专利名称：新的三环化合物的制作方法
新的三环化合物相关申请的交叉引用本申请要求以下优先权申请日为2008年6月10日的美国临时申请61/131，599， 申请日为2008年6月10日的美国临时申请61/131,602，申请日为2008年8月沈日的美 国临时申请61/190，159和申请日为2008年12月5日的美国临时申请61/201，064，其内容
被结合到本文中。
背景技术：
本发明提供了新一类的化合物，包括这样的化合物的药物组合物和使用这样的化 合物的方法，用于治疗或预防与异常的或反常的激酶活性有关的疾病或障碍，特别地涉及 Jakl, Jak2, Jak3, Tyk2, KDR, Flt-3, CDK2, CDK4, TANK, Trk, FAK，Abl，Bcr-Ab 1，cMet, b-RAF, FGFR3，c-kit, PDGF-R，Syk，PKC激酶或Aurora激酶的异常激活的疾病或障碍。蛋白激酶代表了一大类的蛋白质，其在调节各式各样的细胞过程和维持细胞功能 中起着重要作用。这些激酶的部分非限制性目录包括非受体酪氨酸激酶如Janus激酶类 (Jakl，Jak2，Jak3 和 Tyk2)；融合激酶，如 BCR-Ab 1，成簇黏附激酶(FAK)，Fes，Ick 和 Syk ；受 体酪氨酸激酶如血小板衍生生长因子受体激醇(PDGF-R)，干细胞因子的受体激酶，c-kit, 肝细胞生长因子受体，c-Met，和成纤维细胞生长因子受体，FGFR3 ；和丝氨酸/苏氨酸激酶 如b-RAF，促分裂原活化蛋白激酶(例如MKK6)和SAPK2i3。异常的激酶活性已经在许多疾 病状态中被观察到，包括良性和恶性的增殖障碍以及源于免疫和神经系统的不恰当激活的 疾病。本发明的新化合物抑制了一种或多种蛋白激酶的活性并且因此被期待可用于治疗激 酶-介导的疾病。
发明内容
在第1个实施方案中，本发明提供了式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中T是N，U是N，X是CR3和Y是N并且形成式(Ia)的化 合物
3.权利要求1的化合物，其中T是CR6，U是N，X是CR3和Y是N并且形成式(Ib)的化合物R3是如上定义的和R6不是通过氮或氧原子连接到吡唑环；和 前提是当化合物是如下时
4.权利要求1的化合物，其中T是N，U是CR4，X是CR3和Y是N并且形成式(Ic)的化
5.权利要求1的化合物，其中T是CR6，U是CR4，X是CR3和Y是N并且形成式(Id)的 化合物
6.权利要求1的化合物，其中T是CR6，U是N，X是NR3和Y是C并且形成式(Ie)的化合物
7.权利要求1的化合物，其中T是0，U是N，X是CR3和Y是C并且形成式(If)的化合物
8.权利要求1的化合物，其中T是NR6，U是N，X是CR3和Y是C并且形成式(Ig)的化合物
9.权利要求1的化合物，其中T是CR6，U是CR4，X是NR3和Y是C并且形成式(Ih)的 化合物
10.权利要求1的化合物，其中T是S，U是N，X是CR3和Y是C并且形成式(Ii)的化合物
11.权利要求1的化合物，其中R3是氢，任选被取代的桥接的(C5-C12)环烷基，任选被取 代的桥接的(C2-Cltl)杂环基，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-Cltl)环烷基，任 选被取代的(C6-Cltl)芳基，任选被取代的(C1-Cltl)杂芳基或任选被取代的(C2-Cltl)杂环基。
12.权利要求11的化合物，其中R3是任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任 选被取代的环戊基，任选被取代的环己基，任选被取代的苯基，任选被取代的金刚烷基，任 选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二环[2. 1. 1]己基，任选被取代的二环[2. 2. 1]庚 基，任选被取代的二环[2. 2. 2]辛基，任选被取代的二环[3. 2. 1]辛基，任选被取代的二环 [3. 1. 1]庚基，任选被取代的氮杂二环[3. 2. 1]辛基，任选被取代的氮杂二环[2. 2. 1]庚基， 任选被取代的2-氮杂二环[3. 2. 1]辛基，任选被取代的氮杂二环[3. 2. 2]壬基，任选被取 代的二环[2. 2. 1]庚-2-烯基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡咯烷基或任选被取代 的四氢呋喃基。
13.权利要求1的化合物，其中R3是A-D-E-G和A是键，-C(0)-，任选被取代 的(C「C6)亚烷基，-C(O)N(Ra)-Re-, -N(Ra)C(O) -Re-, _0_，-N(Ra)-, -S-, -C(O-Ra) (Rb) -Re-, -S (0) 2N (Ra) -，-N (Ra) S (0) 2_ 或-N (Ra) C (0) N (Rb)-。
14.权利要求13的化合物，其中D是任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二环 [2. 2. 2]亚辛基，任选被取代的二环[2. 2. 1]亚庚基，任选被取代的二环[2. 1. 1]亚己基，任 选被取代的亚环丁基，任选被取代的亚环戊基，任选被取代的亚环己基，任选被取代的二环 [2. 2. 1]亚庚-2-烯基，任选被取代的哌啶基，或任选被取代的吡咯烷基。
15.权利要求14 的化合物，其中 E 是-Re-C (O)-Re-,Re-O-Re，-Re-S (O)2-Re-,-Re-N(Ra)-Re, -Re-N (Ra) C (0) -Re-, -Re-C (0) N (Ra) Re-, -Re-N (Ra) S (0) 2-Re-，或-Re-S (0) 2N (Ra) Re-。
16.权利要求15 的化合物，其中 G 是-0Ra，-CN, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra) (Rb)，任选 被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基， 任选被取代的苯基，任选被取代的哒嗪，任选被取代的吡嗪，任选被取代的嘧啶，任选被取 代的吡唑，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的喹唑啉，任选被取代的吡啶，任选被取代的 四氢噻唑或任选被取代的三唑。
17.权利要求16的化合物，其中A是键；D是任选被取代的亚环戊基，任选被取代的二环[2. 2. 2]亚辛基，任选被取代的氮杂环 丁烷基，或任选被取代的哌啶基；E 是-Re-C(O) -Re-, -Re-N(Ra) -Re-, -Re-S (O)2N(Ra) -Re, -Re-S (O)2-Re-,或-Re-N(Ra) S(O)2-Re-;其中Re每一次出现时独立地是键或任选被取代的(C1-C6)亚烷基；和G是-CN，任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基，任选被取 代的苯基，任选被取代的吡嗪，任选被取代的哒嗪，任选被取代的吡唑，或任选被取代的吡 啶。
18.权利要求17的化合物，其中R1，R2，R4，R5和R6，在存在的情况下，每一个独立地是 氢或任选被取代的-(C1-C4)烷基。
19.权利要求18的化合物，其中该化合物是式(Ia)的化合物
20.权利要求18的化合物，其中该化合物是式(Ib)的化合物
21.权利要求18的化合物，其中该化合物是式(Ic)的化合物
22.权利要求19的化合物，其中该化合物是
23.权利要求19的化合物，其中该化合物是
24.权利要求19的化合物，其中该化合物是
25.权利要求21的化合物，其中 A是键；D是任选被取代的亚环戊基或任选被取代的哌啶；E 是-Re-N(Ra) -Re-, -Re-S(O)2N(Ra)-Re, -Re-C(O) -Re, -Re-S(O)2-Re,或-Re-N(Ra) S(O)2-Re-；和G是-CN，任选被取代的苯基，任选被取代的吡嗪，任选被取代的哒嗪，任选被取代的吡 唑，或任选被取代的吡啶。
26.权利要求20的化合物，其中该化合物是
27.权利要求18的化合物，其中G是任选被取代的苯基，任选被取代的吡嗪，任选被取 代的吡唑，任选被取代的哒嗪或任选被取代的吡啶。
28.权利要求11的化合物，其中R2和R5每一个独立地是氢，氘，-N(Ra)(Rb)，卤 素，-ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S (O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra) (Rb), -N(Ra)C(O) (Rb)，-C(O)Ra, -C(OH)RaRb, -N(Ra)S(O)2-Rb, -S(O)2N(Ra) (Rb)，-CF3, -OCF3,任选被取代的 (C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C12)环烷基，任选被取代的(C6-Cltl)芳基，任选被取代的 (C1-C10)杂芳基或任选被取代的(C1-Cltl)杂环基。
29.权利要求28的化合物，其中R1是任选被取代的(C6-Cltl)芳基或任选被取代的 (C1-C10)杂芳基。
30.权利要求29的化合物，其中R2是氢，卤素，-CN，-C(O)NRaRb,-CF3,任选被取代 的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C3-C6)环烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取 代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并 噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被 取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异吲哚啉基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的苯 基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑 基，任选被取代的吡唑并[3，4_d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任 选被取代的吡咯烷基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的任选吡咯并[2，3-d]嘧啶基，被 取代的喹啉基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋 喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，或任选被取代的噻吩基。
31.权利要求30的化合物，其中R1是任选被取代的氮杂吲哚，任选被取代的苯并呋喃， 任选被取代的苯并噻唑，任选被取代的苯并噁唑，任选被取代的二氢吡咯并咪唑，任选被取 代的呋喃，任选被取代的咪唑，任选被取代的咪唑并噁唑，任选被取代的咪唑并吡嗪，任选 被取代的咪唑并吡啶，任选被取代的吲唑，任选被取代的吲哚，任选被取代的异喹啉，任选 被取代的异噻唑，任选被取代的异噁唑，任选被取代的噁二唑，任选被取代的噁唑，任选被 取代的吡唑，任选被取代的吡啶，任选被取代的嘧啶，任选被取代的吡唑并吡啶，任选被取 代的吡咯，任选被取代的喹啉，任选被取代的喹唑啉，任选被取代的噻唑，或任选被取代的 噻吩。
32.权利要求31的化合物，其中R5是氢，卤素，-NH2或-N(Ra)(Rb)。
33.权利要求32的化合物，其中T是CH，U是N，Y是N，和X是CR3，其中R3是任选被取 代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C12)环烷基，任选被取代的(C6-Cltl)芳基，任选被取代 的(C1-Cltl)杂芳基或任选被取代的(C2-Cltl)杂环基。
34.权利要求32的化合物，其中T是CH，U是N，Y是C和X是NR3，其中R3是任选被取 代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-Cltl)环烷基，任选被取代的(C6-Cltl)芳基，任选被取代 的(C1-Cltl)杂芳基，或任选被取代的(C2-Cltl)杂环基。
35.权利要求32的化合物，其中T是N，U是N，Y是N和X是CR3，其中R3是任选被取 代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-Cltl)环烷基，任选被取代的(C6-Cltl)芳基，任选被取代 的(C1-Cltl)杂芳基或任选被取代的(C2-Cltl)杂环基。
36.式2的化合物的用途
37.式3的化合物的用途
38.式4的化合物的用途
39.式5的化合物的用途
40.式6的化合物的用途
41. 一种药物组合物，其包括权利要求1中定义的式(I)的化合物
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物，其药用可接受的盐，前药，生物活性代谢产物，立体异构体和异构体，其中变量在文中进行定义。本发明的化合物可用于治疗免疫和肿瘤状况。
文档编号A01N43/42GK102118968SQ200980131181
公开日2011年7月6日 申请日期2009年6月9日 优先权日2008年6月10日
发明者A·M·埃里克森, B·A·费亚门戈, B·C·李, D·J·考德伍德, D·M·乔治, E·R·格德肯, G·A·怀莱士, J·W·沃斯, K·D·斯图尔特, K·E·弗兰克, K·R·沃勒, L·王, M·A·阿吉里亚迪, M·J·莫里特科, M·弗里德曼, N·S·约瑟夫索恩, N·维沙特 申请人:雅培制药有限公司