空干燥箱在真空 度为-0.095Mpa以下室温冷抽30min，再加热至60 ± 1°C恒温干燥3 ± 0.5h，得26.42kgD-氯代 丝氨酸甲酯盐酸盐，重量收率范围：103.9~110.1 % (以D-丝氨酸甲酯盐酸盐计）。
[0042] (3)环丝氨酸粗品的制备
[0044] 具体操作过程：
[0045] 将11.6kg盐酸羟胺和27.4kg纯化水加入搪玻璃反应釜中，降温至低于-10°C，滴加 75.9kg质量分数为30%的氢氧化钠水溶液，控制滴加过程中料液温度小于-5°C，加完毕后， 搅拌30min，滴加52.8kg质量分数为50 % D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐溶液，滴加过程中控制料 液温度小于_20°C，滴加完毕后，于-20~-15°C反应lh，反应完毕后，升温至20~30°C，调节 PH至11，于20~30 °C，反应3.8~4.2h，反应过程中维持PH在11;升温至50~55 °C，保温反应 30min，降温至25~30°C，调节PH= 11.5 ±0.2，60°C以下减压浓缩至冷凝器中无液滴或少量 液滴滴下，冷却至室温，向反应爸中加入157kg无水甲醇，搅拌30min，离心，滤饼加入无水甲 醇洗涤2次，其中每次无水甲醇的用量为15kg，将洗涤后的滤液和离心后的滤液合并倒入反 应罐中，降温至-5~0 °C，调节PH至6.4 ±0.2，搅拌析晶0.8~1.2h，搅拌过程保持PH值维持 在6.4±0.2,离心，用50kg无水甲醇浸泡、洗涤滤饼一次，保留滤饼，滤饼用真空干燥箱真空 度-0 · IMpa以下室温冷抽30 ± 5min，再加热到40 ± 1 °C、_0 · 095Mpa以下干燥3 ±0 · 5h，得 10.57kg环丝氨酸粗品，重量收率范围：40.0~42.0% (以中D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐计）。 [0046] (4)环丝氨酸的精制
[0047]投料：
[0050] 具体操作过程：
[0051] 向搪玻璃反应罐中加入106kg纯化水，冷却至5~10°C，加入10.57kg环丝氨酸粗 品，搅拌溶解后，加入3.5kg活性炭，保温脱色lh;滤除活性炭，将滤液通过管道过滤器压滤 至洁净区结晶罐中，然后加入167kg异丙醇，于-5土 1°C下析晶9.5~10.5h，析晶过程中每隔 lh搅拌一次，每次搅拌20min，整个析晶过程结束后离心，然后用无水乙醇浸泡、洗涤滤饼3 次，其中每次无水乙醇用量为10.5kg，保留滤饼。
[0052] (5)环丝氨酸干燥
[0053]滤饼装入铺好无纺布的干燥托盘，将滤饼压碎，送入真空干燥机，在真空度为_ 0.095Mpa以下，冷抽25~35min，再加热至50 ± 1°C恒温干燥3 ± 0.5h，停止加热，自然冷却至 室温得5.4kg白色固体，收率范围为50.0~52.6%，纯度达到99.5%以上。
【主权项】
1. 一种环丝氨酸的生产工艺，其特征在于:包括以下步骤： (1 )D-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备 向搪玻璃反应釜中加入150份无水甲醇、24份D-丝氨酸，降温至5~10 °C，通入12份氯化 氢，通毕，升温至15~25 °C，通氮气置换35~45min;升温至60~70°C，回流反应2.8~3.2h; 降温至室温，通氮气置换35~45min;升温至55~65°C后进行减压浓缩至无液滴或少量液滴 滴下；然后加入40份乙酸乙酯，于25~30°C搅拌析晶1.8~2.2h，离心，用乙酸乙酯浸泡洗涤 滤饼，保留滤饼，冷抽、干燥得D-丝氨酸甲酯盐酸盐； (2 )D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐制备 向干燥好的搪玻璃反应罐中加入273份二氯甲烷和37.29份五氯化磷，降温至0°C以下， 分8~12次向反应罐中加入D-丝氨酸甲酯盐酸盐，控制整个加料过程温度小于0°C，加料完 毕后，于0~5°C反应0.8~1.2h，升温至室温，反应0.8~1.2h，降温至0~5°C，搅拌0.8~ 1.2h，离心，用二氯甲烷浸泡、洗涤滤饼，保留滤饼，冷抽、干燥得D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐； (3) 环丝氨酸粗品的制备 将11.6份盐酸羟胺和27.4份纯化水加入搪玻璃反应釜中，降温至低于-10°C，滴加75.9 份质量分数为30 %的氢氧化钠水溶液，加完毕后，搅拌25~35min，滴加质量分数为50 %D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐溶液，滴加过程中控制料液温度小于-20°C，滴加完毕后，于-20~-15°(：反应0.8~1.211，反应完毕后，升温至20~30°(：，调节?!1至11，于25~30°(：，反应3.8~ 4.2h，反应过程中维持PH在11;升温至50~55°C，保温反应25~35min，降温至25~30°C，调 节冊 =11.5±0.2,60°(：以下减压浓缩至冷凝器中无液滴或少量液滴滴下，冷却至室温，向 反应釜中加入157份无水甲醇，搅拌25~35min，离心，滤饼加入无水甲醇洗涤，将洗涤后的 滤液和离心后的滤液合并倒入反应罐中，降温至-5~0°C，调节PH至6.4±0.2，搅拌析晶0.8 ~1.2h，搅拌过程保持PH值维持在6.4 ± 0.2，离心，用无水甲醇浸泡、洗涤滤饼，保留滤饼， 冷抽、干燥得环丝氨酸粗品； (4) 环丝氨酸的精制 向搪玻璃反应罐中加入106份纯化水，冷却至5~10°C，加入环丝氨酸粗品，搅拌溶解 后，加入3.5份活性炭，保温脱色0.8~1.2h;滤除活性炭，将滤液通过管道过滤器压滤至洁 净区结晶罐中，然后加入167份异丙醇，于-5 ± 1°C下析晶9.5~10.5h，析晶过程中每隔0.8 ~1.2h搅拌一次，每次搅拌15~25min，整个析晶过程结束后离心，然后用无水乙醇浸泡、洗 潘滤饼，保留滤饼； (5) 环丝氨酸的干燥 滤饼装入铺好无纺布的干燥托盘，将滤饼压碎，送入真空干燥机，在真空度为- 0.095Mpa以下，冷抽25~35min，再加热至50 ± 1°C恒温干燥3 ± 0.5h，停止加热，自然冷却至 室温即可； 其中，上述所述的份数均为重量份。2. 根据权利要求1所述的环丝氨酸的生产工艺，其特征在于:所述的步骤（1)中滤饼冷 抽、干燥的具体过程为:滤饼用真空干燥箱在真空度为-0. 〇95Mpa以下室温冷抽30min，再加 热至60 ± 1°C恒温干燥3 ± 0.5h，得D-丝氨酸甲酯盐酸盐。3. 根据权利要求1所述的环丝氨酸的生产工艺，其特征在于:所述的步骤(2)中滤饼冷 抽、干燥的具体过程为:滤饼用真空干燥箱在真空度为-0. 〇95Mpa以下室温冷抽30min，再加 热至60 土 1°C恒温干燥3 ± 0.5h，得D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐。4. 根据权利要求1所述的环丝氨酸的生产工艺，其特征在于:所述的步骤(3)中滤饼冷 抽、干燥的具体过程为:滤饼用真空干燥箱真空度-0.1 Mpa以下室温冷抽30 ± 5min，再加热 到40 ± 1°C、-0.095Mpa以下干燥3 ± 0.5h，得环丝氨酸粗品。5. 根据权利要求1所述的环丝氨酸的生产工艺，其特征在于:所述的步骤(3)中PH值的 调节采用氢氧化钠或冰乙酸。
【专利摘要】本发明属于化学合成领域，具体涉及一种环丝氨酸的生产工艺，本发明采用的合成工艺为三步，以D-丝氨酸为起始物料，通过酯化、氯代、环合三步反应得环丝氨酸，工艺过程简单，收率高、纯度高。本发明在酯化反应时用乙酸乙酯代替乙醚、环合反应条件后不加8-羟基喹啉进行粗品的制备，避免了易制毒试剂乙醚及危险品8-羟基喹啉的使用，同时，本发明合成路线短、成本低；所得产品收率稳定、质量可控。
【IPC分类】C07D261/04
【公开号】CN105646385
【申请号】
【发明人】周如国, 刘维坦, 高彬洁
【申请人】安徽悦康凯悦制药有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月15日