，对每个基因i建立激活函数以·）。 建立过程如下：（1)对于任意的基因i e V，i = 1，2, K，n，我们从G(V，E)中找出所有与i 相邻且以i为有向边终点的点，构成影响因子集合{Ql，q 2, K，qsn}。（2)确定解离常数k1]: h将从定义在[0.01，1]区间上的均匀分布中选取。（3)确定希尔系数n 1]:n u服从[1，10] 区间中的高斯分布函数#0)? (4)确定相对活性α1:α i将从定义在[0，1]区间上的均 匀分布上采样。
[0059] 步骤C :确定无噪声动态基因调控模型，也就是方程
[0060]
(2. 1)的各个参数。
[0061] 式中=X1--基因i的浓度；
[0062] Y1--蛋白质i的浓度；
[0063] --mRNAj9浓度变化率；
[0064] Ffriif--蛋白质i的浓度变化率；
[0065] Iiii--基因 i的最大转录速率；
[0066] Ti--HiRNAi 的翻译速率；
[0067] --InRNA1 的降解速率；
[0068] 一一蛋白质i的降解速率；
[0069] ^(〇 一一基因 i的激活函数。
[0070] 首先，mRNA的半衰期：Zfs以及蛋白质的半衰期If# (以分钟为单位）将从定义在 [5, 50]区间上的高斯分布上采样。根据公式：
[0071]
[0072] 我们便可以获得mRNA以及蛋白质的降解速率。此外，最大转录速率叫以及翻译 速率Γι服从[0.01，0.011]区间上的均匀分布。
[0073] 步骤D :在获得了基因调控网络以及动态基因模型之后，求解方程（2. 1)，并做出 各个mRNA浓度随时间变化的时间序列图。为此，我们首先要选定mRNA浓度X (Xl，χ2, Κ，χη) 以及蛋白质浓度y(yp y2, K，yn)的初始值。我们的做法是令各个XjPyi服从[0，1]区间 上的均匀分布，并随机选取作为初始值。在获得了各个mRNA以及蛋白质浓度的初始值后， 我们便可以通过方程（2. 1)求解最终的基因表达数据。我们一共取η = 10, 20, 50个基因， 计算t = 0到t = 500之间的时间序列图。
[0074] 步骤F :我们用一个仿真给出一个观察。我们首先选定一个基因调控网络。接着， 我们随机产生四组不同的初值Xi (xn，xi2, K，Xin)，n = 20，i = l，2,3,4以及YiCyil, yi2, K， yin)，η = 20, i = 1，2, 3,4作为mRNA及蛋白质初始浓度。最后，我们用方程（2. 1)计算并 绘制四种不同初值情形下的mRNA浓度时间序列图，并给出四种状态下mRNA浓度终态的数 据。
[0075] 步骤G :我们使用基因调控模型（2. 1)进行仿真，并最终得到一个O-G矩阵 (32 X 20)。然后我们运用基于网络的Pearson距离结合k-medoids算法对被试者进行分类 具体做法为将32个被试者划分为4类，K-medoids聚类算法是，基于网络的Pearson距离 具体的算法过程如下：
[0076] A :从32数据对象中任意选取4个数据对象作为medoids-聚类的中心；
[0077] B :选定基于网络的Person距离，.
分别计算余下的数据对象到各个聚类中心的距离，并将余下的数据对象分配到离自己最近 的聚类中，最终得到4组划分；
[0078] C :数据对象分配完成后，顺序选取一个数据对象来代替原来的聚类中心，并计算 代替后的优化目标函数f，选择f最小的数据对象来代替聚类中心，这样4个mediods就改 变了；
[0079] D :与前一次的聚类中心相比较，如果发生变化转到（B)，如果不发生变化转到 (E);
[0080] E :将聚类的结果输出，并将分类的结果与真实情况进行对比（真实情况即为正常 类型与每种异常各有8位被试者）。
[0081] 步骤H :综上所述，我们提出"基于网络的聚类（Network-based Clustering) "方 法，得出最终关于疾病亚型的分类。
[0082] 最后，需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于 以上实施例，还可以有很多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容中直接导 出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
【主权项】
1.用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法，其特征在于，具体包括下述过程： (1) 获得O-G矩阵以及基因调控网络； (2) 选取适用于具体问题的基于网络的距离定义，构建距离矩阵； (3) 运用k-medoids算法对O-G矩阵进行聚类分析；聚类时距离的选择用基于网络的 距离； (4) 得出最终关于疾病亚型的分类； 所述过程（1)具体包括下述步骤： 步骤A :根据基因调控网络的特性，构建随机的有向图来代表基因调控网络G(V，E);其 中每个顶点i e V代表基因 i及其产生的mRNAjP蛋白质i ;每条有向边e E代表着"转 录因子j调控基因 i的转录"这种调控关系； 步骤B :根据产生的基因调控网络G (V，E)，对每个基因 i建立激活函数A (·)，具体建 立方式为： 对于任意的基因 i e V，i = l，2，K，n，我们从G(V，E)中找出所有与i相邻且以i为有 向边终点的点，构成影响因子集合{qpqytqj ;其中，Q1表示与i相邻且以i为有向边终 点的某基因中对基因 i起影响作用的因子，q2表示与i相邻且以i为有向边终点的某基因 中对基因 i起影响作用的因子，qsn表示与i相邻且以i为有向边终点的某基因中对基因 i 起影响作用的因子，η表示基因调控网络中基因的数量； 确定解离常数1?，且Iclj从定义在[0. 01，1]区间上的均匀分布中选取； 确定希尔系数η,，且服从[1，10]区间中的高斯分布函数力_口>4); 确定相对活性a i，且α，人定义在[〇，1]区间上的均匀分布上采样； 步骤C :确定无噪声动态基因调控模型，即确定公式（2. 1)的各个参数；式（2. 1)中，^表示基因 i的浓度；yi表示蛋白质i的浓度；F ^rna表示mRNAj^浓度变 化率；F1pi^t表示蛋白质i的浓度变化率；!!^表示基因 i的最大转录速率；r i表示mRNA i的翻 译速率；λ"表示HiRNA1的降解速率；表示蛋白质i的降解速率；匕（·）表示基因 i的 激活函数； 确定公式（2. 1)中各个参数的具体方式为：mRNA的半衰期Lrna以及蛋白质的半衰期 丁广°7人定义在[5,50]区间上的高斯分布分1(27.5,56.25)上采样； 根据公式（2.9)，获得mRNA以及蛋白质的降解速率，最大转录速率Hi1以及翻译速率Γι服从[0. 01，0. 011]区间上的均匀分布； CN 105160208 A权利要求f_ _2/4 页 式（2. 9)中，表示InRNA1的降解速率；表示蛋白质i的降解速率;mRNA的半衰 期??ΝΑ以及蛋白质的半衰期T广°、 步骤D :在获得了基因调控网络以及无噪声动态基因调控模型之后，选定mRNA浓度 1(义1，12，1(，111)以及蛋白质浓度7(71，7 2，1(，711)的初始值，然后求解公式（2.1)，得到最终的 基因表达数据； 所述过程（2)具体是指：根据过程（1)所获得的基因网络的拓扑关系G(V，E)，定义三 种基于网络的距离，用于比较X1 (Χη，Χ12, κ，xln)与x2 (x21，x22, K，x2n)的差别；其中X1U11, x12, K，xln)、x2(x21，x22, K，x2n)分别表示两个被试者 PjP P 2的 mRNA 浓度； 令G(V，E)代表该基因调控网络，其中每个顶点i e V代表基因 i及其产生的mRNAjP 蛋白质i ;它关联的Xi表示该基因转录的mRNA ;浓度；令每条有向边e E代表着"转录 因子j调控基因 i的转录"这种调控关系；记T1表示与节点i相连的边数，I廣示节点i的 入度，(^表示节点i的出度； 其中，基于网络的Jaccard距离定义为：其中，令G(V，E)代表该基因调控网络，其中每个顶点i e V代表基因 i及其产生的 mRNAjP蛋白质i ;它关联的X ;表示该基因转录的mRNA ;浓度；T ;表示与节点i相连的边数， 1表示节点i的入度，0 1表示节点i的出度；X ^指被试者Pl的mRNA i浓度；X 21指被试者P2 的IiiRNA1浓度；η表示基因调控网络中基因的数量； 基于网络的Euclidean距离：其中，X1^被试者Pl的mRNA i浓度；X 21指被试者P2的mRNA i浓度；X ^指被试者Pl的 HiRNAj浓度；X 2j指被试者P2的mRNA j浓度；η表示基因调控网络中基因的数量； 基于网络的Pearson距离： CN 105160208 A 权利要求书 3/4页其中，被试者Pl的mRNA i浓度；X 21指被试者P2的mRNA i浓度；η表示基因调控网 络中基因的数量；1表示节点i的入度 这里的xjg被试者Pi的mRNA 3农 度；这里的112指被试者Pi的mRNA 2浓度； 所述过程（3)具体是指：将过程（2)中定义的距离引入聚类分析中，使用k-medoids聚 类分析方法，对过程（1)所获得的基因表达数据进行聚类； 假设有η个被试者，我们将η个被试者划分为k类，K-medoids聚类算法是，基于网络 的Pearson距离具体的算法具体方法如下： (a) 从η个数据对象中任意选取k个数据对象作为medoids-聚类的中心， (b) 选定基于网络的Person距离，即：然后分别计算余下的数据对象到各个聚类中心的距离，并将余下的数据对象分配到离 自己最近的聚类中，最终得到k组划分，G1, G2，…，Gk; (c) 数据对象分配完成后，顺序选取一个数据对象来代替原来的聚类中心，并计算代替 后的优化目标函数其中，(Kx1, x2)定义如下：同理定义d(Xp xj和:'慮其中，为从X1, x2，…，χΑ选取的k个聚 类中心；表示XjE G1; 再选择f最小的数据对象来代替聚类中心，这样K个mediods就改变了； (d) 与前一次的聚类中心相比较，如果发生变化转到方法（b)，如果不发生变化转到方 法（e); (e)将聚类的结果输出； 所述过程（4)具体是指：根据过程（3)的聚类结果，得出最终关于疾病亚型的分类。
【专利摘要】本发明涉及逆向研究疾病亚型领域，旨在提供用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法。该用于疾病亚型问题的基于网络的聚类方法包括过程：获得O-G矩阵以及基因调控网络；选取适用于具体问题的基于网络的距离定义，构建距离矩阵；运用k-medoids算法对O-G矩阵进行聚类分析，聚类时距离的选择用基于网络的距离。本发明对于特定的基因网络，将有更好的组间相似性，能更有效地还原三种亚型；当有大量的基因需要测定其表达数据时，本发明通过优先精确测量信息基因的表达数据，不会大大地削弱对于疾病亚型的鉴定效果。
【IPC分类】G06F19/24
【公开号】CN105160208
【申请号】CN201510532877
【发明人】孔德兴, 方红晟
【申请人】杭州奥视图像技术有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年8月27日