专利名称：用于治疗周围神经病的化合物的制作方法
用于治疗周围神经病的化合物发明领域本发明涉及免疫抑制化合物和它们在治疗中的用途。
背景技术：
炎症性神经病或免疫介导的神经病是一个多样的疾病组，这些疾病包括例如吉-巴综合征(GBS)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)、伴有传导阻滞的多灶性运动神经病(MMN)和副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病(paraproteinaemic demyelinating peripheral neuropathy, PDN)等周围神经病。炎症性神经病的发病机制仍在研究中。下面对大量脱髓鞘性周围神经病进行讨论。因此，周围神经病包括吉-巴综合征，其是一种影响外周神经系统的急性的自身免疫性多发性神经病，通常由急性感染过程触发。存在多种类型的GBS，最常见的形式是急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)。GBS常常很严重并且通常表现为以腿部无力著称的上行性麻痹，其向上肢和面部蔓延，伴有深层腱反射的完全丧失。抑制性T细胞响应降低，这提示一种指向外周神经的细胞介导的免疫反应。多灶性运动神经病是一种进行性肌肉障碍，特征在于手部肌肉无力，身体的一侧与另一侧在所涉及的具体肌肉方面有差异。症状还包括腿部肌肉的肌肉萎缩、痉挛以及无意识的收缩或颤搐。副蛋白血症脱髓鞘性神经病是迟发型脱髓鞘性神经病的一个主要原因，与CIDP 非常相似，但是后者更为慢性。它主要影响60岁及60岁以上的人。患者具有许多要抗争的症状并且其往往是一种长期疾患。慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)特征在于腿和手臂的进行性无力和感觉功能受损。这些症状是由外周神经的髓鞘损伤造成的。其常常表现出一些症状， 包括手臂和腿的麻刺感或麻木(开始于脚趾和手指)、无力、深层腱反射的丧失、疲劳和感觉异常。CIDP的发病率是约十万分之二至四。发病机理不明，但是可能既涉及T细胞介导的机理，又涉及B细胞介导的机理。CIDP的进程个体间差异很大。一些人可能具有一次CIDP发作，然后自发恢复，而另一些人可能具有许多次发作，在复发之间部分恢复。CIDP在相当多的患者中导致严重残疾。目前的治疗旨在调节免疫响应以获得缓和以及维持功能状态。WO 2004/103306和US 2005/00147 描述了可用于治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的化合物。将上述公开物全部引入本文作为参考用于所有目的，特别是US 2005/0014728 的如下部分第至段、第至段、第至 段和第至段以及表1。特别值得提及的是US 2005/0014728的实施例1至5。发明概述本发明的一个方面提供了用于治疗周围神经病例如CIDP的如下所述的化合物。 本发明的另一个方面在于治疗患有周围神经病例如CIDP的个体的方法，其包括给所述个 其中Z左侧和右侧的星号分别表示式Ia或Λ的在-C(R3) (R4)-与A之间的连接点；R6选自氢和CV6烷基；且J1和J2独立地是亚甲基或选自S、0禾Π NR5的杂原子；其中R5 选自氢和Cp6烷基；并且Z的任何亚烷基可以进一步被1至3个选自卤素、羟基、Cp6烷基的基团取代；或者&可以与Y的碳原子相连从而形成5-7元环；
体施用有效量的如下所述的化合物。本发明的另一个方面是如下所述的化合物在制备用于治疗周围神经病例如CIDP的药物中的用途。本申请涉及的化合物是WO 04/103306 和 US 2005/0014728、W005/000833、WO 05/103309或WO 05/113330中所公开的化合物，例如式Al或Α2的化合物
权利要求
1.用于治疗脱髓鞘性周围神经病的式Al或A2的化合物 、 F1
其中A 是 C00&、OPO (0 ) 2、PO (0 ) 2、SO2OIi5、P0I 5( 5 或 IH-四唑 _5_ 基，& 是 H 或成酯基团，任选Cp6烷基；W是价键、C1^3亚烷基或c2-3亚链烯基；Y是c6_1(l芳基或C2_9杂芳基，例如c3_9杂芳基，其任选被1至3个选自以下的基团取代卤素、OH、NO2、C1^6烷基、CV6烷氧基；卤素取代的CV6烷基和卤素取代的CV6烷氧基； Z选自
其中Z左侧和右侧的星号分别表示式Ia或Λ的在-C (R3) (R4)-与A之间的连接点；R6 选自氢和Cp6烷基；且J1和J2独立地是亚甲基或选自S、0和NR5的杂原子；其中&选自氢和Cp6烷基；并且Z的任何亚烷基可以进一步被1至3个选自卤素、羟基、Cp6烷基的基团取代；或者&可以与Y的碳原子相连从而形成5-7元环；R1是C6,芳基或C2_9杂芳基，例如C3_9杂芳基，其任选被CV6烷基、C6,芳基、C6,芳基 C1-4 焼基、C3-9 杂芳基、 C3—9杂方基。卜4焼基、C3—8环焼基、C3—8环焼基。卜4焼基、C3—8杂环焼基或c3_8杂环烷基CV4烷基取代；其中R1的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1至 5个选自卤素、CV6烷基、Cp6烷氧基和卤素取代的-Cu烷基或-CV6烷氧基的基团取代；R2是H、C1^6烷基、卤素取代的CV6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基；且 R3或R4各自独立地是H、卤素、OH、Cp6烷基、Cp6烷氧基或者卤素取代的CV6烷基或CV6 烷氧基；以及其N-氧化物衍生物或其前体药物， 或其可药用的盐、溶剂化物或水合物。
2.权利要求1的化合物，其中所述神经病是吉-巴综合征。
3.权利要求1的化合物，其中所述神经病是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病。
4.权利要求1的化合物，其中所述神经病是伴有传导阻滞的多灶性运动神经病。
5.权利要求1的化合物，其中所述神经病是副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病。
6.前面任意一项权利要求的化合物，其中A是C00&。
7.权利要求6的化合物，其中A是C00H。
8.前面任意一项权利要求的化合物，其中W是亚乙基。
9.前面任意一项权利要求的化合物，其中Y是任选被取代的苯基或C6杂芳基。
10.权利要求1至8中任意一项的化合物，其中Y是C6,芳基或C3_9杂芳基，其被单个 (V6烷基取代基取代。
11.权利要求10的化合物，其中Y是任选被乙基取代的苯基。
12.前面任意一项权利要求的化合物，其中Z选自杂环在1-和3-位与分子的其余部分连接的氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；或在1-和4-位与分子的其余部分连接的哌啶；任选地其中所述杂环被基团A进行N-取代(1-取代)和在3位或在可能的情况下在4-位被-C (R3) (R4)-取代。
13.前面任意一项权利要求的化合物，其中R1是任选被取代的苯基或任选被取代的C6杂芳基。
14.前面任意一项权利要求的化合物，其中札具有两个选自以下的取代基任选被卤素取代的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、任选被卤素取代的苯基和任选被卤素取代的C3_8环烷基。
15.权利要求14的化合物，其中R1是苯基或C6杂芳基。
16.权利要求15的化合物，其中R1具有一个任选被卤素取代的烷基和一个任选被卤素取代的选自苯基和C3_8环烷基的环状基团。
17.前面任意一项权利要求的化合物，其中&是甲基。
18.前面任意一项权利要求的化合物，其中民和R4各自独立地是H、卤素、甲基或卤素取代的甲基。
19.权利要求18的化合物，其中R3和R4均是H。
20.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中所述化合物选自
21.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中所述化合物是1-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸
22.治疗患有脱髓鞘性周围神经病的个体的方法，其包括给所述个体施用有效量的具有权利要求1和6至21中任意一项所定义的结构的化合物。
23.缓解脱髓鞘性周围神经病的症状、延迟脱髓鞘性周围神经病的进展或延长脱髓鞘性周围神经病的复发时间的方法，其包括给个体施用有效量的具有权利要求1和6至21中任意一项所定义的结构的化合物。
24.改善或维持患有脱髓鞘性周围神经病的个体的状态或延迟患有脱髓鞘性周围神经病的个体的状态恶化的方法，其包括给所述个体施用有效量的具有权利要求1和6至21中任意一项所定义的结构的化合物。
25.权利要求22、23或24的方法，其中所述神经病是吉_巴综合征。
26.权利要求22、23或M的方法，其中所述神经病是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病。
27.权利要求22、23或M的方法，其中所述神经病是伴有传导阻滞的多灶性运动神经病。
28.权利要求22、23或对的方法，其中所述神经病是副蛋白血症脱髓鞘性周围神经病。
29.药物制剂，其包含具有权利要求1和6至21中任意一项所定义的结构的化合物以及至少一种另外的可用于治疗患有脱髓鞘性周围神经病的患者的治疗剂。
30.权利要求四的制剂，其中所述至少一种另外的治疗剂选自免疫抑制剂(例如，环孢菌素A、环孢菌素6、!^-5064811-281、4311981、雷帕霉素、40-0-0-羟基)乙基-雷帕霉素、 皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸莫酯或15-脱氧精胍菌素)、类固醇(例如，泼尼松或氢化可的松)、免疫球蛋白或1型干扰素。
31.具有权利要求1和6至21中任意一项所定义的结构的化合物，其用于与权利要求 29或30中所定义的至少一种另外的治疗剂同时、分别或相继共同施用。
全文摘要
用于治疗脱髓鞘性周围神经病的式A1或A2的化合物其中A是COOR5、OPO(OR5)2、PO(OR5)2、SO2OR5、POR5OR5或1H-四唑-5-基，R5是H或成酯基团，任选C1-6烷基；W是价键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基；Y是C6-10芳基或C2-9杂芳基，例如C3-9杂芳基，其任选被1至3个选自以下的基团取代卤素、OH、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；卤素取代的C1-6烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；Z选自式(I)其中Z的星号分别表示式Ia或Ib的在-C(R3)(R4)-与A之间的连接点；R6选自氢和C1-6烷基；且J1和J2独立地是亚甲基或选自S、O和NR5的杂原子；其中R5选自氢和C1-6烷基；并且Z的任何亚烷基可以进一步被1至3个选自卤素、羟基、C1-6烷基的基团取代；或者R6可以与Y的碳原子相连从而形成5-7元环；R1是C6-10芳基或C2-9杂芳基，例如C3-9杂芳基，其任选被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基或C3-8杂环烷基C1-4烷基取代；其中R1的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1至5个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的基团取代；R2是H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；且R3或R4各自独立地是H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；以及其N-氧化物衍生物或其前体药物，或其可药用的盐、溶剂化物或水合物。
文档编号A61K31/52GK102186473SQ200980140885
公开日2011年9月14日 申请日期2009年8月17日 优先权日2008年8月18日
发明者D·莱普派尔特, E·沃尔斯特罗姆, B·尼斯莱因-希尔德斯海姆 申请人:诺瓦提斯公司