[0019] 实施例4:西罗莫司固体自微乳片的制备
制备工艺： 将西罗莫司加入二乙二醇单乙基醚中搅拌使其溶解，再依次加入亚油酸单甘油酯、辛 酸葵酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，湿法制粒 压片，即得。
[0020] 实施例5:西罗莫司固体自微乳片的制备
制备工艺： 油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混匀后，将西罗莫司加入其中搅拌使其溶解，再依次加 入吐温-80、丙二醇，搅拌使其混合均匀后，加入乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮，干法制粒后，加 入硬脂酸镁压片，即得。
[0021] 实施例6:西罗莫司固体自微乳片的制备
制备工艺： 辛酸癸酸三甘油酯、油酸混匀后，将西罗莫司加入其中搅拌使其溶解，再依次加入聚乙 二醇15-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、甘油，搅拌使其混合均匀后，加入二氧化 硅、低取代羟丙基纤维素，粉末直接压片，即得。
[0022] 实施例7:西罗莫司固体自微乳微丸胶囊的制备
制备工艺： 将西罗莫司加入二乙二醇单乙基醚中搅拌使其溶解，再依次加入亚油酸单甘油酯、辛 酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混 匀，挤出滚圆法制备成微丸，装胶囊即得。
[0023] 实施例8:西罗莫司固体自微乳微丸胶囊的制备
制备工艺： 油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混匀后，将西罗莫司加入其中搅拌使其溶解，再依次加 入吐温-80、丙二醇，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混匀，以水为粘 合剂采用离心造粒法制备微丸，装胶囊即得。
[0024] 实施例9:西罗莫司固体自微乳微丸胶囊的制备
制备工艺： 将西罗莫司加入二乙二醇单乙基醚中搅拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸三甘油酯、 聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油，搅拌使其混合均匀后，加入微晶纤维素、乳 糖、羧甲基淀粉钠，混匀，挤出滚圆法制备微丸，装胶囊即得。
[0025]西罗莫司固体自微乳制剂溶出度测定方法 采用中国药典(2015版)中溶出度与释放度测定法第三法(小杯法)测定实施例4、5、7、9 所得西罗莫司固体自微乳制剂的溶出度:取片剂或胶囊，将其分别装入沉降篮中，以0.4 % SDS溶液(或其他缓冲液）250 mL为溶出介质，转速为每分钟100转进行试验，在5，10，20， 30，45，60 min分别取溶液5 mL，同时补加相同温度、相同体积的蒸馏水，所取样品立即滤 过，取续滤液采用高效液相色谱法进行测定，取对照品适量，按外标法计算释放度，其结果 见图1。
[0026]由图1可以看出，IOmin后所得西罗莫司固体自微乳制剂基本完全释放。
[0027]西罗莫司自微乳制剂Beagle犬体内药动学研究 受试制剂和参比制剂:受试制剂为西罗莫司自微乳制剂(实施例1自微乳软胶囊，每粒 含西罗莫司lmg，T)，参比制剂为市售西罗莫司纳米结晶片(每片含西罗莫司lmg，R)。
[0028]给药方案:将6条Beagle犬随机分成两组，采用单次给药双周期交叉的实验方案， 分别吞服西罗莫司片2片和自制西罗莫司液体自微乳软胶囊2粒。每次实验给药前12 h禁食 不禁水，给药4 h后自由饮水，每两次给药应间隔14 d以上的清洗期。
[0029]血样采集:于Beagle犬前肢小隐静脉埋留置针，在给药前采空白血，给药后分别于 0·25、0·5、0·75、1、1·5、2、2·5、3、4、6、8、9、9·5、10、10·5、11、12、14、18、24、48 h各采血2 mL，置抗凝管中，-20 °C保存备用，1个月内测定完毕。
[0030] Beagle犬口服受试制剂和参比制剂的血药浓度-时间曲线见图2。由血药浓度-时 间实测数据描述体内过程，计算药物动力学参数，梯形法求算AUC0-48，AUC0-~，药物动力 学参数见表1。
[0031] 表1非隔室模型的的药动学参数(n=6)
根据AUC^48计算自制西罗莫司自微乳制剂的相对生物利用度为136.9%，对药动学结果 进行方差分析、双单侧t检验法和（1_2α)%置信区间的统计分析，结果表明自制西罗莫司自 微乳制剂和市售西罗莫司纳米结晶片生物不等效，但达峰时间T max无显著差异，说明自制固 体自微乳制剂能显著提高西罗莫司在Beagle犬体内的口服生物利用度。
[0032]以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与 修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
【主权项】
1. 一种西罗莫司自微乳制剂，其特征在于:所述西罗莫司自微乳制剂为液体自微乳制 剂，其由西罗莫司、油相、乳化剂、助乳化剂组成。2. -种西罗莫司自微乳制剂，其特征在于:所述西罗莫司自微乳制剂为固体自微乳制 剂，其是由西罗莫司、油相、乳化剂、助乳化剂组成液体自微乳制剂后，再进一步与赋形剂制 成。3. 根据权利要求1或2所述西罗莫司自微乳制剂，其特征在于:液体自微乳制剂所用各 原料按重量百分数计为：西罗莫司〇 . 05%~10%、油相5%~70%、乳化剂5%~70%、助乳化剂5%~ 50%，各原料重量百分数之和为100%; 其中，所述油相为亚油酸单甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油 酯、油酸中的一种或几种； 所述乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温-80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙 烯35蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油中的一种或几种； 所述助乳化剂为二乙二醇单乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一种或几种。4. 根据权利要求2所述西罗莫司自微乳制剂，其特征在于:液体自微乳制剂与赋形剂的 重量比为1:1~1:50; 所述赋形剂为微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、二氧化硅中的一种或几种。5. -种如权利要求1所述西罗莫司自微乳制剂的制备方法，其特征在于:将西罗莫司加 入到油相、乳化剂或助乳化剂中溶解后，再加入其他原料混合均匀，灌装于软胶囊中即得。6. -种如权利要求2所述西罗莫司自微乳制剂的制备方法，其特征在于:将西罗莫司加 入到油相、乳化剂或助乳化剂中溶解后，加入制备液体自微乳制剂所需的其他原料混合均 匀，再将制得的液体自微乳制剂与赋形剂混合均匀，采用粉末直接压片法制备成片剂;或采 用干法制粒或湿法制粒工艺，将其与其他辅料混合、压片制备成片剂;或通过挤出滚圆法、 离心造粒法制备成微丸，装入硬胶囊中； 所述其他辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂。
【专利摘要】本发明公开了一种西罗莫司自微乳制剂及其制备方法，其是将西罗莫司、油相、乳化剂、助乳化剂组成液体自微乳制剂，或将所得液体自微乳制剂进一步与赋形剂制成固体自微乳制剂。本发明采用自微乳技术以显著提高西罗莫司的溶解度及溶出度，使所得西罗莫司自微乳制剂具有更高的生物利用度，且其原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
【IPC分类】A61K47/10, A61K31/436, A61P17/06, A61P29/00, A61K47/14, A61K9/107, A61K47/44, A61P37/06
【公开号】CN105640886
【申请号】
【发明人】宋洪涛, 刘志宏, 胡雄伟, 张晶, 温许
【申请人】中国人民解放军南京军区福州总医院
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月17日