一种西罗莫司自微乳制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种西罗莫司自微乳制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 西罗莫司，又称雷帕霉素，是20世纪70年代初，由加拿大Ayerst研究所从放线菌培 养液中分尚出来的大环内酯类抗生素，其分子式是C51H79NO13，相对分子质量为914.19，结构 式为：
外观为白色结晶，熔点为183-185Γ，亲脂性，可溶于甲醇、乙醇、丙醇和氯仿等有机溶 剂，极微溶于水，属于BCSn类药物，口服生物利用度低。作为第三代免疫抑制剂，西罗莫司 是迄今为止发现的毒性较小并具有潜力的新型强效免疫抑制剂，正成为肝、肾和角膜移植 患者长期免疫抑制治疗的基本药物。临床上将西罗莫司用于器官移植抗排斥作用和治疗类 风湿性关节炎、红斑狼疮、牛皮癣等自身免疫性疾病，其免疫抑制作用比环孢素强100倍，比 他克莫司强30倍，受到临床的广泛关注。
[0003] 目前，已上市的西罗莫司制剂主要为口服溶液剂与纳米结晶片。其中口服溶液剂 为了克服其难溶性，加入大量的表面活性剂如卵磷脂、吐温80等，并以无水乙醇为溶剂制 备。该制剂在临床应用上存在着诸多问题:①西罗莫司含顺-反异构体，在固体状态下西罗 莫司以反式构型存在，但在溶液中西罗莫司以顺反两个构型存在，不稳定，且随溶媒和温度 的不同，构型比例发生改变;②口服溶液中卵磷脂处于溶液状态，易被氧化，对生产条件要 求苛刻;③人体生物利用度低，仅为14%;④定量服用困难，需采用特定的给药器从瓶中准确 吸取处方量，而后再稀释服用;⑤溶液剂不易于运输、储存，西罗莫司口服液需保存于2~8°C 条件下，开封后，在1个月内须用完，室温下（不超过25°C)保存不可超过30d。为了克服上述 缺点，2001年Elan公司开发了西罗莫司纳米晶体片，2008年2月份才在国内批准上市。该制 剂是将西罗莫司与泊洛沙姆水溶液混合，通过珠磨机研磨5天，得到粒径在400 nm以下的纳 米晶体，而后将其喷于乳糖片芯上。此技术解决了西罗莫司在溶液状态下不稳定的问题，口 服生物利用度也提高到17%。但其制备工艺较为复杂，周期长，成本较高，且该技术尚处于专 利保护阶段，不宜用于国内自主生产。由此可见，探索西罗莫司的新型口服给药系统，增加 药物在胃肠道内的溶解性，进一步提高其生物利用度，将具有重要的开发意义和良好的应 用前景。
[0004] 自微乳化给药系统是由天然的或合成的油相、表面活性剂及助表面活性剂组成的 各向同性的混合物，口服后遇体液在胃肠道蠕动下即可自发形成粒径小于IOOnm的0/W型纳 米乳。自微乳化给药系统可使难溶性药物在制剂和小肠液中保持溶解状态，且自乳化后所 形成微乳滴具有极小的粒径，保证了较大的分散度，显著提高了难溶性药物在胃肠液中的 溶解度和溶出速率;表面活性剂的存在使纳米乳剂具有"向水性"，加之粒径极小，有利于携 带药物通过静态水层，与小肠上皮细胞膜"亲密接触"；纳米乳剂在小肠经消解后，诱导产生 内源性胆盐和磷脂分泌，形成混合胶束促进药物的跨膜吸收;P-糖蛋白外排和肠黏膜上皮 细胞中的细胞色素P 45Q酶是影响药物口服吸收的重要因素，而自微乳化给药系统中的表面 活性剂可抑制P-糖蛋白的外排作用并减少肠细胞P 45q酶催化的I相代谢，降低胃肠道首过效 应，处方中的脂质辅料可促进乳糜微粒分泌，进而促进药物经淋巴转运。由于具有上述这些 优点，使得自微乳化给药系统成为难溶性药物口服给药的优良载体。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种西罗莫司自微乳制剂及其制备方法，其可显著提高西 罗莫司体外溶出度及体内生物利用率，且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可 以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 一种西罗莫司自微乳制剂，其具体为一种液体自微乳制剂或一种固体自微乳制剂。
[0007] 所述液体自微乳制剂由西罗莫司、油相、乳化剂、助乳化剂组成；其所用各原料按 重量百分数计为：西罗莫司0.05%~10%、油相5%~70%、乳化剂5%~70%、助乳化剂5%~50%，各原 料重量百分数之和为100%; 其中，所述油相为亚油酸单甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油 酯、油酸中的一种或几种； 所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温-80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙 烯35蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油中的一种或几种； 所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一种或几种。
[0008] 所述液体自微乳制剂的制备方法是将西罗莫司加入到油相、乳化剂或助乳化剂中 溶解后，再加入其他原料混合均匀，采用常规方法灌装于软胶囊中即得。
[0009] 所述固体自微乳制剂是将由西罗莫司、油相、乳化剂、助乳化剂组成的液体自微乳 制剂进一步与赋形剂制成;所用液体自微乳制剂与赋形剂的重量比为1:1~1:50; 其中，所述赋形剂为微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、二氧化硅中的一种或几 种。
[0010] 所述固体自微乳制剂的制备方法是将西罗莫司加入到油相、乳化剂或助乳化剂中 溶解后，加入制备液体自微乳制剂所需的其他原料混合均匀，再将制得的液体自微乳制剂 与赋形剂混合均匀，采用粉末直接压片法制备成片剂;或采用干法制粒或湿法制粒工艺，将 其与其他辅料混合、压片制备成片剂;或通过挤出滚圆法、离心造粒法制备成微丸，装入硬 月父囊中； 所述其他辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂。
[0011] 本发明的显著优点在于：自微乳化给药系统可使西罗莫司在制剂和小肠液中保持 溶解状态，且自乳化后所形成的微乳滴具有极小的粒径，保证了较大的分散度，可显著提高 西罗莫司在胃肠液中的溶解度和溶出速率;处方中的脂质辅料可促进乳糜微粒分泌，进而 促进西罗莫司经淋巴转运。
[0012] 本发明将西罗莫司制备成自微乳制剂可达到提高体外溶出度及体内生物利用率 的效果，且制剂所需原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模 生产，具有显著的经济效益。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明实施例4、5、7、9所制备的西罗莫司固体自微乳制剂的累积释放度曲 线。
[0014] 图2为实施例1所得西罗莫司自微乳软胶囊制剂与市售纳米结晶片的平均血药浓 度-时间曲线对比图。
【具体实施方式】
[0015] 为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合【具体实施方式】对本发明所述的 技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
[0016] 实施例1:西罗莫司自微乳软胶囊的制备
制备工艺： 将西罗莫司加入亚油酸单甘油酯中搅拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油 酯、二乙二醇单乙基醚，搅拌使其混合均匀后，灌装于软胶囊中即得。
[0017] 实施例2:西罗莫司自微乳软胶囊的制备
制备工艺： 将西罗莫司加入油酸聚乙二醇甘油酯中搅拌使其溶解，再依次加入油酸乙酯、吐温-80、丙二醇，搅拌使其混合均匀后，灌装于软胶囊中即得。
[0018] 实施例3:西罗莫司自微乳软胶囊的制备
制备工艺： 将西罗莫司加入聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中搅拌使其溶解，再依次加入辛酸葵酸三 甘油酯、油酸、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇400,搅拌使其混合均匀后，灌装于软胶囊中即 得。