专利名称：治疗神经病性痛的方法
治疗神经病性痛的方法本申请要求2009年1月6日提交的美国临时专利申请号61/142，662和2010年 1月5日提交的美国非临时专利申请号12/652，502的权益。
背景技术：
神经病性痛(neuropathic pain)可以由各种疾病，如病毒感染和糖尿病引起。例如，带状疱疹后神经痛由疱疹病毒感染引起，并在对象的被感染皮肤区域引起中等至重度的痛。各种药物和制剂已经被用于治疗神经病性痛，取得了不同程度的成功。存在治疗这种类型痛的不断需要，因此，对于以速效和持久方式治疗神经病性痛的方法的研究继续进行。
附图简介
图1显示利用疼痛数字评价量表(numeric pain rating scale) (NPRS)在24小时的时期内的疼痛分值的图表。图2显示利用疼痛数字评价量表(NPRS)在24小时的时期内的异常性疼痛强度的图表。发明详述在本发明的具体实施方式
被公开和描述之前，应该理解，本发明并不限于本文所公开的具体的方法和材料，因为这在一定程度上会不同。同样应该理解，本文使用的术语仅被用于描述具体实施方式
的目的，而并不意欲限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书及其相等物限定。在描述和要求保护本发明中，将会使用以下术语。单数形式“一(a)” “一(an)”和“该(the) ”包括复数指代，除非上下文另有明确指示。因此，例如，提及“一种药物”包括提及一种或多种这样的组合物。“皮肤”被限定为包括人类皮肤(完整的、患病的、患溃疡的或破裂的)和通常至少部分暴露于空气的粘膜表面，如嘴唇、生殖器和肛门粘膜、以及鼻粘膜和口腔粘膜。如本文所用的术语“基本上”意欲描述作为完整程度的数量或其它测量。例如，在提及水的蒸发时，“基本上”意为范围包含在初始制剂中的大多数水至全部的水已经蒸发。 当涉及整个持续时间时，“基本上”指从几乎整个持续时间到整个持续时间(或者甚至更长)范围的时间段。当涉及不含挥发性小于水的溶剂的组合物时，术语“基本上”指示事实上没有这些类型的溶剂的量存在，例如，该类型的溶剂含量范围为仅痕量至完全不存在非挥发溶剂。术语“固态成型局部麻醉制剂”或“固态成型制剂”指这样的制剂，其在施用到皮肤表面之前处于半固体状态并包含局部麻醉剂、水和聚合物。在作为薄层(例如，Imm厚)施用到皮肤表面之后，在足够浓度的水从制剂层蒸发后，固态成型局部麻醉制剂形成连贯的固体层。半固体形式的例子包括霜、软膏、糊、粘性洗剂、凝胶及类似物。应该注意，本发明的固态成型制剂不含背层和背膜，并被配制以作为半固体状态被直接施用于皮肤表面，从而在施用前和施用后都不需要单独的支持基底(背层或背膜)。制剂被直接施用于皮肤而不需要背层、背膜或其它支持基底的能力增强了制剂更好地粘附到对象皮肤区域的能力，所述对象皮肤区域不易适于传统的经皮贴剂(即，包括背层或背膜的那些贴剂)。通过增强对这样的表面的粘附，固态成型制剂在递送治疗有效量的局部麻醉剂方面更有效，因而使神经病性痛的减轻增加。用语“足够量的水”或“足够浓度的水”指从施加的制剂层蒸发的水的量或浓度， 这样的制剂从半固体转变成连贯的固体。“连贯的固体”，或者更具体而言，“连贯的软固体”描述足够浓度的水已经蒸发(足以引起凝固)之后固态成型局部麻醉制剂的凝固层。连贯的软固体保持粘附到皮肤上，并在期望施用的整个持续期间基本上能够与对象的皮肤保持良好的接触。另外，“连贯的固体”可以具有足够的粘结强度，使得固体在从皮肤上剥离时仍然完整。换言之，粘结的软固体并不包括洗剂和作为液体仍然有粘附力的其它液体，而是包括在固体状态保持至少部分粘附力的组合物。在一个实施方式中，连贯的固体可从皮肤剥离。当用于描述固态成型局部麻醉制剂时，术语“初始状态”指在施用于皮肤表面之前的制剂状态。术语“神经病性痛”指任意和所有类型的神经病性痛，而不考虑原因。可以使用本发明的方法的神经病性痛的具体来源的例子包括糖尿病性神经病和病毒引起的神经病。如本文所描述的神经病性痛的治疗指减轻或消除与神经病有关的神经病性痛。在提及皮肤表面上的位置时，尤其在其涉及神经病性痛的位置时，术语“接近”意为直接在(部分或完全覆盖)神经病性痛存在的组织上或紧邻神经病性痛存在的组织的皮肤区域。为了方便，如本文所用的，多种药物、化合物、和/或溶剂可以被呈现在普通清单中。然而，这些清单应该被解释为犹如该清单的每一成员都被逐个识别为单独且唯一的成员。因此，仅仅根据它们呈现在共同的组中而没有相反的指示，这样的清单的单个成员都不应该被解释为事实上相当于该相同清单的任意其它成员。本文的浓度、量和其它数值数据可以以范围形式表示或呈现。应该理解，这样的范围形式仅仅为了方便和简洁而被使用，而因此应该被灵活地解释为不仅包括被明确叙述为范围界限的数值，而且包括包含在该范围内的所有单个数值或亚范围，如同每个数值和亚范围被明确叙述。作为说明，“约0. 01至2. 0mm”的数值范围应该被解释为不仅包括明确叙及的约0. 01至约2. Omm的值，而且包括指示的范围内的单个值和亚范围。因此，该数值范围中包括单个值如0. 5,0. 7和1. 5，以及亚范围如0. 5至1. 7,0. 7至1. 5和1. 0至1. 5等。 此外，这样的解释应该应用，而不考虑范围的宽度或被描述的特征。另外注意，除非另有详细说明，所有的百分比是重量百分比。当提及达到一定效果时，用语如“在大多数人类对象中”、“在人类对象中”、“在大多数患者中”和“在大多数人类患者中”意为在室温下检测时，在至少12个人类对象或患者组的至少70%中达到该效果的临床有意义的水平。同样注意，合适的制剂中的“局部麻醉剂”可以被用于提供皮肤“麻醉”，所述“麻醉”医学定义意为在其发生前预防疼痛，如防止由针刺引起的痛。然而，本公开内容涉及使用局部麻醉制剂提供“镇痛”的方法，所述“镇痛”医学定义意为减小或消除存在的疼痛，如神经病性痛。考虑到该背景，提供了治疗对象中的神经病性痛的方法。该方法包括施用固态成型局部麻醉制剂层至经受神经病性痛的人的皮肤表面，并维持所述制剂在所述皮肤表面上一段时间，所述一段时间足以允许制剂经皮递送局部麻醉剂至对象并在从该制剂中蒸发足够量的水之后，允许制剂从其半固体的初始状态转换成连贯的软固体。在施用于皮肤表面上之前处于初始状态的固态成型局部麻醉制剂可以包括局部麻醉剂、水和聚合物，并且可以进一步基本上不含任何比水更易挥发的溶剂。在施用至皮肤表面之后约45分钟内，固态成型局部麻醉制剂可以使所述神经病性痛减轻。由本发明的方法治疗的神经病性痛的来源或原因可以不同。神经病性痛的一个例子是与疱疹或带状疱疹有关的痛，所述疱疹或带状疱疹可以根据本公开的实施方式被治疗。神经病性痛的来源的其它例子包括与糖尿病有关的痛、与带状疱疹后神经痛有关的痛以及与术后/创伤后状况有关的痛。在本公开的方法中使用的固态成型局部麻醉制剂在施用于皮肤表面之前为初始半固体状态。半固体制剂状态的非限制性的例子包括霜、软膏、糊、洗剂及类似物。在施用之后，本公开的固态成型局部麻醉制剂在足够量的水蒸发之后形成软的连贯的固体层。因此， 制剂作为半固体开始并在相对短的时间段(通常10-30分钟)内形成连贯的软固体。固态成型局部麻醉制剂可以递送局部麻醉剂至皮肤，首先施用到皮肤表面，并且一直持续到基本上所有的水都被从该制剂中蒸发。因此，在形成物(formation)转变成软的固体层之后， 局部麻醉剂的递送继续进行，因为通常在制剂凝固时仍有显著量的水存在于制剂层中。在基本上所有的水都蒸发之后，局部麻醉剂的递送常常停止或明显减缓，以便没有治疗作用。 因此，在本公开的一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以包括至少约15wt%的水。在另一实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以包括至少约22wt%的水。在再一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以包括至少约50wt%的水。水从制剂蒸发的速率取决于环境以及施用至皮肤的固态成型局部麻醉制剂层的厚度而不同。在一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂在其以约0. 5mm的厚度被施用时可以在约15分钟内形成软的连贯的固体层。如果施用的制剂的厚度太厚，则制剂可能花费更长的时间凝固，因而给使用者带来一些不便。如果施用的固态成型局部麻醉制剂的厚度太薄，则制剂可能不会提供期望的镇痛作用，因为制剂中的水可能蒸发非常快。因此，在本发明的一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以作为0. 1至3. 0毫米厚的层被施用。在另一实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以作为0. 2至2. 0毫米厚的层被施用。在再一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以作为0. 3mm至1. 5mm厚的层被施用。一旦被施用，本公开的固态成型局部麻醉制剂——或者作为半固体或者作为软的连贯的固体——可以被留在皮肤表面上不同的时间段。为了使固态成型局部麻醉制剂提供可测量的痛的减轻，通常期望制剂保持在对象的皮肤表面上至少约20分钟的时期、优选至少约60分钟的时期。在一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂被配制，以在施用至皮肤表面之后约45分钟内使神经病性痛减轻或消除。用语“神经病性痛的减轻”、“痛的减轻”、 “临床相关神经病性痛减少”可被交替使用，并且被限定为当利用至少12个对象检验时与安慰剂相比11点疼痛数字评价量表上的基线平均减少3点或更多点。通常，在本发明的方法中使用的制剂被配制，以保持在对象的皮肤表面上约45分钟至约2小时的一段时间。在一些实施方式中，制剂可以留在皮肤上持续延长超过2小时的时期。在一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以留在皮肤上约20分钟至约120分钟的时期，此后，可以通过洗涤、但通常通过从皮肤剥离连贯的软固体去除制剂。镇痛作用的持续时间部分取决于制剂留在皮肤上的持续时间。在一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以被配制，以在至少45分钟的施用时间之后使疼痛减轻至少6小时。在本公开的方法中使用的固态成型局部麻醉制剂可以包括各种本领域已知的局部麻醉剂。局部麻醉剂的非限制性的例子包括丁卡因、利多卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、布比卡因及其混合物。在一个实施方式中，总的局部麻醉剂浓度可以为制剂的约4wt%至约 15wt%。在一个具体实施方式
中，固态成型局部麻醉制剂包括制剂的约4wt%至约10wt%， 或者在一个实施方式中，制剂的约6wt%至约8wt%量的丁卡因。在另一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以包括局部麻醉制剂的约4wt%至约IOwt%，或者在一个实施方式中，约6wt%至约8衬％量的利多卡因。在进一步的实施方式中，固态成型局部麻醉制剂中的局部麻醉剂可以是若干碱型(base form)局部麻醉剂，例如，利多卡因和丁卡因(各自为约4衬％至10wt%，或约至约8wt% )的低共熔混合物。注意，本公开内容中涉及的所有局部麻醉剂的浓度在制剂被施用到皮肤表面之前是重量浓度。在制剂作为薄层被施用到皮肤表面上之后，水开始蒸发，并且局部麻醉剂的浓度开始增加。进一步注意，可以使用任何单一的局部麻醉剂，或者可以使用局部麻醉的任何组合，条件是局部麻醉剂(一种或多种)促进关于存在的神经病性痛的镇痛。同样注意，这些局部麻醉剂可以以其碱型存在，并且常常更加有效。可以在本公开内容的固态成型局部麻醉制剂中使用的聚合物包括但不限于，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、其混合物以及类似物。在水和/或可能存在于制剂中的其它溶剂蒸发后，聚合物或聚合物的混合物有助于促进连贯的软固体的形成。本发明的固态成型局部麻醉制剂中典型的聚合物浓度范围为约10wt%至约40wt%。在一个实施方式中，聚合物浓度可以为约12wt%至约30wt%。
实施例以下实施例说明目前最知名的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下仅是本发明原理的示范性或说明性的应用。本领域技术人员可以想到各种修改和可选组合物、方法以及体系而不偏离本发明的精神和范围。所附权利要求书意图覆盖这样的修改和排列。因此，虽然以上已利用特性描述本发明，但以下实施例提供与目前被视为最实用和更优选的本发明实施方式有关的进一步的详情。实施例1-固态成型局部麻醉制剂按照表1的组成配方制备根据本发明的一个实施方式的固态成型局部麻醉制剂表 权利要求
1.治疗对象中的神经病性痛的方法，包括将固态成型局部麻醉制剂层施用于经受神经病性痛的人的皮肤表面，所述固态成型局部麻醉制剂包含局部麻醉剂、水、聚合物，并在施用于所述皮肤表面之前处于半固体状态； 和维持所述制剂的所述层在所述皮肤表面上一段时间，所述一段时间足以使所述制剂的所述层经皮递送所述局部麻醉剂至所述对象，并在足够量的水从所述制剂的所述层中蒸发后形成连贯的软固体层，其中所述固态成型局部麻醉制剂在施用于所述皮肤表面后约45分钟之内使所述神经病性痛减轻。
2.权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂继续递送所述局部麻醉剂至所述对象直到存在于所述制剂中的所有的水基本上已经蒸发。
3.权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂被维持在所述对象的所述皮肤表面上约30分钟至2小时的一段时间。
4.权利要求1所述的方法，其中所述皮肤表面直接在神经病性痛的部位上方。
5.权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括在施用后20至120分钟时，在所述固态成型局部麻醉制剂形成连贯的软固体层之后，通过从所述皮肤剥离所述连贯的软固体而去除所述固态成型局部麻醉制剂的步骤。
6.权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂作为0.1至3. 0毫米厚的层被施用于所述皮肤表面。
7.权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂作为0.2至1. 5毫米厚的层被施用于所述皮肤表面。
8.权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉剂包含丁卡因。
9.权利要求8所述的方法，其中在所述制剂被施用于所述皮肤表面之前所述丁卡因占所述固态成型局部麻醉制剂的6衬％至8wt%。
10.权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉剂包含利多卡因。
11.权利要求10所述的方法，其中在所述制剂被施用于所述皮肤表面之前所述利多卡因占所述固态成型局部麻醉制剂的6衬％至8wt%。
12.权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉剂是利多卡因和丁卡因的低共熔混合物。
13.权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、 罗哌卡因、布比卡因及其混合物。
14.权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉剂是碱型。
15.权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂被配制，以在施用于所述皮肤表面之后约30分钟内使所述神经病性痛减轻。
16.权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂被配制，以在至少45分钟的施用时间之后使痛减轻至少9小时。
17.权利要求1所述的方法，其中在被施用至所述皮肤表面之前所述固态成型局部麻醉制剂包含至少约15wt%的水。
18.权利要求1所述的方法，其中在被施用至所述皮肤表面之前所述固态成型局部麻醉制剂包含至少约22wt%的水。
19.权利要求1所述的方法，其中在被施用至所述皮肤表面之前所述固态成型局部麻醉制剂包含至少约50wt%的水。
20.权利要求1所述的方法，其中所述聚合物包括一种或多种选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素的聚合物，或其组合。
21.权利要求1所述的方法，其中所述聚合物包括聚乙烯醇。
全文摘要
提供了治疗经受神经病性痛的对象的方法。该方法包括将固态成型局部麻醉制剂施用于经受神经病性痛的对象的皮肤表面上，然后维持制剂在皮肤表面上一段时间，所述一段时间足以使其经皮递送局部麻醉剂至对象，因而在约45分钟之内使神经病性痛减轻。
文档编号A01N37/12GK102325447SQ201080008641
公开日2012年1月18日 申请日期2010年1月6日 优先权日2009年1月6日
发明者J·张 申请人:扎斯制药公司