基于网络的距离定义，构建距离矩阵；
[0008] (3)运用k-medoids算法对O-G矩阵进行聚类分析；聚类时距离的选择用基于网 络的距离；
[0009] (4)得出最终关于疾病亚型的分类；
[0010] 所述过程（1)具体包括下述步骤：
[0011] 步骤A :根据基因调控网络（即基因-蛋白质调控网络，是一个细胞中DNA片段集 合通过相互间的各种非间接作用，比如RNA作用以及蛋白质表达作用，来影响其mRNA以及 蛋白质表达水平的相互关系）的特性（例如网络的平均出度、入度等参数），构建随机的有 向图来代表基因调控网络G(V，E);其中每个顶点i e V代表基因i及其产生的IiiRNA1和蛋 白质i (转录因子i);每条有向边e]ie E代表着"转录因子j调控基因i的转录"这种调 控关系；
[0012] 步骤B :根据产生的基因调控网络G(V，E)，对每个基因i建立激活函数仁（·），具 体建立方式为：
[0013] 对于任意的基因i e V，i = l，2，K，n，我们从G(V，E)中找出所有与i相邻且以i 为有向边终点的点，构成影响因子集合{qpqytqj ;其中，Q1表示与i相邻且以i为有向 边终点的某基因中对基因i起影响作用的因子，q2表示与i相邻且以i为有向边终点的某 基因中对基因i起影响作用的因子，q ln表示与i相邻且以i为有向边终点的某基因中对基 因i起影响作用的因子，η表示基因调控网络中基因的数量；
[0014] 确定解离常数Iclj，且Iclj从定义在[0. 01，1]区间上的均匀分布中选取；
[0015] 确定希尔系数II1 j，且II1 j服从[1，10]区间中的高斯分布函数，V2,4);
[0016] 确定相对活性a i，且α，人定义在[0, 1]区间上的均匀分布上采样；
[0017] 步骤C :确定无噪声动态基因调控模型，即确定公式（2. 1)的各个参数；
[0018]
[0019] 式（2. 1)中，\表示基因 i的浓度；yi表示蛋白质i的浓度；表示HiRNA1的浓 度变化率；表示蛋白质i的浓度变化率；叫表示基因i的最大转录速率；r i表示mRNA i 的翻译速率；Afy表示HiRNA1的降解速率；表示蛋白质i的降解速率；A (·)表示基因 i的激活函数；
[0020] 确定公式（2. 1)中各个参数的具体方式为：mRNA的半衰期:/fKi以及蛋白质的半衰 期:?产"（以分钟为单位）从定义在[5,50]区间上的高斯分布謂:27.5,56.:25)上采样；
[0021] 根据公式（2. 9)，获得mRNA以及蛋白质的降解速率，最大转录速率叫以及翻译速 率A服从[0. 01，0. 011]区间上的均匀分布；
[0022]
[0023] 式（2. 9)中，表示HiRNA1的降解速率；λ"表示蛋白质i的降解速率；mRNA的 半衰期及蛋白质的半衰期?Γ 5"(以分钟为单位）；
[0024] 步骤D :在获得了基因调控网络以及无噪声动态基因调控模型之后，选定mRNA浓 度χ(Χρ χ2, Κ，χη)以及蛋白质浓度y(yp y2, K，yn)的初始值（可以令各个xjp y i服从[0， 1]区间上的均匀分布，并随机选取作为初始值），然后求解公式（2.1)，得到最终的基因表 达数据；
[0025] 所述过程⑵具体是指：根据过程⑴所获得的基因网络的拓扑关系G(V，E)，定 义三种基于网络的距离，用于比较1 1(111，112，1^111)与12(1 21，122，1(，1211)的差别；其中11(叉 11， x12, K，xln)、x2(x21，x22, K，x2n)分别表示两个被试者 PjP P 2的 mRNA 浓度；
[0026] 令G(V，E)代表该基因调控网络，其中每个顶点i e V代表基因i及其产生的KiRNA1 和蛋白质i (转录因子i);它关联的Xi表示该基因转录的HiRNAi浓度；令每条有向边E 代表着"转录因子j调控基因i的转录"这种调控关系；记T 1表示与节点i相连的边数（即 节点i的度），Ii表示节点i的入度，〇 i表示节点i的出度；
[0027] 其中，基于网络的Jaccard距离定义为：
[0028]
公式（3. 10);
[0029] 其中，令G(V，E)代表该基因调控网络，其中每个顶点i e V代表基因i及其产生 的mRNAjP蛋白质i (转录因子i);它关联的X ;表示该基因转录的mRNA ;浓度；T ;表示与节 点i相连的边数（即节点i的度），Ii表示节点i的入度，0 i表示节点i的出度；X H指被试 者Pl的IiiRNA1浓度；X 21指被试者P2的mRNA i浓度；η表示基因调控网络中基因的数量；
[0030] 基于网络的Euclidean距离：
[0031] ；
[0032]
[0033] 其中，X11指被试者Pl的mRNA i浓度；X 21指被试者P2的mRNA i浓度；X i;指被试者 Pl的HiRNAj浓度；X 2j指被试者P2的mRNA j浓度；η表示基因调控网络中基因的数量；
[0034] 基于网络的Pearson距离：
[0035]
[0036] 其中，知指被试者Pl的mRNA i浓度；X 21指被试者P2的mRNA i浓度；η表示基因调 控网络中基因的数量； CN 105160208 A 说明书 4/7 页
[0037] 1廣示节点i的入度；
这里的心指被试者Pi的 InRNA1浓度；这里的X 12指被试者Pi的mRNA 2浓度；
[0038] 所述过程⑶具体是指：将过程（2)中定义的距离引入聚类分析中，使用 k-medoids聚类分析方法，对过程（1)所获得的基因表达数据进行聚类；
[0039] 假设有η个被试者，我们将η个被试者划分为k类，K-medoids聚类算法是，基于 网络的Pearson距离具体的算法具体方法如下：
[0040] (a)从η个数据对象中任意选取k个数据对象作为medoids-聚类的中心，
[0041] (b)选定基于网络的Person距离，即：
[0042]
[0043] 然后分别计算余下的数据对象到各个聚类中心的距离，并将余下的数据对象分配 到离自己最近的聚类中，最终得到k组划分，G1, G2, ...，Gk;
[0044] (c)数据对象分配完成后，顺序选取一个数据对象来代替原来的聚类中心，并计算 代替后的优化目标函数
[0045] 其中，d(X1, X2)定义如下：
[0046]
[0047] 同理定义(!(Xi, xj和丨其中，
为从X1, x2, . . .，xA选取的k 个聚类中心；表示Xj e G1;
[0048] 再选择f最小的数据对象来代替聚类中心，这样K个mediods就改变了；
[0049] (d)与前一次的聚类中心相比较，如果发生变化转到方法（b)，如果不发生变化转 到方法（e);
[0050] (e)将聚类的结果输出；
[0051] 所述过程（4)具体是指：根据过程（3)的聚类结果，得出最终关于疾病亚型的分 类。
[0052] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0053] 对于特定的基因网络，基于网络的聚类方法将有更好的组间相似性，更有效地还 原三种亚型。此外，当有大量的基因需要测定其表达数据时，现有的方法可能无法同时对所 有的基因进行精确的测量。此时，我们提出的"基于网络的聚类"法使得我们通过优先精确 测量信息基因的表达数据，并不会大大地削弱对于疾病亚型的鉴定效果。
【附图说明】
[0054] 图1为本发明的操作流程图。
【具体实施方式】
[0055] 下面结合附图与【具体实施方式】对本发明作进一步详细描述：
[0056] 现在，我们假定一共有32位被试者P2.....P32，其中被试者P 2.....P8为正 常状态病人，被试者P9、P1C.....P16为患有基因疾病亚型D i的病人，被试者P 17、P18.....P24 患有基因疾病亚型D2，被试者P25、P26.....P32患有基因疾病亚型D 3。D2、D3中的每一种 亚型都代表着某些基因表达的失常。为了模拟这个表达失常过程，对于某一种亚型，我们从 整个基因调控网络中随机选取一定的节点（也就是基因），对其最大转录速率Hl1进行扰动。 对于不同的亚型，我们选取不同的基因进行扰动。我们希望做的是通过对32位被试者最后 的mRNA浓度向量进行聚类分析，试图分出对照组与三种疾病亚型。
[0057] 步骤A :我们根据基因调控网络的某些特性（例如网络的平均出度、入度等参数） 来构建随机的有向图来代表基因调控网络构建基因调控网络。假设我们要产生由η个基因 组成的基因调控网络，根据基因调控网络的特性，我们将产生一张平均入度为2,且分布满 足幂定理分布（power law distribution)的随机有向网络G(V，Ε)，其中I V| = η。此外， 图中不允许有自环的出现。
[0058] 步骤B :根据我们产生的基因调控网络G(V，E)