用于质谱仪的污染物过滤器的制造方法
【专利说明】
[0001] 相关申请案
[0002] 本申请案要求2013年6月21日申请的标题为"用于质谱仪的污染物过滤器 (ContaminationFilterforMassSpectrometer)" 的第 61/838, 185 号美国临时申请案 (其全部内容以引用的方式并入本文中）及2014年6月19日申请的标题为"用于质谱仪 的污染物过滤器（ContaminationFilterforMassSpectrometer)" 的第 62/014, 657 号 美国临时申请案（其全部内容以引用的方式并入本文中）的优先权。
技术领域
[0003] 本发明大体上涉及质谱分析法，且更特定来说，本发明涉及利用离子迀移谱仪以 移除污染物及防止在高真空室中操作的质谱仪的下游组件的降解的方法及设备。
【背景技术】
[0004] 质谱分析法（MS)是一种借助于定性及定量应用两者来确定测试物质的元素组成 的分析技术。举例来说，MS在以下情形中可为有用的：鉴定未知化合物；确定分子中的元素 的同位素组成；通过观察特定化合物的碎片确定其结构；及确定样本中特定化合物的量。 质谱仪被广泛用于化学及物理领域已超过一个世纪，且在过去的几十年中，质谱仪日益广 泛地用于生物学。子学科（例如，环境监测污染物、针对药物滥用及毒素的法医分析、生物 医学研究、临床疾病诊断、食品分析、材料科学及其它）一直极具实用价值地利用大气压力 电离质谱仪且帮助在这些领域中取得显著的进步。已检测大量高度复杂的样本以鉴定及定 量各种含量低至万亿分之几的化学成分。
[0005] 结果，由于对包含于复杂基质内的分析物的质谱检测及定量通常需要高分辨率分 离技术以减少样本内的干扰物质的影响，因此质谱分析仪器已朝向增加选择性的方向发 展。尽管MS的发展已使高分辨率质量分析器能够将目标物质与在约O.OlTh(汤姆逊）内 的干扰物质区分开，但使用高分辨率质量分析器来分离干扰物质不总是可行的或可能的， 举例来说，归因于可用性、成本及/或实验条件。
[0006] 因此，已开发用于增加分析物的分辨率的各种方法，其包含（举例来说）：电离之 前经改进的样本制备技术（例如，液相色谱法）、LC分离之前的衍生化作用、固相萃取或湍 流色谱法。此外，已开发各种技术以基于质荷比（m/z)以外的特性来分离经电离样本内的 带电物质。通过实例的方式，尽管MS通常基于m/z的差异来分析离子，但是离子迀移谱分析 法（MS)及其它离子迀移分离技术（例如，微分迀移谱分析法（DMS)、高场非对称波形离子 迀移谱分析法（FAMS)、场离子谱分析法（FIS))却改为基于其它因素（例如，在离子（通常 在大气压力下）漂移通过电场中的气体时的大小、形状及电荷状态）来分离离子。通过静电 场的漂移时间表征了离子迀移率（例如，其大小及形状及其与背景气体之间的相互作用）， 或在DMS及FA頂S装置的情况中，优选防止特定物质的漂移所需的补偿电压（CV或CoV)表 征了其微分迀移率。然而，针对离子迀移谱仪的操作参数常规地经配置以优化由样本产生 的各种带电物质的分辨率（例如，以分离同量异位物质），通常以降低所关注的离子的传输 为代价。此外，离子迀移条件对特定物质的影响是不可预知的且通常导致离子损失（即，降 低的信号/灵敏度）。
[0007] 此外，离子光学系统及其它质量分析器组件（其深入定位在离子轨迹可由电场精 确控制的高真空室内部）为精密的且易由于过度样本负载及由大气压力离子源产生的碎 肩而结垢。尽管在大气压力下的电离（不管是通过化学电离过程还是通过电喷雾）通常是 产生所关注的分析物的离子及微安培离子电流的高效途径，但是也可产生大量的在离子电 流电平方面远超所关注的分析物的污染/干扰离子。污染离子及带电粒子从大气压力源区 域到质谱仪的高真空室的非期望的运送也可导致对差动栗送质谱仪的中间栗送级内的离 子光学系统的污染。此污染不仅可干扰质谱分析，也导致由于清洁高真空室及中间压力区 域内的关键组件而引起的增加的成本或降低的处理量。由于使用当前大气压力电离源来分 析的基于生物的样本的更高样本负载及污染性质，减少系统污染物依然是关键问题。
[0008] 使用微分离子迀移（DMS)装置作为质谱仪（MS)的预过滤器的设想已由若干组织 开发。这包括使用高场非对称波形离子迀移谱仪（FAMS)，其按同样的利用离子高场迀移与 低场迀移的差异来实现分离的原理而操作。将DMS与MS耦合的明确目的是通过提供能够分 离质谱仪不能够分离的离子物质的高分辨率离子迀移装置（因此通过连接两个按不同原 理分离离子的仪器（即，迀移率测量与质谱测量彼此正交）来增加系统的特异性）来增加 质谱仪的选择性（施耐德（Schneider)等人，Int.J.离子迀移说明书（Int.J.IonMobility Spec.)，2013,16, 207-216)。同量异位物质的分离是在很多情况下质谱仪不能完成而DMS 装置可以完成的任务的实例。已展示通过微分离子迀移率来分离具有相同质量的不同一 级、二级或三级结构（同量异位）的化合物，借此提高与此装置组合使用的质谱仪的选择 性。此外，具有不同气相离子化学性质的同量异位化合物可通过DMS分离，从而为质谱仪添 加另外的分辨能力。因而，此类迀移系统的设计重点已朝着改进分辨率及峰值容量的方向 发展。分辨率（Rs)由等式1界定为：
[0009]
[0010] 其中CoV表示使特定离子通过单元所需要的补偿电压，且FWHM是在CoV扫描期间 所产生的峰值的以伏特为单位的半高宽。分辨率（如此处所界定）提供单一化合物的CoV 偏移及微分迀移率峰值宽度的指示。
[0011] 峰值容量（Pc)被界定为：
[0012] Pc=CoV范围/FWHM(等式 2)
[0013] 其中CoV范围是大量化合物分布于的以伏特为单位的补偿范围，且FWHM是大量化 合物的CoV扫描期间所产生的峰值的以伏特为单位的平均半高宽。峰值容量是可在复杂混 合物中分离的化合物的数目的指标。
[0014] DMS单元的第三重要性能特性是DMS单元将离子传输通过迀移分析器的效率，其 界定为：
[0015] Te=Sd/S(等式 3)
[0016] 其中Te是离子传输效率，Sd是在安装有DMS过滤器且过滤的情况下由质谱仪检 测器测量的离子的数目，且S是在质谱仪上未安装DMS过滤器的情况下由质谱仪检测器测 量的离子的数目。传输效率指示在DMS单元中损失的离子的数目。
[0017] 传输效率往往与分辨率和峰值容量两者背道而驰。即，为了最大化分辨率及峰值 容量，就要牺牲传输效率。如上文所提及，在微分离子迀移仪器领域中目前的想法是最大化 选择性，即，分辨率及峰值容量。关于这种想法的一实例在施瓦茨堡（Shvartsburg)的设计 (施瓦茨堡（Shvartsburg)，A.A.;史密斯（Smith)，R.D. 2013. "在富氢气体中通过微分离 子迁移率分离蛋白质构象异构体（Separationofproteinconformersbydifferential ionmobilityinhydrogenrichgases) "Anal.Chem. 85, 6967-6973)中有所说明，其创造 了DMS装置的当前记录，可实现约400到500的分辨率值。
[0018] 出于说明的目的，参考图3,图3界定单元尺寸的重要参数。图3展示矩形平面DMS 传感器的示意图。分离发生在施加RF场的由电极定界的间隙中。取决于目标应用及规格， 单元尺寸及电力供应器规格可采取广泛的尺寸及值。针对高分辨率装置的一组典型的规格 是1mm间隙高度、30mm长度及10mm宽度，由具有典型最大输出3000V0峰值的3MHzRF非 对称波形产生器驱动。
[0019] 图4a展示独立DMS传感器的示意图。离子过滤器区域由两个平面平行电极组成。 在出口处的法拉第板同时充当正离子及负离子的检测器。图4b展示具有质谱仪作为离子 检测器的DMS的示意图及非对称波形的描绘，其中在每一周期内的高及低场部分下的积分 时间/电压区域是相同的。RF波形被绘制为理想化方波，但由于与电力消耗相关的实际原 因，不是所有DMS电力供应器都被设计成提供方波函数。波形的振幅被称为分离电压（SV)。 补偿电压（CoV)是施加到电极的DC电势，其用于抵消离子响应于SV向电极的迀移，其量值 与离子的微分迀移率成比例。补偿电压（CoV)在这里展示为电压斜坡，但其可被设置为固 定值以允许目标离子通过DMS，同时排除非目标离子。出于说明的目的，图4b的DMS展示 在质谱仪进口的前面，不具有额外密封装置。在实践中，通常通过提供密封装置而最大化从 DMS单元到质谱仪的离子传输。
[0020] 图5展示更详细的DMS-MS系统。DMS单元的设计涉及平衡各种尺寸（长度、宽度、 间隙高度）、气体速度、RF频率、振幅及波形形状以实现针对特定应用而定制的所要性能规 格。离子在所述单元内部所耗费的时间对于最终分辨率、峰值容量及传输效率尤其重要。这 被称为飞行时间或等效的停留时间。飞行时间（τ)可通过等式4计算：
[0021]
[0022] 具中l、w、h、及Q分别是传感器长度、宽度、高度及气体体积流量。
[0023] 图5展示耦合到质谱仪的DMS，其中最大运送气体流动速率由MS的真空拉力确定 且可由用以调整分辨率的可变漏气（称为节气阀气体）以受控制的方式减少。所述节气阀 气体也可倒转以进行抽取，借此将运送气体的速度增加超越由真空系统所提供的速度。此 特征将减少分辨率及提高离子传输。此种DMS耦合方法是本发明申请者的第8, 084, 736号 及第8, 513, 600号美国专利（其以引用的方式并入本文中）的主题。帘幕气体向运送气体 及逆流气流两者供气，使不带电的大气污染物保持在运送气体之外。
[0024] DMS单元的设计的所有方面是参数化的，S卩，其为高度相互依赖的。不存在同时可 预期提供主要质量因数的最佳性能的特定尺寸、尺寸比例、或RF频率、振幅或波形，所述质 量因数为分辨率、峰值容量及离子传输效率（灵敏度）。所述单元的设计及其电力供应器将 加强这些质量因数中的一些质量因数，同时损害其它质量因数。需要对所要应用的清楚理 解来界定这些质量因数中的每一者的性能规格，其随后将确立单元设计的总方向。迄今为 止，DMS仪器已朝着改进分辨率及峰值容量的方向发展。
[0025] 改变特定单元的设计的各种方面的三个实例及对分辨率、峰值容量及传输的性能 特性产生的影响将随后充当实例。这些实例中所使用的单元的间隙高度、宽度及长度的尺 寸分别是1x10x30mm，并具有如所描述的变更。在以这些实例中所描述的方式改变设计时， 性能特性显示的总趋势将是类似的，不管所使用的其它特定几何形状或电力供应器规格如 何。
[0026] 图6a及6b为通过优化设计以增加飞行时间来实现DMS装置的分辨率改进的实 例，其由施耐德（SchneiderBB)、纳扎罗夫（NazarovEG)、科维（CoveyTR)在"微分迀移 谱分析中的峰值容量：运送气体及气体改性剂的作用（PeakCapacityinDifferential MobilitySpectrometry:EffectsofTransportGasandGasModifiers)'，Int.J.离子 迀移谱仪，2012a，15,141-150中描述。图6a及6b展示六种成分的混合药物的电离图，其 展示停留时间对耦合到质谱仪的DMS中的分辨率的影响。