一种环丝氨酸的生产工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种环丝氨酸的生产工艺。
【背景技术】
[0002] 环丝氨酸又名D-4-氨基-3-异噁唑烷酮，是一种抗生素类药物，对结核杆菌具有很 好的抑制作用。因细菌对之不易产生耐药性，在临床上主要用于治疗耐药结核杆菌的感染。 另外研究发现，环丝氨酸是中枢神经系统内兴奋性氨基酸匪〇六(1'|1161：1171-〇-38口31^3七6)受 体的一种特别的调控因子，对治疗心理恐惧症、抑郁症、精神分裂症等心理疾病也有很好的 辅助疗效，同时它也是合成非典型β_内酰胺抗生素 Lactivicin的重要中间体。因此，环丝氨 酸具有广泛的应用前景和巨大市场需求。其结构式为：
[0004] 现有的环丝氨酸的合成路线主要由以下路线合成：
[0005] 合成路线如下（US2772280、US2772281、US2640565、US2794022、US2918472 及环丝 氨酸化学合成工艺的研究，《华西药学杂志》，1995，10( 1): 39~39):
[0007] 从上述路线可以看出：本路线步骤长，还需拆分，合成成本较高。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于:提供一种安全可靠、收率高、成本低的环丝氨酸的生产工艺。
[0009] 为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
[0010] 一种环丝氨酸的生产工艺，包括以下步骤：
[0011] (1 )D-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备
[0012]向搪玻璃反应釜中加入150份无水甲醇、24份D-丝氨酸，降温至5~10°C，通入12份 氯化氢，通毕，升温至15~25 °C，通氮气置换35~45min;升温至60~70 °C，回流反应2.8~ 3.2h;降温至室温，通氮气置换35~45min;升温至55~65°C后进行减压浓缩至无液滴或少 量液滴滴下;然后加入40份乙酸乙酯，于25~30°C搅拌析晶1.8~2.2h，离心，用乙酸乙酯浸 泡洗涤滤饼，保留滤饼，冷抽、干燥得D-丝氨酸甲酯盐酸盐；
[0013] (2)D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐制备
[0014] 向干燥好的搪玻璃反应罐中加入273份二氯甲烷和37.29份五氯化磷，降温至0°C 以下，分8~12次向反应罐中加入D-丝氨酸甲酯盐酸盐，控制整个加料过程温度小于0°C，加 料完毕后，于〇~5°C反应0.8~1.2h，升温至室温，反应0.8~1.2h，降温至0~5°C，搅拌0.8 ~1.2h，离心，用二氯甲烷浸泡、洗涤滤饼，保留滤饼，冷抽、干燥得D-氯代丝氨酸甲酯盐酸 盐；
[0015] ⑶环丝氨酸粗品的制备
[0016] 将11.6份盐酸羟胺和27.4份纯化水加入搪玻璃反应釜中，降温至低于-10°C，滴加 75.9份质量分数为30 %的氢氧化钠水溶液，加完毕后，搅拌25~35min，滴加质量分数为 50%D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐溶液，滴加过程中控制料液温度小于-20°C，滴加完毕后，于_ 20~-15°C反应0.8~1.2h，反应完毕后，升温至20~30°C，调节PH至11，于25~30°C，反应 3.8~4.2h，反应过程中维持PH在11;升温至50~55 °C，保温反应25~35min，降温至25~30 °C，调节1^=11.5±0.2, 60°(：以下减压浓缩至冷凝器中无液滴或少量液滴滴下，冷却至室 温，向反应釜中加入157份无水甲醇，搅拌25~35min，离心，滤饼加入无水甲醇洗涤，将洗涤 后的滤液和离心后的滤液合并倒入反应罐中，降温至-5~0°C，调节PH至6.4±0.2,搅拌析 晶0.8~1.2h，搅拌过程保持PH值维持在6.4± 0.2，离心，用无水甲醇浸泡、洗涤滤饼，保留 滤饼，冷抽、干燥得环丝氨酸粗品；
[0017] (4)环丝氨酸的精制
[0018] 向搪玻璃反应罐中加入106份纯化水，冷却至5~10°C，加入环丝氨酸粗品，搅拌溶 解后，加入3.5份活性炭，保温脱色0.8~1.2h;滤除活性炭，将滤液通过管道过滤器压滤至 洁净区结晶罐中，然后加入167份异丙醇，于-5土 1°C下析晶9.5~10.5h，析晶过程中每隔 0.8~1.2h搅拌一次，每次搅拌15~25min，整个析晶过程结束后离心，然后用无水乙醇浸 泡、洗涤滤饼，保留滤饼；
[0019] (5)环丝氨酸的干燥
[0020] 滤饼装入铺好无纺布的干燥托盘，将滤饼压碎，送入真空干燥机，在真空度为-0.095Mpa以下，冷抽25~35min，再加热至50 ± 1°C恒温干燥3 ± 0.5h，停止加热，自然冷却至 室温即可；
[0021 ]其中，上述所述的份数均为重量份。
[0022] 优选地，所述的步骤（1)中滤饼冷抽、干燥的具体过程为:滤饼用真空干燥箱在真 空度为-〇. 〇95Mpa以下室温冷抽30min，再加热至60 ± 1°C恒温干燥3 ± 0.5h，得D-丝氨酸甲 酯盐酸盐。
[0023] 优选地，所述的步骤(2)中滤饼冷抽、干燥的具体过程为:滤饼用真空干燥箱在真 空度为-〇. 〇95Mpa以下室温冷抽30min，再加热至60 ± 1°C恒温干燥3 ± 0.5h，得D-氯代丝氨 酸甲酯盐酸盐。
[0024] 优选地，所述的步骤(3)中滤饼冷抽、干燥的具体过程为:滤饼用真空干燥箱真空 度-Ο. IMpa以下室温冷抽30±5min，再加热到40± 1°C、-〇 .095Mpa以下干燥3±0.5h，得环丝 氨酸粗品。
[0025]优选地，所述的步骤(3)中PH值的调节采用氢氧化钠或冰乙酸。
[0026]本发明的有益效果在于：本发明在酯化反应时用乙酸乙酯代替乙醚、环合反应条 件后不加8-羟基喹啉进行粗品的制备，避免了易制毒试剂乙醚及危险品8-羟基喹啉的使 用，同时，本发明合成路线短、成本低;所得产品收率稳定、质量可控。
【附图说明】
[0027]图1为本发明的工艺流程图；
[0028] 其中，中间体1指的是D-丝氨酸甲酯盐酸盐，中间体2指的是D-氯代丝氨酸甲酯盐 酸盐。
【具体实施方式】
[0029] -、生产原料：
[0031] 二、生产工艺
[0032] (1)D-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备
[0033]投料：
[0035] 具体操作过程：
[0036] 向搪玻璃反应爸中加入150kg无水甲醇、24kgD_丝氨酸，降温至5~10 °C，通入12kg 氯化氢，通毕，升温至20°C，通氮气置换40min;升温至65，回流反应3h;降温至室温，通氮气 置换40min;升温至60 °C后进行减压浓缩至无液滴或少量液滴滴下；然后加入40kg乙酸乙 酯，于25~30°C搅拌析晶2h，离心，用乙酸乙酯浸泡洗涤滤饼2次，其中每次乙酸乙酯的用量 为20kg，保留滤饼，滤饼用真空干燥箱在真空度为-0.095Mpa以下室温冷抽30min，再加热至 60 ± 1 °C恒温干燥3 ± 0.5h，得25.33kg D-丝氨酸甲酯盐酸盐，重量收率范围：101.0~ 105.5% (以D-丝氨酸计）。
[0037] (2)D_氯代丝氨酸甲酯盐酸盐制备
[0038]投料：
[0040] 具体操作过程：
[00411向干燥好的搪玻璃反应罐中加入273kg二氯甲烷和37.29kg五氯化磷，降温至0°C 以下，分10次向反应罐中加入D-丝氨酸甲酯盐酸盐，控制整个加料过程温度小于0°C，加料 完毕后，于0~5°C反应lh，升温至室温，反应lh，降温至0~5°C，搅拌lh，离心，用二氯甲烷浸 泡、洗涤滤饼2次，其中每次二氯甲烷的用量为104kg，保留滤饼，滤饼用真