用于增大气溶胶流中的颗粒浓度的浓缩器的制造方法
【专利说明】用于增大气溶胶流中的颗粒浓度的浓缩器
[0001]本申请是申请号为201080070045.6 (PCT申请号为PCT/US2010/050303)，申请日为2010年9月24日，发明名称为“紧凑、低流阻的气溶胶发生器及其操作方法”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请是一个部分继续申请，对2005年12月22日提交的并且在2007年6月28日以公开号US-2007-0144514-A1公开的美国非临时专利申请11/315,951要求优先权。这个在先的非临时专利申请11/315,951通过引用以其全部内容结合在此。
[0004]政府支持
[0005]本发明是在来自国家卫生研究院、国家心脏、肺和血液研究中心的授予号为HL78281的政府支持下完成的。美国政府对本发明拥有某些权利。
【背景技术】
[0006]本披露涉及一种用于从水溶液或悬浮液产生浓缩的可吸入干燥颗粒的紧凑型便携装置。
[0007]对于将大质量的生物和其他试剂通过气溶胶传送至呼吸道存在日益增长的需要。产生液体气溶胶的许多装置可能无法对于高分子量的分子或在高浓度下很好地工作。另夕卜，这些装置中的一些可能在雾化过程中降解这些分子。这些限制因素与对于减少碳氟化合物的使用的需求一起导致了干粉吸入器的发展。在这些装置中，将含有药物的“泡罩”或胶囊打碎并且将粉状药物以及所包含的辅料使用由吸入所引起的涡流进行分散或者通过一些其他机械方式(例如，声处理)进行雾化。辅料被添加至活性剂中以辅助在这些附聚物的雾化作用，在一些情况下，例如Exhubra，它们大约占混合物质量的约70%。辅料的使用导致配方成本、安全药理学成本和潜在的有害的副作用增大。含有活性剂的这些干粉最常见地是通过使用喷雾干燥方法而产生的。喷雾干燥器已被普遍使用了很多年。总体上它们包括在竖直圆柱形塔的顶端处产生气溶胶，其中用温暖的气体来稀释该气溶胶喷雾，该气体可以与该喷雾在相同方向上或在相反方向上。在输出口处的旋流器被用来收集所得的粉末。辅料被添加至所收集的粉末中以辅助其分散。将这种混合物置于一个干粉吸入器(DPI)中。这种方法存在几个限制因素:
[0008]a)得到的这些被储存的干燥颗粒必须是稳定的并且优选地抗高湿度。
[0009]b)它们必须配有辅料以便容易被分散。
[0010]c)当药物颗粒和辅料颗粒处于离散形式时，药物颗粒的大小总体上小于辅料颗粒的大小。
[0011]d)可以被吸入的最大值局限于该胶囊的尺寸而不是吸入的体积。
[0012]e)该喷雾干燥方法可能为60%的效率并且通过干粉吸入器向肺部的传送为30%的效率，从而导致该活性剂约80%的损失。
[0013]f)快速吸入导致该胶囊中的大多数粉末被雾化，但导致了口中和喉咙的高度沉积。缓慢吸入可以导致更高的肺部深处沉积，但是胶囊中粉末的雾化效率低。这些问题导致了给药剂量的广泛可变性，从而导致功效和安全问题。
[0014]这些问题可以通过这样一种装置克服:该装置以一组连续的过程中产生一种含有活性剂的液体气溶胶、将其干燥、将该活性剂的残留干燥气溶胶浓缩并且传送至肺部，例如在本披露中所描述的。应该意识到，甚至具有实验室尺寸而非商业尺寸的这些仪器是高70英寸并且重50-80kg。值得注意的是，在所有这些仪器中的这些喷雾塔是竖直取向的。一个小型的水平干燥室可以最好地用于紧凑的临床装置。
[0015]将与对于药物固体颗粒可以获得的相比更大的质量传送至肺部可以通过具有小于I的颗粒密度的相同空气动力学直径的气溶胶来完成(Edwards 1996)。此类颗粒的配制已经是多项专利(包括美国专利7，435，408)的主题。通过喷雾干燥聚酯与活性剂(如胰岛素)的混合物已经产生了大的多孔颗粒。这些经喷雾干燥的气溶胶总体上是通过标准的喷雾干燥技术产生的并且作为粉末被收集。为了产生具有低密度的颗粒，与溶剂中的远远更大分子量的添加剂相比具有小分子量的一种液体比该大分子量组分的扩散更快地进行蒸发。所得的这些颗粒可以是中空的或具有开放的气体空间，从而使得几何直径大于空气动力学直径。这些气溶胶以便通过使用旋流器来收集。这样产生的粉末随后必须被再雾化以被患者吸入。如以上指出的，使用此类技术，仅有原始药物的一小部分被传送至肺部。本披露描述了通过使用在与气溶胶羽流相反的方向上的一个共轴的经加热的逆流气体射流，气溶胶羽流的稀释可以如何靠近其形成起点而进行稀释。另外，稀释气体的环流将该气溶胶沿着蒸发室输送离开该发生器而到达一个虚拟浓缩器。本披露还描述了可以如何通过从蒸发室外部的一个来源来提供红外辐射而增强在这种扰动的羽流中的这些水性颗粒的蒸发。
[0016]本申请要求其优先权的、在2005年12月22日提交的并且以公开号US-2007-0144514-A1 (耶茨(Yeates)等人)公开的美国非临时专利申请11/315，951已经描述了一种干燥粉末气溶胶发生器和处理系统，其中将试剂的水性溶液雾化、蒸发、浓缩并且作为完全由溶解的溶质构成的粉末气溶胶进行传送。本披露中详细描述了该系统的改进以及随后关于在一个紧凑的装置中产生密度小于I的纯蛋白质可吸入气溶胶的新发现。这种装置消除了对喷雾干燥、用旋流器进行收集、与辅料混合以及布置在干燥粉末吸入器中的需要。该系统的改进在其中进行了详细描述。内部气体流阻的明显减小使得能够使用仅2x 2x I英寸的鼓风机，由此增大该装置的便携性。容易组装的摩擦配合式设计消除了在蒸发室上大的O形环密封件的使用，从而使得病人更容易进行组装。具有流动阻力以及低的热惯性的轻质加热器已经发展到允许在一分钟内开启的功能并且增大了便携性。使逆流管在该浓缩器内居中以确保简单的组装以及与该气溶胶射流的轴线的精确对齐，从而增大其性能的稳定性。已经包括了用于将供给喷嘴的气体和该逆流进行加温的额外加热元件，从而能够实现气溶胶羽流更快的蒸发。聚焦反射器已经被包括在该红外热源上以便降低该红外加热器所需要的功率。这个和上述的修改降低了该装置所用的总体功率。这些以及其他功能性和实用性的改进已经在此被披露。在使用中，它们使该装置更便携、更实用、制造起来更容易且更具成本效益，并且对于产生新颖颗粒以便立刻吸入提供了新可能性，这在以前是不可能的。
[0017]虚拟撞击已经被用作浓缩气溶胶的手段(Pat 4，767，524，Pillai和Yeates, 1994)。已经对这些设计进行了若干修改，包括使用缝隙孔口代替圆形孔口(1986年Marple和Robow)。耶茨(Yeates)的专利申请200701445使用这个信息来设计用于2.5微米截断直径的具有径向缝隙的浓缩器。本披露示出了如何对大部分质量的在可吸入范围内的颗粒进行浓缩。这个范围典型地是1-5微米，但是可以覆盖0.5-10微米的范围。根据Marple和Robow，为了捕获I微米以上的颗粒，与2.6毫米的缝隙相比，需要I毫米的孔口缝隙来浓缩2.5微米以上的颗粒。这潜在地增大了为使气溶胶加速穿过这些缝隙所需要的压头。为了减小该浓缩器上游的压头，将通向这些孔口的抛物线入口并入该设计中。值得注意的是，Seshadri，AAAR 2006传授了使用一个抛物线入口轮廓以及套管气体流来减小壁损失并且潜在地增强浓缩因子。如以上指出的，在本披露中将它们结合用于减小为使该浓缩器运行所需要的上游压力。Shekarrizz的美国专利号7，178，380描述了他们要求保护的一个具有凹形和凸形的加速器壁以及侧向注射端口的浓缩器减小了堵塞。该浓缩器利用15升/分钟的输入流速，这仅是本装置中的流速(典型地在100与300升每分钟之间)的一个小的分量，但是在本披露的装置中更高和更低的流速是可能的。本装置不具备、也不需要所提出的喷射端口来防止堵塞。替代地，美国专利7，261，007和5，858，043描述了用于减小终端效应的多个同心的缝隙。当使用同心缝隙时，与使用本发明的紧凑设计相比，排出气体是更困难的。
[0018]本披露的第一个目的是为了在一个小的实际装置中提供手段来产生一种水性(或具有高蒸气压的其他溶剂)气溶胶并且通过稀释和加热来快速地蒸发水性气溶胶，并且此后将所得的颗粒进行浓缩并且将其以与正常吸入流量的整个范围兼容的流速来进行传送。
[0019]本披露的第二个目的是为了消除高压连接件，因此该装置可以容易地被组装并且被拆卸以便清洁。
[0020]本发明的第三个目的是为了降低气体流量穿过该装置的阻力，以便能够构造小的装置而使用小鼓风机来提供该稀释气体。
[0021]本披露的第四个目的是为了将该装置的各个部件之间的气体和/或气溶胶的泄露最小化，同时维持各个部件之间的结构整体性连接。
[0022]本披露的第五个目的是为了有助于提供与该气溶胶羽流精确共轴的并且与该气溶胶羽流方向相反的逆流气体。
[0023]本披露的第六个目的是为了将经加热的压缩气体同时提供至该喷嘴和该逆流管，而同时将热量损失最小化。
[0024]本披露的第七个目的是为了从蒸发室外部的来源向新近形成的水性气溶胶颗粒提供在水的最大红外吸收波长处的集中辐射热。本披露的第八目的是允许该装置与不同的容易互换的喷嘴夹持件构型一起使用，这些构型能够使压缩气体被传送穿过一个中央孔口或环绕一个中央流体流。
[0025]本披露的第九个目的是为了使这些喷嘴夹持件被键连接以便用于该流动调节器中并且为了具有包括一个可压缩流体储存器来代替流体入口的能力。
[0026]本披露的第十个目的是为了在一个紧凑的装置中提供有待加热的、在一个方向上流动的高速气体流，并且接着在相反方向上提供均匀的较低速度的流动，同时允许由气溶胶羽流和逆流气体所造成的扰动。
[0027]本披露的第十一个目的是为了有效地浓缩大于0.5微米的可吸入气溶胶而在输入气体与排气之间具有最小压降。
[0028]本披露的第十二个目的是为了有助于容易的组装和拆卸而同时维持轴向和旋转意义上的高精度对齐。
[0029]本披露的第十三个目的是为了防止该浓缩器排气流中的任何气溶胶颗粒污染大气。
[0030]本披露的第十四个目的是为了将由于该浓缩器输出口处的湍流造成的任何气溶胶沉积最小化。
[0031]本披露的第十五个目的是为了提供一种用于通过该输出锥体的抛物线形性质而传送该输出口处的经浓缩的气溶胶的有效方式。
[0032]本披露的第十六个目的是为了提供处于小的正压力下的经浓缩的气溶胶以便为有困扰的患者提供压力辅助，从而产生足够的吸入压力和流动，以便触发其他干粉吸入器。
【发明内容】
[0033]根据本发明的第一方面，根据本发明通过一种用于产生气溶胶的方法实现了这些和其他目的，该方法包括:提供第一体积流量的加压气体；将该第一体积流量的加压气体进行预加热；提供第二体积流量的稀释气体；将该第二体积流量的稀释气体进行预加热；提供第三体积流量的流体；通过经一个喷嘴排出该第一体积流量的加压气体以及该第三体积流量的流体的至少一部分来产生第一浓缩气溶胶；提供与该第一浓缩气溶胶方向相反的第四体积流量的气体，以使得该第一浓缩气溶胶被捕获；并且将被捕获的第一浓缩气溶胶与该第二体积流量的稀释气体进行混合以便产生已经被稀释的第二气溶胶。
[0034]根据本发明的第二方面，通过一种用于由流体和气体产生气溶胶的喷嘴实现了这些和其他目的，该喷嘴包括:至少一个可润湿的锥形气体离开通道，该通道在从该可润湿的锥形气体离开通道的锥体顶点向锥体底部的气体流动方向上变宽、并且在该锥体顶点处连接到一个喷嘴气体供应通道上；以及在该锥体底部的圆周处的至少一个环形流体离开端口，该端口连接至一个喷嘴流体供应通道上。
[0035]根据本发明的第三方面，通过一种喷嘴夹持件实现了这些和其他目的，该喷嘴夹持件包括一个具有喷嘴夹持件流体进入端口的第一末端以及一个包括上述喷嘴的第二末端。该喷嘴夹持件进一步包括:一个具有圆柱形桶孔的桶，该圆柱形桶孔具有一个内部圆柱形桶孔以及一个圆柱形桶内径；以及一个喷嘴本体，该喷嘴本体包括该杆以及一个圆柱形头冠，该头冠包括一个恰当配合在该圆柱形桶孔壁中的圆柱形头冠外表面；其中该圆柱形头冠包括多个环圆周地间隔开的凹槽，这些凹槽连接至该环形流体离开端口上。
[0036]根据本发明的第四方面，根据本发明通过一种用于产生并稀释气溶胶的流动调节器实现了这些和其他目的，该流动调节器包括:被适配成用于接收第一体积流量的加压气体的第一进口 ；被适配成用于接收第二体积流量的稀释气体的第二进口 ；被适配成用于接收有待转化成气溶胶的流体的第三进口 ；连接到该第一和第三进口上并且具有用于输出第一气溶胶的喷嘴孔口的一个喷嘴；第一稀释气体隔流板，该第一稀释气体隔流板包括穿透该第一隔流板的第一组开口 ；以及第二稀释气体隔流板，该第二稀释气体隔流板与该第一稀释气体隔流板间隔开并且包括穿透该第二隔流板的第二组开口 ；其中，该喷嘴孔口位于该第二稀释气体隔流板附近。
[0037]根据本发明的第五方面，根据本发明通过一种用于增大气溶胶流中的颗粒浓度的浓缩器实现了这些和其他目的，该浓缩器包括:一个带刻纹的加速板，该加速板具有多个缝隙状的并且径向延伸的进入开口以及多个缝隙状的并且径向延伸的加速板离开开口，这些进入开口被适配成用于接收第一气溶胶体积流量并且具有第一累计截面尺寸，这些离开开口被适配成用于释放该第一气溶胶体积流量并且具有小于该第一累计截面尺寸的第二累计截面尺寸；一个带刻纹的减速板，该减速板具有多个缝隙状的并且径向延伸的减速板进入开口以及多个缝隙状的并且径向延伸的减速板离开开口，这些进入开口被适配成用于接收具有高颗粒浓度的第二气溶胶体积流量并且具有第三累计截面尺寸，这些离开开口被适配成用于释放该第二气溶胶体积流量并且具有大于该第三累计截面尺寸的第四累计截面尺寸；其中多个带刻纹的加速通道在这些加速板进入开口与加速板离开开口之间延伸，并且多个带刻纹的减速通道在这些减速板进入开口与减速板离开开口之间延伸；这些加速板离开开口与该加速板的离开侧上的一个基底表面间隔开，并且这些带刻纹的减速通道进入开口与该减速板的进入侧上的一个基底表面间隔开；在该加速板基底表面与该减速板基底表面之间提供了一个空隙，该空隙被适配成用于释放具有低颗粒浓度的第三体积流量；并且这些加速板离开开口与这些减速板进入开口实质性地重叠，这些开口从更靠近对应的加速板和减速板的中心的一个位置在径向方向上延伸到更靠近对应的加速板和减速板的外周边的一个位置；并且这多个开口包括具有至少两个不同长度的开口。
【具体实施方式】
[0038]根据本发明的一个优选实施例，从该第二气溶胶中蒸发液体以便产生一种包含干燥粉末、气体和蒸气的第三气溶胶。然而，该气溶胶除了这些干燥颗粒外可能还包含一些剩余的液体气溶胶。
[0039]根据本发明的另一个优选的实施例，施加红外线照射来进行该液体的蒸发。然而，还可能的是通过施加其他形式的热传递(例如，对流、或辐射与对流的组合)来干燥该气溶胶。
[0040]根据本发明的另一个优选的实施例，该第一体积流量的加压气体的预加热包括引导该第一体积流量穿过一个管的圆柱形内壁与一个楔形狭长红外线灯泡的圆柱形外壁之间的一个空隙。这已经证明对于有效的热传递与低流动阻力的组合而言是非常有效的，尤其是当红外线灯泡在流动方向上是楔形的。然而，其他形式的预加热也是可能的，例如通过从外部加热气体供应管。
[0041]根据本发明的另一个优选的实施例，测量该经预加热的第一体积流量的温度并且通过一个控制器来控制该温度，该控制器控制了向该狭长红外线灯泡的功率供应。然而，由于这些体积流量是已知的，并且因此用于该热传递的这些参数是已知的，则开环控制也是可能的，这可以在不测量温度的情况下进行。
[0042]根据本发明的另一个优选的实施例，该第二体积流量的稀释气体的预加热包括引导该第二体积流量穿过一个管的圆柱形内壁与一个楔形狭长红外线灯泡的圆柱形外壁之间的一个空隙。以一种类似于该第一体积流量的预加热方式，其他形式的热传递也是可能的。
[0043]根据本发明的另一个优选的实施例，测量该经预加热的第二体积流量的温度并且通过一个第二控制器来控制该温度，该控制器控制了向该狭长红外线灯泡的功率供应。同样，开环和闭环控制均是可能的，并且在开环控制的情况下这种控制可以在不测量该温度的情况下进行。
[0044]根据本发明的另一个优选的实施例，将该第一体积流量的加压气体分成:第一部分的加压气体体积流量，其被供送到该喷嘴中以便产生该第一浓缩气溶胶；以及第二部分的加压气体体积流量，其作为该第四体积流量被供送至一个逆流管中；并且将该第二部分体积流量经一个逆流管离开端口排出到一个方向上，该方向与该第一浓缩气溶胶的排出方向基本上相反。代替对该第一体积流量进行拆分，还可能的是提供该第四体积流量，该第四体积流量经该逆流管从一个分开的来源(例如，从压力储存器或压缩机)排出。
[0045]根据本发明的另一个优选的实施例，将该第二体积流量的稀释气体分成:第一部分的稀释气体体积流量，其被供送穿过一个隔流板的中央部分；以及第二部分的稀释气体体积流量，其被供送穿过该隔流板的周边部分。这有助于在中心创建气溶胶羽流的理想形状，该气溶胶羽流接着与该第二部分的稀释气体体积流量混合并且进一步有助于避免气溶胶沉积在该装置的任何壁上。
[0046]然而，在替代方案中，不被拆分的第二体积流量也是可行的。根据本发明的另一个优选的实施例，该第二体积流量的稀释气体是通过鼓风机或风扇而产生的。这具有成本低和设计非常紧凑的优点。创建较低压力的高体积流量的鼓风机是可用的。然而，在替代方案中，可以使用任何其他稀释气体来源，例如压缩机或加压气体储存器(例如，瓶子)。
[0047]根据本发明的另一个优选的实施例，可以