专利名称:改进的治疗剂电介导输送设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于向患者输送预防剂和治疗剂的设备，特别地讲，涉及一种利用电场以安全、可再现、有效和低成本的方式细胞内输送这样的药剂的设备。
背景技术：
预防剂治疗剂长期以来通过各种施药途径向患者输送，例如局部给药、口腔给药、静脉给药、肠胃外给药等等。在利用选定的途径向患者给药后，药剂向相关组织的输送以及其与组织间的有益作用主要取决于其固有的理化参数，但也可能受益于例如输送成分的选择组分，例如载剂、佐剂、缓冲剂和添加剂等等。
最近，己表明应用电场可以促进大分子在活组织中的运动和吸收。针对预防剂或治疗剂的给送施加这样的电场可以为组织和/或被输送的药剂带来理想的效果。具体而言，各种技术，例如电穿孔和离子导入，已被用于各种药剂在组织中的输送和/或吸收。这样的药剂包括药物、蛋白质、抗生素和核酸。这些技术的潜在临床应用包括在肿瘤中输送化疗药品和/或治疗基因，用于预防和治疗性免疫的DNA疫苗输送，以及输送对治疗用蛋白质进行编码的核酸序列。
已经有许多设备被描述，用于在组织中应用电场，以增强药剂输送。这些设备中的大部分集中在用于在组织的目标区域内有效地施加电场的措施。各种表面和穿刺电极系统被研制出来，以产生理想的电生理效果。
尽管电介导药剂输送和这些技术的潜在临床应用有很好的前景，但技术进步在以下方面遇到了阻碍，即缺少实现利用这些技术高效且可靠输送药剂的有效途径。当前系统的显著缺点包括应用程序复杂，设备的设计笨重，对使用者和患者有潜在的危险，以及不能提供低成本的施予(给药)装置。
考虑到上述因素，非常希望有安全、有效、恒定且低成本的治疗剂施予装置，改进应用系统的研制是非常有前景的。这种研制应包括使操作者相关的可变性最小化，以及确保使用者和患者的安全，同时适应于电介导药剂输送的广泛临床应用中容易遇到的患者特征差异。
发明内容本发明提供了一种集成式设备，其能够确保以安全、恒定和低成本的方式实现电介导治疗剂输送(Electrically MediatedTherapeutic Agent Delivery，EMTAD)。本发明能够实现肌内、皮内和/或皮下施予治疗剂或预防剂，例如核酸、药品、抗生素和蛋白质。
在一个方面，本发明提供了一种传输电场以促进治疗剂向患者组织中的预定部位进行细胞内(intracellular)输送的设备。在这个方面，所述设备包括以预定空间关系布置的多个穿刺电极，各个电极的横截面面积组成了全部电极的总横截面面积，以及结构性装置，其设有非生物能量源，该能量源操作性地连接着所述多个电极以布署(配设)电极，其中所述能量源在初始布署所述电极时足以施加每平方英寸的所述全部电极总横截面面积上至少1000磅(0.7公斤/平方毫米)的力所述设备还包括电场产生装置，其促进治疗剂的细胞内输送，所述电场产生装置至少在所述电极的布署状态操作性地连接至所述电极。
本发明其它方面提供的设备设有结构性装置，用于接收容纳治疗剂的流体储存器，或是设有流体储存器本身，其中储存器操作性地连接着至少一个注射端口，以及致动装置，其被构造成将治疗剂传输通过所述端口而到达患者组织中的预定部位。
本发明其它方面包括这样的设备，其被构造成接收可更换的治疗剂流体储存器自组件、电极自组件和它们的组合。还包括组合在施加器中的随着药筒插入而操作的自动机构待发操作装置，识别被插入的药筒的型号或类型的装置，以及保护使用者和患者免受与所述设备的使用相关的意外伤害的装置。
本发明其它方面包括这样的设备，其被构造成以多种方式改进施加器(即使用者界面)的功能性和人机工程学性能。非生物能量源可以沿着流体储存器安置，从而减小所述设备的整体长度，并且提高使用简便性。通过单一的启动触发器动作，就能够实现布署电极、施予治疗剂以及产生电场。此外，可以设有安全联锁结构和屏蔽结构，以减少意外排放和无意中接触电极和流体端口的危险。
其它改进之处可以包括流体储存器的设计，例如采用瓶，诸如玻璃、聚碳酸酯，聚乙烯等的瓶，来实现干的、例如冻干的治疗剂和流体的供应，并且允许彼此分开的成分在使用之前混合。
其它改进之处可以包括使得所述设备更容易适用于广泛的患者，例如患者具有不同的体重指数，该指数代表一定范围的患者皮下脂肪层厚度；或是可调节刺入患者体内预定部位的深度。这样的改进可以包括，例如，用于调节电极和端口刺入深度的深度仪(深度调节器)，或是使用不同长度和/或直径的电极和端口结构，例如不同长度和规格的注射器针。
图1示出了本发明集成式设备的一个实施例中的三个元件(施加器，药筒和注射器)的分解图；图2示出了图1所示实施例中的药筒与施加器组装在一起时的情形；图3是图1所示实施例中的施加器/药筒/注射器组件的剖视图，其中插入和注射弹簧机构处于待发状态；图4是图1所示实施例中的施加器的剖视图，其中插入和注射弹簧机构没有处于待发状态；图5是图1所示实施例中的药筒的剖视图，其中注射器被插入。
具体实施方式本发明提供了一种集成式设备，其能够以安全、恒定和低成本的方式实施电介导治疗剂输送(EMTAD)。本发明允许有效地肌内、皮内和/或皮下施予治疗剂或预防剂，例如核酸、药品、抗生素和蛋白质。
在一个方面，本发明提供了一种传输电场以促进治疗剂向患者组织中的预定部位进行细胞内输送的设备。在这个方面，所述设备包括以预定空间关系布置的多个穿刺电极，各个电极的横截面面积组成了全部电极的总横截面面积，以及结构性装置，其设有非生物能量源，该能量源操作性地连接着所述多个电极以布署电极，其中所述能量源在初始布署所述电极时足以施加每平方英寸的所述全部电极总横截面面积上至少1000磅(0.7公斤/平方毫米)的力所述设备还包括电场产生装置，其促进治疗剂的细胞内输送，所述电场产生装置至少在所述电极的布署状态操作性地连接至所述电极。
本发明其它方面提供的设备设有结构性装置，用于接收容纳治疗剂的流体储存器，或是设有流体储存器本身，其中储存器操作性地连接着至少一个注射端口，以及致动装置，其被构造成将治疗剂传输通过所述端口而到达患者组织中的预定部位。
本发明其它方面包括这样的设备，其被构造成接收可更换的治疗剂流体储存器自组件、电极自组件和它们的组合。还包括组合在施加器中的随着药筒插入而操作的自动机构待发操作装置，识别被插入的药筒的型号或类型的装置，以及保护使用者和患者免受与所述设备的使用相关的意外伤害的装置。
本发明其它方面包括这样的设备，其被构造成以多种方式改进施加器(即使用者界面)的功能性和人机工程学性能。非生物能量源可以沿着流体储存器安置，从而减小所述设备的整体长度，并且提高使用简便性。通过单一的启动触发器动作，就能够实现布署电极、施予治疗剂以及产生电场。此外，可以设有安全联锁结构和屏蔽结构，以减少意外排放和无意中接触电极和流体端口的危险。
其它改进之处可以包括流体储存器的设计，例如采用瓶，诸如玻璃、聚碳酸酯，聚乙烯等的瓶，来实现干的、例如冻干的治疗剂和流体的供应，并且允许彼此分开的成分在使用之前混合。
其它改进之处可以包括使得所述设备更容易适用于广泛的患者，例如患者具有不同的体重指数，该指数代表一定范围的患者皮下脂肪层厚度；或是可调节刺入患者体内预定部位的深度。这样的改进可以包括，例如，用于调节电极和端口刺入深度的深度仪(深度调节器)，或是使用不同长度和/或直径的电极和端口结构，例如不同长度和规格的注射器针。
总体上讲，本发明优选提供一种设备，用于以有效、可再现和对于操作者和患者均安全的方式向患者皮肤和/或骨骼肌肉内的预定部位输送治疗剂和电场。所述设备的一个实施例包括单次使用的子组件″药筒″以及手持式″施加器″。单次使用的子组件组合有用于容纳相关药剂的储存器，用于将药剂输送给患者的至少一个端口，以及能够在组织中传播电场的两个或更多个电极。手持式施加器与单次使用药筒交界，并且采用自动机构来进行下述动作(1)将电极布署至组织靶位，(2)将端口相对于组织靶位定位，(3)将药剂由储存器通过端口输送到组织靶位内，(4)从适宜的脉冲发生器向电极发送电信号。
尽管出于预防目的向患者施予的药剂与出于治疗目的向患者施予的药剂之间存在一定的不同，但在本发明中，这样的药剂被认为是基本上等同，并且除非以其它方式指出，否则被统称作治疗剂。
设备实施例本发明提供了一种改进的设备，用于利用电介导治疗剂输送(EMTAD)方法安全、有效且可再现地经皮肌内(IM)输送治疗剂。
用于经皮IM应用的集成式设备的特定实施例显示于图1-5中。所述设备包括主体单元(施加器)100和可分离的单次使用子组件(药筒)200。药筒被构造成包括储存器，用于在输送之前容纳将被施予的药剂。储存器被设计和构造成将药剂保持在稳定的环境中并且防止污染。储存器操作性地连接至一端口，药剂经该端口施予到患者体内。最普通地，储存器和端口包括注射器，其连接至空心的注射针300。药筒罩着电极阵列并且包括一体式自动保护结构，以防止与电极和/或端口/注射针发生不希望的接触(即″粘针保护″)。
施加器100采用了弹簧机构，用于将电极阵列和注射针自动插入靶组织中。施加器还包括分设的弹簧机构，用于通过所组合的注射器实施自动控制的治疗剂注射。施加器采用了用于与适宜的脉冲发生装置电连通的装置，所述脉冲发生装置能够控制治疗处理施加的顺序。最普通地，电连通是通过导电缆和连接器实现的。位于施加器上的触发器101被用于启动治疗处理。最后，用于识别插入的药筒并且基于药筒而设定治疗处理参数的系统设置在施加器中。
将药剂/注射器与药筒集成在一起在以前公开的具有这种性质的设备中，包括储存器和至少一个用于施予药剂的端口的治疗剂施予装置被描述。在以前公开的发明的临床实践中，希望将治疗剂施予装置(储存器和端口)与药筒集成为一体。将施予装置与药筒集成在一起，可以减少设备的操作，从而简化程序。减少设备的操作还消除了粘针(needlestick)危险和剂量错误，从而可以提高操作者和患者的安全性。集成还导致了药剂输送端口和电极阵列和之间的预定空间关系的精度的提高。
有多个将药剂施予装置与单次使用药筒集成的适宜实施例。药筒可以被构造成接收注射器和针以及储存器和端口。理想的是，一旦注射器与药筒集成在一起，这种集成就是永久式的。永久式集成可防止注射器和药筒分离并且降低粘针伤害的可能性。注射器可以是现成的注射器，其在药剂施予程序之前装载有药剂。采用现成的注射器使得一个药筒结构能够输送多种药剂和剂量组合。另外，现成的注射器容易获得并且成本低。或者，注射器可以被预充填药剂并且与药筒封装在一起。采用预充填注射器降低剂量错误的可能性。另外，预充填注射不需要使柱塞从注射器近端伸出以手工装载药剂。消除柱塞伸出动作可以使设备减小，其使用更少的材料并且更复合人机工程学要求。
将储存器和端口与药筒集成的另一实施例为将储存器组合到药筒结构中，从而消除了对单独注射器的需要。优选地，药筒由惰性材料制成，以防止与药剂起反应。适宜的材料包括，但不局限于，玻璃、聚碳酸酯和聚乙烯。
希望以冻干状态储存某些药剂，以延长保质期。这样的药剂在施药之前与稀释剂混合。这样的药剂也可以使用双腔储存器，其中冻干药剂和稀释剂被储存在分开的腔中。在治疗处理之前，所述腔之间的隔离物被去除或弄破，以使药剂和稀释剂混合。所述腔之间的一种适宜的隔离物是旋塞阀，其可以被手工打开。另一适宜的隔离物为薄膜或单向阀，其可以在适当的压力施加到稀释剂腔时被打开。这样的双腔储存器可以组合在药筒中。
用于将药剂施予装置与药筒集成的特定实施例将在这里被公开。所述特定实施例采用用于施药的现成注射器和针300以及储存器和端口。药筒200被构造成接收注射器并将针端口定位在与电极阵列的预定空间关系。此外，药筒设有卡扣突片224，它们用于在将注射器插入药筒中后将其锁定就位。
驱动机构有各种机构适于用作非生物(inanimate)能量源，用于将电极和注射针穿过皮肤并进入靶处理组织中，以及通过针注射药剂。压缩气体驱动机构就是一种这样的设备。电学/机械机构例如电磁线圈、直线电机和导螺杆也可被采用。然而，优选的电极和注射针经皮插入措施为基于弹簧的机构。
电极插入机构要求足够的力以快速刺透皮肤并将电极嵌入(置入)肌肉中。快速插入可以降低皮肤在插入部位的鼓起，从而减小电极或针的挠曲。电极挠曲会导致电极阵列扭曲，并且影响治疗处理效率和患者安全性。针扭曲会影响药剂和电场的共位性。因此，希望快速插入电极和针，以最小化挠曲。另外，快速电极/针插入可减轻患者不适。基于弹簧的机构的能量储存和排放特性被良好地配置，以实现以最小扭曲快速将电极和注射针布署(配设)在组织中。
用于经皮应用的插入和注射机构还要求有充分的直线运动(冲程)，以将电极嵌入至靶治疗处理深度并且注射预定体积/剂量的药剂。弹簧机构是优选的，因为它们能够在小且轻质的包装中实现恰当的直线运动。另外，弹簧机构不要求电连接或气体连接，不要求耗材例如压缩气体罐，因此是低成本的。
自动/被动弹簧待发操作尽管由于功能特性和低成本性使得它们总体上很受欢迎，但弹簧机构需要进行待发操作(priming)。在启动治疗处理流程之前，能量被施加并储存在弹簧中。以前公开的具有这种性质的设备要求使用者在使用设备之前主动执行独立的步骤，以将弹簧机构加载到待发状态(准备就绪状态)。这里公开的发明包括随着将药筒200插入施加器100中而自动或被动地对进行弹簧机构待发操作的装置。理想的是，弹簧机构的待发操作(弹簧待发操作)是与将药筒200插入施加器100中一起完成的。除了简化程序以外，自动/被动弹簧待发操作还消除了弹簧未准备好时的可产生问题的故障模式。各种赋能机构可以被用在所述设备中以实现自动弹簧待发操作。这些机构包括能量源、适宜的触发器以及用于将能量从能量源传递到一或多个弹簧的装置。将药筒插入施加器可启动触发器，以引起能量从能量源传递到一或多个弹簧。可实现此功能的能量源/机构包括但不局限于压缩气体、电磁线圈和基于电机的机构。
一种优选方法和设备在药筒插入施加器的过程中将药筒200向施加器100中的插入和连接用作弹簧机构被动待发操作-“药筒待发操作”。利用药筒实施待发操作的方法提供了所述发明的益处，同时自动弹簧待发操作不再需要附加的待发操作机构。这简化了所述设备并且降低了成本，而不会损害易用性和安全性。
在药筒被用于弹簧驱动机构的待发操作的实施例中，有通过药筒向注射驱动机构施加力的装置，而不需要压下弹簧柱塞并将药剂从注射器推出。此外，由于操作者向药筒施加力以使弹簧机构待发，因此理想的是，所述设备包括在将药筒插入施加器的过程中防止电极和/或针意外布署的装置，以防止粘针伤害。更理想的是，用于粘针防护的装置还能在待发操作过程中防止电极和针损坏和/或污染。最后，在这样的实施例中，存在这样的危险，即操作者可能会在完成待发操作之前释放药筒。这可能导致所储存的弹簧能量将药筒从施加器推出，从而引起所述设备伤害和/或损坏。因此，希望防止意外推出药筒。
为实现本发明的药筒待发操作，一个特定实施例显示于图1-5。本领域技术人员可以理解，为实现药筒待发操作所用的特定机构是为了便于解释，并且使用替代性的机构来实现药筒待发操作并不脱离本发明的范围。在这里描述的特定实施例中，药筒200和施加器100被构造成使得药筒200只能以特定的待发操作方向插入施加器100中。在该待发操作方向，药筒的至少一个悬臂式延伸部202接合注射驱动机构110，并将待发操作力施加到该机构，同时防止该机构接触注射器柱塞302。该特定实施例提供了粘针防护，并且在待发操作过程中通过维持电极/针安全地收缩并锁定在药筒中而保护电极/针不受损坏/污染。卡扣突片222设置在药筒中，以防止电极套220相对于药筒套环210轴向移动，并因此而维持电极/针安全地收缩在药筒中。附加的粘针和污染保护由药筒远端上的罩盖230提供。罩盖230在实施治疗处理之前被去除。优选地，罩盖由防穿刺材料构成，并且罩盖和药筒之间的界面被设计成使得在操作过程中污染的危险最小化。电极套220与插入驱动机构120接合，并且将施加到药筒套环210上的待发操作力传递到插入机构。为防止药筒在待发操作过程中意外推出，该特定实施例在施加器中采用了单向片簧锁闭件130，以允许药筒沿待发操作方向插入，但防止其沿着该方向移出或推出。棘轮机构是另一适宜的防止药筒意外推出的装置。当药筒完全插入施加器中后，两个弹簧致动的锁闭件112、122俘获插入和注射弹簧机构，并将它们维持在待发(准备就绪)和增能状态，直至它们在治疗处理过程中被启动。电磁线圈致动器114、124连接着每个锁闭件112、122，并且在启动后会移动锁闭件且释放弹簧机构110、120。
当完成药筒插入和弹簧机构待发操作后，药筒被扭转1/4圈，以完成药筒向施加器的连接。当注射机构被释放后，在这个连接方向上，悬臂式延伸部202脱离注射驱动机构110，以放开机构使之作用在注射器柱塞302上。另外，在机构被释放后，在这个连接方向上，施加器压下突片222并且放开电极套以使之相对于药筒轴向移动，从而插入机构可以使电极和针前进。
可获得改进的使用者界面因素的设计在实施本发明时，人机工程学和人体因素在恒定地提供安全和有效的药剂施予方面占据重要角色。用于药剂施予的所述设备的尺寸和形状(使用者界面)会影响操作者将药剂向组织靶位有效输送的能力。理想的是，所述设备的设计应便于将所述设备精确定位在适当的位置和方向。所述设备的不恰当定位会影响治疗处理的安全性和效率。
除了与使用者相关的人体因素以外，设备尺寸和形状还会影响患者的接受。设备可能会威胁到向患者，特别是如果它特别大，形状容易让人想起武器，或以其它方式长生恐惧感。因此，理想的是，设备的外形因素应该同时是复合人机工程学要求和非威胁性的。在以前公开的具有这种性质的设备中，驱动机构被布置成与药筒共线且串联。这导致设备长且笨重。这里描述的发明使用了一个或多个驱动机构，其平行于药筒以及电极和注射器的动作直线。平行式驱动机构可以共线或以偏置的方式布置。这种平行结构产生了更紧凑、复合人机工程学要求和非威胁性的设备。
采用偏置式平行弹簧机构的一个特定实施例显示于图1-5，然而，本发明也可以被构造成利用其它弹簧和驱动机构实现预期的外形因素。例如弹簧可以围绕着电极阵列或注射器。另外，该机构可利用机械方面的优势来增大直线运动或力。
在显示于图1-5的特定实施例中，用于插入和注射的弹簧机构被安置在施加器内，平行于药筒并且从其偏置。弹簧机构的力和运动通过延伸通过施加器并且与药筒交界的驱动臂116、126而传递到药筒。
药筒识别为了更好地适合临床应用，EMTAD设备应当适合于给定药剂的可能规定的剂量范围。在采用EMTAD时，药剂的″剂量″取决于施药的体积和浓度、电极阵列配置和施加到组织的电场参数(包括波形，电压，持续时间(脉冲宽度)，频率和脉冲数)。为了确保规定的″剂量″被施加到给定患者，恰当的电学参数被传输到脉冲发生器。尽管这一点可以通过使用者输入来实现，但这样的系统可能存在使用者错误，从而导致有害操作条件。因此，希望提供一种自动剂量辨别装置，其能够使有害操作条件的危险最小化。
尽管有各种辨别装置用于自动剂量，但一种优选地方法是与将药筒插入施加器结合实施。在这样的实施例中，部分地决定了剂量的电信号参数由药筒确定，药筒包括另外两个剂量参数(药剂和电极阵列)。还希望在电信号参数被设定之前治疗处理流程不能被启动。这确保了可将药筒安全且正确地安装到施加器上。在以前公开的具有这种性质的设备中，可编程集成电路以及其它相对昂贵的装置被描述。为了更好地适用于临床应用，用于药筒识别/电信号参数辨别的装置应当是低成本的。特别是作为单次使用药筒一部分的识别系统的构成元件以及相关的制造过程应当是低成本的。
本领域技术人员可以认识到，有各种适宜的途径可用于药筒识别/电信号辨别。适宜的措施包括光学条形码识别和无线射频识别。在条形码识别的情况下，条形码应当贴附或印制在药筒上，读取器应当集成在施加器中。在射频识别的情况下，应答器(transponder)应当集成在施加器中，接受其应当包含在施加器中。优选地，接受器应当被调谐，从而只在药筒正确安装在施加器上时接收射频信号。另一适宜的方法是利用位于施加器中的一系列离散开关，它们在药筒插入时被关闭。开关的打开和关闭方案将确定电信号参数。所述开关可以是电学/机械式的、光学/电学式的，或其它适宜的开关。
例如，利用位于施加器100中的三个常开触点对的实施例被显示。导电带贴附在药筒200上，以便在药筒连接到施加器上时闭合触电对。这种3位式系统可以识别七个电信号参数设置值，并且三个触点对打开则意味着药筒未连接。除了限定施药剂量以外，这里描述的发明还能够便于利用单一应用型系统来输送多级别药剂，这要求获得不同的电学条件以实现输送。
可调的治疗处理深度有效、恒定且安全地应用EMTAD来实施肌内输送部分地依赖于肌肉组织保持恒定体积。然而，患者之间以及位于到达靶肌肉组织所需穿刺的皮下脂肪垫厚度下面的处理部位之间存在显著不同。一项研究(波兰的GA，JAMA.1997 Jun 4；277(21)1709-11)报告，三角肌脂肪垫厚度范围为3.7mm至35.6mm。因此，对于给定的电极阵列尺寸，受影响肌肉组织的体积取决于脂肪垫厚度。另外，对于不同的患者以及不同的处理部位，皮肤和骨头之间组织的厚度也显著不同。因此，适于处理大个患者的长度的电极/针在插入小个患者时可能会碰到骨头。电极接触骨头可能会导致伤害患者和/或导致电极阵列扭曲，并且影响治疗处理的安全性和效率。因此，希望提供一种基于治疗处理部位和患者解剖结构调节电极/针刺入深度的装置。
在本发明中，本发明的设在远侧末端上的可调的环240可以改变电极/针刺入深度。该环可以相对于药筒200的末端轴向调节，利用该环延伸超出所述设备远侧末端的长度，可以减小电极/针刺入患者的长度。显示于图1-5的特定实施例利用了钻石形的环，其卡扣到多个离散的轴向位置上。为了改变其位置，钻石形环的长轴被压缩，以引起其短轴膨胀，从而将环从药筒释放。另一适宜的实施例为这样的环，其螺纹连接在药筒末端上，并且通过将环在药筒上前后旋拧而调节。该实施例能够获得无限数量的深度调节位置。
自动/被动释放触发器的安全性无意中释放已经待发(准备就绪)的插入和注射弹簧机构可能导致伤害、损失治疗剂和/或损坏设备。因此，希望提供一种安全系统，以防止意外释放弹簧机构。优选地，这样的安全系统防止因诸如振动和冲击等外力导致弹簧机构意外释放。此外，操作者可能在操作设备时无意中启动治疗处理流程，因此，还希望安全系统能防止启动治疗处理流程，除非设备被恰当地施加到治疗处理部位。恰当地安置在治疗部位还可能影响处理效率。例如，希望以恰当的力将设备施加到治疗处理部位，以确保电极/针以完全规定深度刺入到组织中。优选地，当设备以恰当的力施加到治疗处理部位时，安全系统自动和被动地失效。安全系统的自动和被动失效不要求单独的操作者步骤。除了简化程序，自动/被动安全性失效还消除了安全系统可能不失效的故障模式。
为确保电极/针刺入组织至完全规定深度，设备施加到治疗处理部位的力(″施加力″)的最小值应超过插入电极/针所需的力(″电极插入力″)。电极插入力取决于多个变量，如下面详细描述。作为示例，典型的电极插入力可以是2.5磅(11.1牛顿)，因此，最小施加力应为2.5磅(11.1牛顿)。优选地，安全性余量应添加到插入力上，因此施加力应为3.5至5.0磅(15.6-22.2牛顿)。优选地，所需的施加力不超过操作者可以舒适地施加到治疗处理部位的力。
下面描述所公开的安全系统的优选实施例。在施加器100中，至少一个机械止挡140物理地防止锁闭件112、122从插入弹簧机构120和注射弹簧机构110脱开。施加器触发器和脉冲发生器之间的连接通过电气开关142保持打开，从而防止意外启动治疗处理流程。施加器的内部机构在外壳体102中轴向游移，并且通过作用于内部施加器和外壳体之间的弹簧144而维持在伸展位置。弹簧等价于优选施加力。当所述设备被以恰当的压力克服弹簧力而施加到治疗处理部位上，内部施加器被安置在外壳体102中。在这个位置，安全性系统失效。止挡140相对于锁闭件重新定位，并且不再防止锁闭件从插入和注射弹簧机构脱离。此外，电气开关142接触外壳体并且被关闭，以允许触发器与脉冲发生器连通并且启动治疗处理流程。
电极阵列插入弹簧力/弹簧刚度电极插入机构要求有足够的力来快速刺透皮肤并将电极嵌入肌肉。快速插入可以减小皮肤在插入部位鼓起，并因此而减小电极或针的挠曲。电极挠曲会扭曲电极阵列并且影响治疗处理效率和患者安全性。针扭曲会影响药剂和电场的共位性。因此，希望快速插入电极和针以最小化挠曲。另外，快速插入电极/针会减轻患者不适。基于弹簧的机构的能量储存和排放特性被适当地设定，从而以最小扭曲将电极和注射针快速布署到组织中。
一些对快速肌内电极插入所需弹簧力具有影响的变量包括电极直径、电极数量、电极之间的间距以及电极末端几何形状。对于肌内EMTAD，通常的电极直径范围为0.25mm至1.50mm，典型的电极阵列配置包含2至7个电极。在这些范围内插入电极阵列所需的力与电极直径和电极数量均成正比。例如，增加电极直径和/或增加电极数量会导致最小所需插入力增加。另一方面，所需插入力与电极之间的间距成反比。由于随着电极插入而错位的组织的反作用，较小的电极间距导致较大的插入力。带有穿刺电极阵列的典型EMTAD设备的电极之间的间距为组成阵列的电极的直径的至少10倍，更常见的是15-20倍。在这个范围内，错位组织的反作用力很小，因此，电极间距对插入力的作用最小。优选切割电极的末端几何形状，以使插入力最小化。钝的或逐渐张大的末端几何形状所需的插入力较大。
通过实验确定了快速经皮肌内电极嵌入所需的最小弹簧力/弹簧刚度。所选择的适于EMTAD肌内应用并且具有切割末端的电极的电极阵列被评估。每个电极阵列被嵌入猪模型中，快速刺透皮肤组织并且嵌入电极阵列而不显著产生扭曲所需的最小弹簧力被确定。由于随着弹簧能量被释放，弹簧施加的力增加，因此两个结果被给出。第一个力是弹簧行程开始时的力，其代表刺透皮肤组织所需的最小力。第二个力是弹簧行程结束时的力，其代表通过皮下和肌肉组织嵌入电极阵列所需的最小力。由于所述力取决于电极直径和电极数量，因此，结果以力与阵列中电极的总横截面面积之比的形式给出。结果表明，对于嵌入电极，理想的是，在嵌入行程开始时，最小为1000磅每平方英寸电极横截面面积(0.7公斤每平方毫米)的力，在嵌入行程结束时，最小为500磅每平方英寸电极横截面面积(0.35公斤每平方毫米)的力。为了确保恒定且可靠地布署电极，优选的是，初始嵌入力为至少2000磅每平方英寸电极横截面面积(1.4公斤每平方毫米)，最终嵌入力为至少750磅每平方英寸电极横截面面积(0.5公斤每平方毫米)的力。
作为示例，由4个电极组成阵列，每个电极直径为0.02英寸，总横截面面积为大约0.00125平方英寸(0.8平方毫米)。因此，用于布署该示例性阵列的机构要求最小力为1.25磅(5.5牛顿)以实现插入，更优选地，该力为至少2.50磅(11牛顿)。
弹簧机构为手工待发型的实施例中，优选限制弹簧力，从而操作者能够弹簧。优选将弹簧待发操作力限制为小于15磅的力(67牛顿)。对于每个弹簧机构分别的实施例，一个弹簧的最大力为15磅(67牛顿)。然而，对于插入和注射弹簧机构同时进行待发操作的实施例，组合的弹簧力优选地不超过15磅(67牛顿)。
药剂施予弹簧；力/刚度一些变量可影响施予治疗剂所需的力。这些变量包括药剂粘度、注射器横截面面积、针规格、端口横截面面积以及组织密度。对于肌内EMTAD的典型参数，施予治疗剂所需的最小弹簧力为0.25磅(1.1牛顿)。优选地，注射弹簧力为1至10磅(4.5-45牛顿)。
尽管注射弹簧机构的功能特性和低成本性使得其整体上受欢迎，驱动机构对注射器柱塞的碰撞可能会产生″水锤″作用。碰撞产生的力波可以传输通过注射器中的药剂并且导致损坏注射器或针。特别地讲，标准塑料针毂可能会破碎或裂开，导致药剂在完全施予之前泄漏。因此，希望缓冲驱动机构的碰撞能量，而不影响药剂注射的力/刚度。
有各种措施可以缓冲驱动机构的碰撞能量。一种这样的措施是将能量吸收材料118安置在注射器柱塞302和驱动机构116之间。适宜的能量吸收材料包括但不局限于弹性体例如硅酮和聚氨酯，以及闭腔泡沫材料。另一适宜的碰撞吸收措施是气体/流体缓冲，以减缓的驱动机构碰撞强度(速度)。这样的设备要求注射驱动机构的至少一部分移动气体或流体，以使之通过小的放泄孔，从而向外移动。优选地，气体是空气，放泄孔被调控，以使得这种缓冲小于通过注射针施予药剂所产生的缓冲。在这种情况下，气体缓冲只会影响驱动机构的碰撞强度，而在接触到注射器时就结束了，此后通过注射针施予药剂所产生的缓冲成为药剂施予的限制因素。
自动/被动粘针防护电极和注射针的后续处理存在一个危险，即粘针和血载病原体传播。因此，理想的是，所述设备包括一体式粘针保护装置。更理想的是，粘针保护装置既可以是自动的，也可以是被动的。自动粘针保护可以消除手工配设粘针保护装置时可能会有的伤害，并且还可以消除可能未配设粘针保护的故障模式。优选地，粘针保护装置包括在启动后锁定就位的装置，以防止有人在粘针保护装置配设好后除掉粘针保护。
这里将提供一体式自动锁定粘针保护装置的一个优选实施例。然而本领域技术人员可以构想出其它能实现相同目的的实施例。这里公开的特定实施例使用了粘针屏蔽部250，其与药筒构成一体，并且在电极/针离开患者时自动延伸覆盖到电极/针上。位于药筒中的压缩弹簧252靠近粘针屏蔽部安置在粘针屏蔽部和电极套220之间。随着电极套在电极/针插入过程中向远侧前进，该弹簧被压缩。当电极/针在治疗处理之后从患者离开时，弹簧伸出并且使粘针屏蔽部向远侧伸出到电极和针上。随着屏蔽部完全延伸覆盖电极和针，粘针屏蔽部上的悬臂式突片卡扣到套环210上的相应槽中，从而将屏蔽部锁定在伸展位置。
单次使用使用者可能试图重新使用单次使用药筒，以降低成本或应用无标签药剂。重新使用药筒可能会影响治疗处理的安全性和效率。例如，电极上的用于确保生物相容性的涂层可能经不住多次使用，因此治疗处理可能导致患者中毒。此外，重新使用的设备的卫生无法保证。因此，希望所述设备包括防止重新使用的措施。
这里公开的所述设备包括三个特征来防止重新使用。粘针屏蔽部250锁定于伸展位置，以防止电极和针插入患者。注射器在插入后即永久性地连接在药筒上，因而注射器不能被拆下以重新装载药剂。最后，在电极插入后，药筒套/套环结构通过将套插入套环而得以固定。在这种结构中，药筒不能对插入和注射弹簧机构进行待发操作。同样在这种结构中，施加器中的药筒识别触点不与药筒连通，因此控制系统不能识别药筒，由此可防止治疗处理。
本领域技术人员可以认识到，其它适宜的措施可以用于防止重新使用。一种这样的方法是在药筒中设置熔断体，并且在治疗处理结束后由脉冲发生器施加一个信号以使熔断体烧断。另一种这样的措施是以独一无二的序列号标识每个药筒，该序列号由施加器读取。脉冲发生器存储该序列号，并且在药筒的序列号已经被读取或存储后不会通过该药筒实施治疗处理。
可制造性为了更好地适用于临床应用，单次使用药筒的制造成本应当尽可能低。此外，在应用EMTAD时，可能需要多电极阵列配置，以输送给定药剂的一系列剂量。一种降低制造成本并同时多电极阵列配置的方法是在多个药筒结构中使用相同的构成元件。这种途径可降低成本，成本包括但不局限于加工成本、存货成本、质量控制成本和运输成本。
在显示于图5的特定实施例中，通过只改变电极260的几何形状，电极阵列配置被改造。靠近电极远端的弯折部262可改变药筒中的电极的刺入端的相对位置，并因此而改变阵列配置。药筒元件被设计成接收多种电极几何形状，因此，可以用于多电极阵列配置。另外，药筒被设计成卡扣在一起，并且利用电极的弯折部而将电极牢固地俘获在药筒元件之间。这种方法还能降低制造成本，消除了非常昂贵的结合技术例如结点结合、溶剂粘合、镶嵌模塑和超声焊接。
本说明书中引用的所有专利和专利申请均结合在此作为参考，就如同它们以引用的方式在此被具体且单独地描述了。
尽管前面为了清楚和便于理解而以解释和范例的方式描述了本发明，但本领域技术人员可以理解，在所公开的内容的教导下，可以做出一定的变化和修改，而不脱离权利要求
中限定的精神和范围。
权利要求
1.一种传输电场以促使治疗剂向患者组织中的预定部位进行细胞内输送的设备，包括a)以预定空间关系布置的多个穿刺电极，各个电极的横截面面积组成了全部电极的总横截面面积；b)结构性装置，其设有非生物能量源，所述能量源操作性地连接着所述多个电极以布署所述电极，所述能量源在初始布署所述电极时足以施加每平方英寸的所述全部电极总横截面面积上至少1000磅(0.7公斤/平方毫米)的力；c)电场产生装置，其促进治疗剂的细胞内输送，所述电场产生装置至少在所述电极的布署状态操作性地连接至所述电极。
2.一种用于将治疗剂向患者组织中的预定部位进行细胞内输送的设备，包括a)以预定空间关系布置的多个穿刺电极，各个电极的横截面面积组成了全部电极的总横截面面积；b)结构性装置，其设有非生物能量源，所述能量源操作性地连接着所述多个电极以布署所述电极，所述能量源在初始布署所述电极时足以施加每平方英寸的所述全部电极总横截面面积上至少1000磅(0.7公斤/平方毫米)的力；c)结构性装置，其被构造成接收用于容纳治疗剂的流体储存器，所述储存器操作性地连接着至少一个注射端口；d)致动装置，其被构造成将治疗剂传输通过所述端口而到达患者组织中的预定部位；e)电场产生装置，其促进治疗剂的细胞内输送，所述电场产生装置至少在所述电极的布署状态操作性地连接至所述电极。
3.如权利要求
1或2所述的设备，其特征在于，用于布署电极的所述能量源为至少一个弹簧。
4.如权利要求
1或2所述的设备，其特征在于，用于布署电极的所述能量源为至少一种压缩气体。
5.如权利要求
1或2所述的设备，其特征在于，用于布署电极的所述能量源为直线电机。
6.如权利要求
1或2所述的设备，其特征在于，所述电极包括可与能量源分开的子组件。
7.如权利要求
2所述的设备，其特征在于，所述储存器和端口包括针和注射器。
8.如权利要求
7所述的设备，其特征在于，所述注射器被预充填治疗剂。
9.如权利要求
2所述的设备，其特征在于，所述储存器包括玻璃瓶。
10.如权利要求
2所述的设备，其特征在于，所述储存器和端口包括可与能量源分开的子组件。
11.如权利要求
2所述的设备，其特征在于，所述电极、储存器和端口容纳在可与能量源分开的单一子组件中。
12.如权利要求
11所述的设备，其特征在于，所述储存器被预充填治疗剂。
13.如权利要求
1或2所述的设备，其特征在于，所述电极包括涂覆有导电性、电化学稳定成分的导电金属。
14.如权利要求
1或2所述的设备，其特征在于，所述导电性、电化学稳定成分选自氮化钛，铂，铂铱合金，氧化铱。
15.如权利要求
1或2所述的设备，其特征在于，所述电场产生装置被构造成在至少两个所述电极之间感应出大约50至大约300V/cm的电场。
16.如权利要求
1或2所述的设备，其特征在于，所述电场产生装置被构造成以下述方式向至少两个所述电极输送电场持续时间为大约1微秒至大约100毫秒，频率为大约0.1赫兹至大约1兆赫。
17.一种用于将治疗剂向患者组织中的预定部位进行细胞内输送的设备，包括a)用于容纳治疗剂的流体储存器，所述储存器操作性地连接着至少一个注射端口；b)致动装置，其被构造成将治疗剂传输通过所述端口而到达患者组织中的预定部位；c)以预定空间关系布置的多个穿刺电极；d)结构性装置，其设有用于所述穿刺电极、所述流体储存器和所述注射端口的操作性连接结构，其中所述结构性装置被构造成适于将所述多个穿刺电极和所述注射端口以预定空间关系布署在患者组织中；e)非生物能量源，其操作性地连结着所述致动装置，其中所述能量源被构造成通过所述储存器向所述治疗剂施加至少0.25磅(1.1牛顿)的力；f)电场产生装置，其促进治疗剂的细胞内输送，所述电场产生装置至少在所述电极的布署状态操作性地连接至所述电极。
18.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述能量源为至少一个弹簧，用于由储存器通过端口输送治疗剂。
19.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述能量源为为至少一种压缩气体，用于由储存器通过端口输送治疗剂。
20.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述能量源为为直线电机，用于由储存器通过端口输送治疗剂。
21.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述储存器和端口包括注射器和皮下注射针。
22.如权利要求
21所述的设备，其特征在于，所述注射器被预充填治疗剂。
23.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述储存器为玻璃瓶。
24.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述电极包括可与非生物能量源分开的子组件。
25.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述储存器和端口包括可与非生物能量源分开的子组件。
26.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述电极、储存器和端口容纳在可与非生物能量源分开的单一子组件中。
27.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述电极包括涂覆有导电性、电化学稳定成分的导电金属。
28.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述导电性、电化学稳定成分为选自下面一组的至少一种材料氮化钛，铂，铂铱合金，氧化铱。
29.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述电场产生装置被构造成在至少两个所述电极之间感应出大约50至大约300V/cm的电场。
30.如权利要求
17所述的设备，其特征在于，所述电场产生装置被构造成以下述方式向至少两个所述电极输送电场持续时间为大约1微秒至大约100毫秒，频率为大约0.1赫兹至大约1兆赫。
专利摘要
一种电场输送设备用于促进治疗剂向患者组织中的预定部位进行细胞内输送。所述设备包括以预定空间关系布置的多个穿刺电极，各个电极的横截面面积组成了全部电极的总横截面面积，以及结构性装置，其设有非生物能量源，该能量源操作性地连接着所述多个电极以布署电极，其中所述能量源在初始布署所述电极时足以施加每平方英寸的所述全部电极总横截面面积上至少1000磅(0.7公斤/平方毫米)的力。所述设备还包括电场产生装置，其促进治疗剂的细胞内输送，所述电场产生装置至少在所述电极的布署状态操作性地连接至所述电极。
文档编号A61N1/08GK1997423SQ20058001455
公开日2007年7月11日 申请日期2005年3月8日
发明者史蒂文·P.·马斯特森, 安德鲁·W.·汉纳曼, 罗伯特·M.·伯纳德 申请人:艾科医疗系统公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan