用于治疗周围神经病变和其他神经退行性疾患的化合物的制作方法
【专利摘要】提供了用于治疗或预防受试者中与hsp90的总体活性相关联但是不与hsp90的ATP酶活性相关联的神经退行性疾病、疾患或病症的化合物和方法，所述神经退行性疾病、疾患或病症包括周围神经病变，例如由化学疗法或糖尿病导致的周围神经病变，中枢神经系统的疾患5，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，和运动神经元病，例如肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS）。
【专利说明】用于治疗周围神经病变和其他神经退行性疾患的化合物
[0001]背景
[0002]神经退行性疾患在世界范围内影响许多人。这些疾患包括周围神经病变，周围神经病变是影响周围神经的一组神经退行性疾患，例如由化学疗法或糖尿病导致的周围神经病变；中枢神经系统的疾患，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；以及运动神经元病，例如肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)。目前，除了自身免疫性周围神经病变的情况以外，不存在用于预防神经变性的有效的疗法。
[0003]热休克蛋白是在其他蛋白质的折置和展开中被涉及的一类功能上相关的蛋白质。它们在正常的条件下在细胞中起重要作用并且还是热休克反应的主要部分。它们组成未受刺激的细胞中的总蛋白的约1%至2%。该百分比在受刺激的细胞中增加至总蛋白的4%至6%，例如在高温、发炎或感染期间。
[0004]在正常的条件下热休克蛋白在细胞中具有多个重要的功能。一种功能是作为其他蛋白质的细胞内分子伴侣。通过帮助使部分展开的蛋白质稳定化，热休克蛋白辅助转运蛋白穿过细胞内的膜。它们还在其他蛋白质-蛋白质相互作用中起重要作用，例如蛋白质折叠，辅助合适的蛋白质构象的建立，阻止不想要的蛋白质聚集，并且将确定要降解的旧的蛋白质携带至细胞中的蛋白酶体。
[0005]然而，热休克蛋白也可以辅助促进疾病或疾患。例如，热休克蛋白可以辅助肿瘤促进蛋白质例如肿瘤蛋白的正常活动(correct functioning),并且它们已经被发现是一系列癌症中被过表达的。它们也可以通过使异常的信号蛋白稳定化以及通过干涉细胞凋亡导致肿瘤细胞生存。
[0006]概述
[0007]在某些方面，当 前公开的主题提供一种用于治疗、抑制、延迟或预防受试者中的神经退行性疾患的方法，该方法包括将治疗上有效的量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐施用于受试者:
[0008]
【权利要求】
1.一种用于治疗、抑制、延迟或预防受试者中的神经退行性疾患的方法，所述方法包括将治疗上有效的量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述受试者:
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物选自由以下组成的组:
3.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是:
4.如权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性疾患包括周围神经病变。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述周围神经病变选自由化学疗法诱导的周围神经病变、糖尿病诱导的周围神经病变、HIV相关的周围神经病变、特发性周围神经病变、醇诱导的周围神经病变和药物诱导的周围神经病变组成的组。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性疾患是中枢神经系统的。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述神经退行性疾患选自由阿尔茨海默氏病和帕金森氏病组成的组。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性疾患包括运动神经元病。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述运动神经元病是肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗、抑制、延迟或预防受试者中的神经退行性疾患还包括预防或部分地预防所述受试者中的神经元的远端轴索变性。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述远端轴索变性由能够导致神经退行性疾患的刺激导致。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述刺激是化学治疗药。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述化学治疗药是紫杉醇。
14.一种用于调节细胞中的热休克蛋白90 (hsp90)的总体活性而不调节hsp90的ATP酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与足以调节hsp90的所述总体活性但是不足以调节hsp90的所述ATP酶活性的量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐接触:
15.如权利要求14所述的方法，其中所述式(I)或式(II)的化合物选自由以下组成的组:
16.如权利要求15所述的方法，其中所还Aa)的化合物是:
17.如权利要求14所述的方法,其中hsp90的所述总体活性的调节通过当hsp90被抑制时所述式(I)或式(II)的化合物不能够提供神经保护的能力来确定。
18.如权利要求14所述的方法，其中所述细胞是背根神经节(DRG)细胞。`
19.一种用于筛选调节hsp90的总体活性但是不调节hsp90的ATP酶活性的神经保护性化合物的方法，所述方法包括: 使具有hsp90总体活性的细胞与候选的神经保护性化合物接触； 使被抑制hsp90总体活性的细胞与所述候选的神经保护性化合物接触； 将能够导致神经退行性疾患的刺激加入每个细胞中； 确定所述化合物是否提供对所述具有hsp90总体活性的细胞的神经保护并且不提供对所述被抑制hsp90总体活性的细胞的神经保护；以及 确定所述具有hsp90总体活性的细胞中的hsp90的所述ATP酶活性。
20.如权利要求19所述的方法，其中在使每个细胞与候选的神经保护性化合物接触之前，进行体外测定以确定所述候选的化合物是否能够结合于hps90。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述细胞是背根神经节(DRG)细胞。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述刺激是化学治疗药。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述化学治疗药是紫杉醇。
24.一种以下的式的化合物:
25.如权利要求24所述的化合物，还包括氯化物盐:
【文档编号】A61K31/47GK103702669SQ201280036503
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年6月21日 优先权日:2011年6月21日
【发明者】阿梅特·霍克, 蔚然·陈, 朱静 申请人:约翰霍普金斯大学