吡非尼酮衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及吡非尼酮衍生物及其制备方法。本发明公开了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。与吡非尼酮相比，本发明新化合物具有不同的环结构，且本发明新化合物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，特别是，本发明新化合物对成纤维细胞增殖的抑制率达到了95％以上，相对于吡非尼酮的8.15％，提高幅度达到10倍多，同时，本发明新化合物对成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的抑制效果也显著优于吡非尼酮，具有良好的产业化前景。
【专利说明】
吡非尼酮衍生物及其制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及吡非尼酮衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 纤维化是指由各种致病因素引起的患者器官实质细胞减少或坏死，组织内细胞外 基质增多和弥漫性过度沉积的病理过程，持续进展可导致器官结构的破坏和功能减退，直 至衰竭。纤维化可发生于多种器官，临床上最为常见的纤维化主要有：（1)肺纤维化；（2)肝 纤维化；（3)心脏纤维化；（4)肾纤维化和(5)胰腺纤维化;此外，眼、血管、神经系统也可能发 生纤维化。
[0003] 抗纤维化药物是指治疗和/或预防纤维化疾病的药物，如：吡非尼酮(上市药物产 品），然而，该化合物对成纤维细胞增殖的抑制率仅能达到8.15%，抗纤维化活性差。
[0004] 为了更好地服务于纤维化疾病患者，保障广大人民的生命健康，需要对现有抗纤 维化的药物进行改进，开发一种抗纤维化活性更优的新化合物。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供式I所示的吡非尼酮衍生物。
[0006] 本发明提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合 物：
[0008] 其中，办、1?2、1?3、1?4、1^分别或同时选自11、卤素、羟基、硝基、羰基或(： 1~(：8烷基。
[0009 ] 进一步的，心、R2、R3、R4、取分别或同时选自Η或Ci~C 8烷基;优选的，Ri、R2、R3、R4、Rs 分别或同时选自Η或烷基。
[0010] 进一步的，办选自Η或烷基;队他^同时为扎
[0011]进一步的，式I所示的化合物为
[0013] 本发明还提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0014] ①、化合物a与化合物b在碱、催化剂和含氮类溶剂的条件下进行反应，得到化合物 c；
[0016]②、化合物c与1，2_环己二胺在碱、催化剂和醇类溶剂的条件下进行反应，得到式I 所示的化合物；
[0018] 其中，^办^分别或同时选自仏卤素~羟基~硝基~羰基或心~心烷基^为 卤素。
[0019] 进一步的，化合物a-ι在50 %硫酸、NaN02的条件下进行反应，得到化合物a;
[0021] 其中，选自!1、卤素、羟基、硝基、羰基或&~(：8烷基；
[0022] 所述化合物a-Ι与50 %硫酸的重量体积比为1:3.4~5. Og/ml，所述化合物a-Ι与 恥从)2的摩尔比为1:2.5~3.0。
[0023] 进一步的，步骤①中，所述化合物a与化合物b的摩尔比为1:1.0~1.2,所述化合物 a与碱的摩尔比为1:5~10，所述化合物a与催化剂的摩尔比为1:0.25~0.30，所述化合物a 与含氮类溶剂的重量体积比为1:50g/ml。
[0024] 进一步的，步骤①中，所述的碱选自碳酸钾或碳酸钠，所述的催化剂选自碘化亚铜 或溴化亚铜，所述的含氮类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
[0025] 进一步的，步骤②中，所述化合物c与1，2-环己二胺的摩尔比为1:1.2~1.5，所述 化合物c与碱的摩尔比为1:3~3.5，所述化合物c与催化剂的摩尔比为1:2.2~2.6，所述化 合物c与醇类溶剂的重量体积比为1:30~45g/ml。
[0026] 进一步的，步骤②中，所述的碱选自碳酸钾或碳酸钠，所述的催化剂选自碘或N-溴 代丁二酰亚胺，所述的醇类溶剂为叔丁醇。
[0027]进一步的，步骤②中，所述反应的温度为70~80°C。
[0028] 进一步的，Ri、R2、R3、R4、抱分别或同时选自Η或Ci~C 8烷基;优选的，R!、R2、R3、R4、Rs 分别或同时选自Η或&~C4烷基;更优选的，Ri选自Η或&~C4烷基;R2、R3、R 4、Rs同时为Η。
[0029] 进一步的，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。
[0030] 本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物或其药学上可接受的盐、 晶型、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制 剂。
[0031] 与吡非尼酮相比，本发明新化合物具有不同的环结构，且本发明新化合物的抗纤 维化活性显著优于吡非尼酮，特别是，本发明新化合物对成纤维细胞增殖的抑制率达到了 95%以上，相对于吡非尼酮的8.15%，提高幅度达到10倍多，同时，本发明新化合物对成纤 维细胞分泌纤维连接蛋白的抑制效果也显著优于吡非尼酮，具有良好的产业化前景。
[0032] 本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或 CAS(化学文摘服务社，Columbus，0Η)命名系统命名。
[0033] 关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始 定义适用于整篇说明书的该基团或者术语;对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开 内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0034] "取代"是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
[0035] 碳氣基团中碳原子含量的最小值和最大值通过如缀表不，例如，如缀Ca~Cb烷基表 明任何含"a"至"b"个碳原子的烷基。因此，例如，&~(： 4烷基是指包含1~4个碳原子的烷基； 取代的&~(：4烷基是指烷基中包含1~4个碳原子，不将取代基的碳原子数计算在内。
[0036]术语"药学上可接受的"是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常 在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
[0037]术语"盐"和"可药用的盐"是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸 和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这 些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立 体异构体，与一定数量的酸或碱适当（例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中 形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥 制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢 氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸 盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
[0038]显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0039]以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【具体实施方式】
[0040] 本发明【具体实施方式】中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0041] 缩写：
[0042] DMF: N，N-二甲基甲酰胺;TLC:薄层色谱；3T3L1:小鼠胚肺成纤维细胞;FBS( f etal bovine serum):胎牛血清；DMS0:二甲基亚讽；DMEM(dulbecco's modified eagle medium):DMEM 培养基；E1ISA:酶联免疫吸附测定法;]\0'1'(3-(4,5-(1丨1116也71-2-让丨32〇171)-2，5-diphenyl-2H_tetrazolium bromide):噻挫蓝比色法；IC5〇(half maximal inhibitory concentration):半数抑制浓度。
[0043]实施例1、本发明化合物5e的合成
[0044]合成路线：
[0046] 1、化合物3(5-甲基-2-(1Η)_吡啶酮)的合成
[0047] 在25mL反应瓶中先加入3.40mL 50%硫酸(v/v)，然后加入1.00g(lOmmol)2-氨基- 5-甲基吡啶(化合物1)，冰盐浴冷却至10°C以下，搅拌几分钟后，反应液变为乳白色;然后缓 慢滴加1.72g(25mmol )NaN02与3mL H20组成的混合溶液，滴加过程中有棕黄色有刺激性气味 气体产生，加毕，反应液变为淡黄色，用10%的稀硫酸调pH至7-8，回流搅拌反应20min左右， 旋掉大部分水，向其中加入适量300目硅胶，旋干，倒入玻璃砂芯漏斗，乙酸乙酯冲洗抽滤， 将滤液旋干即得粗产品（化合物3)，未经纯化，直接用于下一步反应。
[0048] 2、化合物4(5-甲基-1-(4-甲酰苯基)-2-(1Η)吡啶酮)的合成
[0049] 在25mL圆底烧瓶中加入0 · 10g(lmmol，lquiv.)化合物3，0 · 17g( lmmol，lquiv.)对 漠苯甲酸，1 ·4g(lOmmol，lOequiv· )K2C〇3，0 ·05g(0· 26mmol ,0.26equiv. )CuI，5mL DMF作溶 剂，回流搅拌反应lh，TLC跟踪，反应毕，冷却，加入30mL水，3 X 20mL乙酸乙酯萃取，有机层无 水硫酸钠干燥，旋干，300目硅胶柱层析分离，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯= l:3(v/v)，得浅黄 色固体:化合物4。
[0050] 3、化合物5e的合成
[0051 ] 在盛有10mL叔丁醇的25mL圆底烧瓶中加入0 · 22g( lmmol，lequi v ·)化合物4， 0.086g( 1.2mmol，1.2equiv.)l, 2-环己二胺，0 · 32g(2 · 5mmol，2.5equiv.)单质鹏，0.43g (3mmol，3.0equiv.)碳酸钾，70°C下反应3h，反应毕，调pH至7-8,旋干上柱，先用石油醚：乙 酸乙酯=1: 2(v/v)洗脱剂冲洗掉未完全反应完的化合物4及1，2-环己二胺，然后直接用乙 醇(溶有3-5滴三乙胺)直接将产物洗脱出，合并洗脱液，旋干，即得化合物5e，该步骤的单步 收率为62 %。
[0052] 化合物5e: 1-(4-(3a，4，5，6，7，7a_六氢化-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-5-甲基 吡啶-2(1H)_ 酮，黄色固体，m.p.251-253°C;
[0053] 4 MMR(400MHz，DMS0)S8.06(d，J = 8.6Hz，2H)，7.76((1, J = 8.4Hz，2H) ,7.55-7.39 (m，2H)，6.46(d，J = 9.4Hz，lH)，3.43(dd，J= 14.0，7.0Hz，lH)，2.93(q，J = 7.3Hz，lH) ,2.07 (s,3H),1.89(s,lH),1.78-1.66(m,4H),1.45(d ,J = 5.5Hz,2H),1.24(t ,J = 7.1Hz,2H)；
[0054] 13C NMR(101MHz，DMS0)Sl63.67，160.17，143.64，135.19，129.17，127.71，120.32, 114.72,56.02,45.76,41.41,25.34,18.52,16.38,11.07,8.82；
[0055] HRMS(ESI)calcd for Ci9H2iN30[M+H]+308.1764，found 308.1755。
[0056] 实施例2、本发明化合物7a的合成
[0057] 合成路线：
[
[0059] 以化合物Γ (2-氨基吡啶）为原料，按照实施例1类似的方法，制备得到化合物7a， 第3步的单步收率为64%。
[0060] 化合物7a: 1-(4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢化-1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯基）吡啶-2 (1H)-酮，黄色固体，m.p. 254-256 °C;
[0061] 4 MMR(400MHz，DMS0)S8.07((1, J = 8.6Hz，2H) ,7.83-7.69(m，3H) ,7.59-7.52(m， 1H) ,6.51 (d，J = 9.3Hz，lH)，6.38(td，J = 6.7，l.lHz，lH) ,3.50-3.37(m，lH)，3.08(dd，J = 14.5,7.2Hz,lH),2.57(dd ,J=11.1,6.1Hz, 4H),1.75(s,lH), 1.44(dd,J= 16.8,11.7Hz, 4H);
[0062] 13C NMR(101MHz，DMS0)Sl63.61，160.91，145.35，141.14，138.39，129.26，127.76, 122.32,120.64,106.21,56.01,53.84,31.94,25.33,23.97,18.45；
[0063] HRMS(ESI)calcd for Ci8Hi9N30[M+H]+294· 1607，found 294.1604。
[0064] 对比例、吡非尼酮的合成
[0065] 在25mL圆底烧瓶中加入0 · 10g(lmmol，lquiv.)化合物3，0 · 17g( lmmol，lquiv.)溴 苯，1.48(10臟〇1，106911".）1(2〇)3,0.05 8(0.26111111〇1，0.256911".）(：111，511^01^作溶齐丨」，回流 搅拌反应lh，TLC跟踪，反应毕，冷却，加入30mL水，3 X 20mL乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸 钠干燥，旋干，300目硅胶柱层析分离，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯= l:3(v/v)，得到吡非尼酮， 收率为76 %。
[0066] 吡非尼酮:黄色晶体，m.p.l21_123°C;
[0067] 4 匪R(400MHz，DMS0)S7.49(t，J = 7.4Hz，2H) ,7.44-7.32(m，5H)，6.43((1, J = 9.3Hz,lH),2.03(s,3H)；
[0068] 13C NMR(101MHz,DMS0)S160.41,142.98,141.01,136.04,128.96,127.92,126.71, 120.21,114.01,16.30〇
[0069] 以下通过试验例来说明本发明化合物的有益效果。
[0070] 试验例1、本发明化合物的抗纤维化活性
[0071] 1、细胞培养
[0072] 将3T3L1细胞接种于含有10%FBS的细胞培养基中，加入100IU/mL青霉素和链霉 素，置于37°C含有5%二氧化碳的培养箱中培养，待细胞生长汇合后，以0.25%的胰酶消化 传代，取3-10代的细胞用于实验。用DMS0溶解吡非尼酮、本发明化合物，0.22μπι滤膜过滤除 菌，-20 °C保存，临用前解冻。
[0073] 2、细胞增殖率/抑制率评价
[0074]用含10%FBS的DMEM培养液将3T3L1细胞接种于96孔板，浓度调整为8X104/孔，于 37°C含有5%的二氧化碳的环境中培养24h，分别加入100、200、400yg/mL三个浓度的本发明 化合物，以吡非尼酮(pirfenidone，ΡΠ ))作为阳性对照，等量的DMEM培养液作为空白对照， 每组设5个平行孔，放在37°C含有5%的二氧化碳的环境中继续培养，24、48h后加入20yL MTT(5mg/mL)，继续防治在培养箱中孵化4h，弃去上清液，每孔加入150yL DMS0，混匀10min， 酶标仪570nm处读取各孔吸光度值，根据吸光度0. D.值计算出细胞的增殖率/抑制率，抑制 率用实验组跟对照组0. D.值得差值与对照组的0. D.值得比值表示。
[0075] 24、48h后，MTT法检测100、200、400yg/mL三个浓度的本发明化合物对3T3L1细胞增 殖抑制率的评价结果，见表1。
[0076]表1、本发明化合物对成纤维细胞增殖的抑制率结果
[0078] 说明：抑制率越高，表明其抗纤维化活性越好;空白对照的抑制活性为0,吡非尼酮 (PFD)作阳性对照。
[0079] 上述结果表明，与吡非尼酮相比，本发明化合物对3T3L1细胞增殖的抑制率从 8.15 %提高到了 95 %以上，提高幅度达到10倍之多。
[0080] 3、对3T3L1细胞分泌Fn(f ibronectin，纤维连接蛋白）抑制活性的评价
[0081 ] E1ISA试剂盒测定Fn的表达。
[0082] 含10%FBS的DMEM培养液调整调整细胞浓度为8X104/孔并接种于96孔板上，于37 °C含有5%的二氧化碳的环境中培养24h，分别加入100、200、400yg/mL三个浓度的本发明化 合物，以吡非尼酮作为阳性对照，等量的DMEM培养液作为空白对照，于37°C含有5 %的二氧 化碳的环境中继续培养48h后取细胞上清液加入测试孔中，酶标仪450nm处测定吸光度O.D. 值，与标准曲线对照，得出Fn的数值。
[0083] 48h后ELISA试剂盒分别检测100、200、400yg/mL三个浓度的本发明化合物对3T3L1 细胞分泌Fn的结果，结果见表2。
[0084]表2、本发明化合物对3T3L1细胞分泌Fn抑制活性的评价结果
[0086]说明：Fn值越小，表明抑制Fn表达的活性越强，其抗纤维化活性也越强；空白对照 中Fn的数值为1389.1 Ong/mL，吡非尼酮作阳性对照。
[0087]上述结果表明，本发明化合物对3T3L1细胞分泌Fn的抑制效果显著优于吡非尼酮， 特别是在多200yg/mL的浓度下，本发明化合物的效果优势十分明显。
[0088]试验例2、本发明化合物的抗肿瘤活性 [0089] 1、细胞培养
[0090] MDA-MB-231细胞、HeLa细胞、MCF7细胞用无酚红的培养基按常规培养，培养基中加 入5 %的胎牛血清(FBS)、4mM谷氨酸盐、ImM丙酮酸钠、100IU/mL青霉素、100yg/mL链霉素和 0.25yg/mL两性霉素；LnCAP前列腺癌细胞在RPIM-1640培养液中按常规培养，另加入10% FBS、4mM谷氨酸盐、ImM丙酮酸钠、100IU/mL青霉素、100yg/mL链霉素和0.25yg/mL两性霉素； 细胞培养在37°C含有5%的二氧化碳的环境中。
[0091] 2、细胞存活率、增殖率评价
[0092] MDA-MB-231细胞按每孔50000个细胞的浓度接种于含有5%FBS培养基的六孔板 中，再向其中加入1 (T5M、1 0-6Μ的本发明化合物，等体积的DMS0作为空白对照，将细胞在37 °C 含有5%的二氧化碳的环境中培养5天;流式细胞仪(Beckman-Coulter)统计细胞数，存活率 由化合物处理过的细胞数/空白对照组细胞数表示。
[0093] HeLa、LnCAP及MCF7细胞按每孔20000个细胞的浓度接种于含有10 % FBS培养基的 24-孔板中，孔中按6个不同浓度(0.0ΙμΜ至1 ΟμΜ)加入对照品吡非尼酮、本发明化合物，等体 积的DMS0作为空白对照，流式细胞仪检测细胞数，细胞存活率用药物处理过的细胞数/空白 对照细胞数表示，从剂量反应曲线上得到IC5Q值。
[0094] 3、抗肿瘤活性测试结果
[0095] 本发明化合物对MDA-MB-231细胞的增殖抑制活性初筛结果，结果见表3。
[0096] 表3、本发明化合物对MDA-MB-231细胞的抑制活性效果
[0098] 基于吡非尼酮、本发明化合物对MDA-MB-2 31细胞的初筛结果，设置0.01 μΜ至1 ΟμΜ 6个不同浓度，进行化合物对HeLa、LnCAP及MCF7细胞的剂量依赖反应筛选，从剂量反应曲线 上得出IC5Q值，结果见表4。
[0099] 表4、本发明化合物对HeLa、LnCAP及MCF7细胞的抑制活性效果
[0101] 上述结果表明，本发明化合物与吡非尼酮的抗肿瘤活性效果基本相当。
[0102] 综上所述，与吡非尼酮相比，本发明新化合物具有不同的环结构，且本发明新化合 物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，特别是，本发明新化合物对成纤维细胞增殖的抑制 率达到了95%以上，相对于吡非尼酮的8.15%，提高幅度达到10倍多，同时，本发明新化合 物对成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的抑制效果也显著优于吡非尼酮，具有良好的产业化前 景。
【主权项】
1. 式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，办、1?2、1?3、1?4、抱分别或同时选自11、卤素、羟基、硝基、羰基或&~(： 8烷基。2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其 特征在于:Ri、R2、R 3、R4、分别或同时选自H或烷基;优选的，h、R2、R3、R4、分别或同 时选自H或&~C4烷基。3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其 特征在于:Ri选自H或&~C4烷基;R 2、R3、R4、同时为H。4. 根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其 特征在于:式I所示的化合物为5. 权利要求1~4任意一项所述化合物的制备方法，其特征在于:包括以下步骤： ①、化合物a与化合物b在碱、催化剂和含氮类溶剂的条件下进行反应，得到化合物c;②、化合物C与1，2_环己二胺在碱、催化剂和醇类溶剂的条件下进行反应，得到式I所示 的化合物；其中，办、1?2、1?3、1?4、抱分别或同时选自11、卤素、羟基、硝基、羰基或&~(： 8烷基4为卤素。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:步骤①中，所述化合物a是由以下步骤 制备得到:化合物a_l在50 %硫酸、NaN02的条件下进行反应，得到化合物a;其中，Ri选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或&~(：8烷基； 所述化合物a_l与50%硫酸的重量体积比为1:3.4~5. Og/ml，所述化合物a-1与NaN〇2的 摩尔比为1:2.5~3.0。7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:步骤①中，所述化合物a与化合物b的 摩尔比为1:1.0~1.2,所述化合物a与碱的摩尔比为1:5~10，所述化合物a与催化剂的摩尔 比为1:0.25~0.30，所述化合物a与含氮类溶剂的重量体积比为1:50g/ml。8. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤①中，所述的碱选自碳酸钾或碳 酸钠，所述的催化剂选自碘化亚铜或溴化亚铜，所述的含氮类溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺 或N，N-二甲基乙酰胺。9. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:步骤②中，所述化合物c与1，2-环己二 胺的摩尔比为1:1.2~1.5，所述化合物c与碱的摩尔比为1:3~3.5，所述化合物c与催化剂 的摩尔比为1:2.2~2.6，所述化合物c与醇类溶剂的重量体积比为1:30~45g/ml。10. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:步骤②中，所述的碱选自碳酸钾或碳 酸钠，所述的催化剂选自碘或N-溴代丁二酰亚胺，所述的醇类溶剂为叔丁醇。11. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:步骤②中，所述反应的温度为70~80 r。12. 根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于:h、R2、R3、R4、他分别或同时选自H 或&~(：8烷基;优选的，h、R2、R3、R4、fc分别或同时选自H或&~C4烷基;更优选的，Ri选自H或 &~C4烷基；1?2、1?3、1?4、恥同时为11。13. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述卤素选自氟、氯、溴或碘。14. 一种药物组合物，其特征在于:它是以权利要求1~4任意一项所述的化合物或其药 学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成 分制备得到的制剂。
【文档编号】C07D401/10GK106045971SQ201610438773
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月16日
【发明人】杨若, 杨若一, 胡冰霜, 黎勇, 曹婷婷, 杨子耀
【申请人】杨若, 杨若一