通过两相控释系统的含普瑞巴林的缓释片的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种具有两相控释系统的缓释片，其由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相，和包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯的第二控释相组成，第一控释相均匀分散于第二控释相中。
【专利说明】通过两相控释系统的含普瑞巴林的缓释片
【技术领域】[0001]本发明涉及一种具有两相控释系统的缓释片，其由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相、和包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯的第二控释相组成，第一控释相均匀分散于第二控释相中。
【背景技术】
[0002]普瑞巴林(Pregabalin),化学名称为(S) -(+) _3_氨甲基_5_甲基己酸,能结合钙通道的α-2-δ亚基(subunit)，并与内源抑制性神经递质Y -氨基丁酸(GABA)有关，后者参与脑神经活动的调节。普瑞巴林有助于治疗癫痫、神经性疼痛和纤维肌痛等。普瑞巴林以速释(IR)剂型例如75mg、150mg或300mg含量的胶囊在市场销售，且通常一日两次施用于患者。
[0003]一日给药超过两次转变为一日一次的给药形式可以改善患者的服药依从性；降低由超过所要求的有效血药浓度的最高血药浓度和/或血药浓度的突然增加引起的任何副作用；并增加有效血药浓度的维持时间，由此增强药理效应。然而，在设计含普瑞巴林的一日一次给药的剂型时存在一些问题。因为普瑞巴林是通过L-氨基酸输送系统进行吸收，其并不显示均匀的胃肠道吸收。并且，由于普瑞巴林的吸收发生在小肠上段，
[0004]那里驻留了大部分的L-氨基酸转运子，因此其平均吸收窗小于6小时(SuT-Zj Feng MR, Weber ML:Mediation of highly concentrative uptake of pregabalinby L-type amino acid transport in Chinese hamster ovary and Caco-2cells.JPharmacol Exp 11^1^005,313:1406-14151因此，根据用于缓释剂型的常规技术，设计出可显示相当于一日两次给药的剂型的释放曲线的含普瑞巴林的一日一次给药的剂型是非常困难的。
[0005]可考虑将胃滞留药物递送系统(Gastro-retentive drug delivery system)作为用于设计普瑞巴林缓释剂型的方法。胃滞留药物递送系统分为三个系统，即溶胀膨胀(expansion-by-swelling)系统、漂浮(floating)或上漂浮(buoyant)系统、和生物粘附系统。作为胃滞留药物递送系统，W02007/052125公开了一种用于每日一次口服的含普瑞巴林、基质形成剂(matrix forming agent)和溶胀剂的缓释剂型。然而，由于W02007/052125中公开的剂型被设计为通过简单的溶胀引起胃滞留，因此，根据患者各自的肠胃条件，例如根据患者各自的肠胃动力，对普瑞巴林吸收的个体差异(特别是达到最高血药浓度的时间，Tmax)很大。而且，根据患者的肠胃条件，不能排除穿过幽门的可能性，由此导致未能出现缓释模式。此外，还存在剂型的基质硬度在约24小时时降低的缺点。
[0006]W02006/078811公开了一种加巴喷丁(Gabapentin)和普瑞巴林的控释剂型，包含速释成分、缓释成分和延迟释放成分。然而，由于所述剂型不是胃滞留型，所产生的问题因此在于，其不仅在小肠上段(普瑞巴林的主要吸收部位)释放普瑞巴林，而且在例如胃和小肠下段的其它胃肠部位释放普瑞巴林。
【发明内容】
[0007]技术问题
[0008]本
【发明者】为开发包含作为活性成分的具有有限吸收窗的普瑞巴林的缓释剂型进行了各种研究。特别是，本
【发明者】为设计出显示能够最小化个体差异的控释曲线的胃滞留型缓释剂型进行了各种研究。我们新设计了两相控释系统，其中用于控制普瑞巴林的释放同时促进漂浮性(floatability)的第一控释相均匀分散于同时具有溶胀性和漂浮性的第二控释相中。我们发现该两相控释系统可以稳定地同时显示“溶胀性”和“漂浮性”;由此实现了有效的胃滞留，其能够最小化例如由不同的胃肠动力引起的个体差异。
[0009]因此，本发明的目的在于提供通过两相控释系统的含普瑞巴林或其盐的缓释剂型。
[0010]解决问题的技术方案[0011]根据本发明的一个方面，提供了一种具有两相控释系统的缓释片，其由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相，和包含聚氧化乙烯作为溶胀聚合物的第二控释相组成，第一控释相均匀分散于第二控释相中。
[0012]在第一控释相中，所述聚氧化乙烯的平均分子量可以是100000至7000000 ;且基
于药片的总重量，所述聚氧化乙烯的含量范围为10至70重量％。
[0013]在第一控释相中，所述羟丙基甲基纤维素的粘度可以是100至150000厘泊；且基于药片的总重量，所述羟丙基甲基纤维素的含量为5至40重量％。
[0014]第一控释相可进一步包含作为粘结剂的羟丙基纤维素；且第二控释相可进一步包含作为补充的漂浮剂(floating agent)的交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠。
[0015]在一个实施方案中，达到最高血药浓度的时间(Tmax)可以是口服本发明的缓释片之后4至8小时。在另一个实施方案中，当本发明的缓释片与水接触时可以被扩大到12_的尺寸。在另一个实施方案中，本发明的缓释片可在与水接触后的30分钟内漂浮，且所得的漂浮状态可以维持至少12小时。
[0016]根据本发明的另一个方面，提供了一种制备具有两相控释系统的缓释片的方法，所述方法包括(a)粒化普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的混合物；以及(b)将步骤(a)中获得的颗粒与聚氧化乙烯以及药学上可接受的赋形剂混合，随后压缩所得到的混合物。
[0017]在本发明的方法中，可以使用粘结剂溶液来进行粒化。
[0018]发明的有益效果
[0019]根据本发明的缓释片在口服时可以有效控制普瑞巴林的释放，同时显示出受控的且延长的释放曲线(即不显示其原来的突然释放)。在本发明的缓释片中，普瑞巴林的释放在第一控释相中受到控制，然后从第一控释相中释放出的普瑞巴林在经过第二控释相的过程中受到进一步的控制。也就是说，在本发明的缓释片中，普瑞巴林的释放受控于两相控释系统。通过控制具有有限吸收窗的普瑞巴林释放机制，本发明的缓释片可以一日施用一次。特别地，第一控释相中的聚合物可以有效地增强漂浮性，从而同时确保接触水后提高了形状保持时间以及漂浮保持时间的“溶胀性”和“漂浮性”，因此使由胃肠动力不同引起的普瑞巴林吸收的个体差异(特别是达到最高血药浓度的时间，Tmax)最小化。并且，使得能够通过改变第一和/或第二控释相中的聚合物的量来控制释放时间和/或胃滞留特性从而控制最高血药浓度(Cmax)和生物利用度。【专利附图】
【附图说明】
[0020]图1显示了根据本发明制备的缓释片和比较例I的缓释片在开始溶出试验后6小时获得的外观。A:根据本发明制备的缓释片，B:比较例I的缓释片。
[0021]图2显示了对根据本发明(实施例5、13和20)和比较例配方制备的缓释片的药代动力学研究的结果。
[0022]图3显示了对根据本发明(实施例23、28和31)和比较例配方制备的缓释片的药代动力学研究的结果。 [0023]实施本发明的最佳方式
[0024]本发明提供了具有两相控释系统的缓释片，所述两相控释系统由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相和包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯的第二控释相组成，第一控释相均匀分散于第二控释相中。
[0025]本发明的缓释片为胃滞留药物递送系统，其中所述药物(即普瑞巴林)在口服后于胃中停留预定时间内持续地释放，由此最大化普瑞巴林在小肠上段的吸收。在本发明的缓释片中，普瑞巴林的释放在第一控释相中受到控制，然后从第一控释相中释放出的普瑞巴林在经过第二控释相的过程中受到进一步的控制。也就是说，在本发明的缓释片中，普瑞巴林的释放受控于两相控释系统。并且，第一控释相中的聚合物可以有效地增强漂浮性，从而同时确保在接触水后提高了形状保持时间以及漂浮保持时间的“溶胀性”和“漂浮性”，因此使由不同的胃肠动力引起的普瑞巴林吸收的个体差异(特别是达到最高血药浓度的时间，Tmax)最小化。此外，使得能够通过由改变第一和/或第二控释相中的聚合物的量来控制释放时间和/或胃滞留特性从而控制最高血药浓度(Cmax)和生物利用度。因此，通过控制具有有限吸收窗的普瑞巴林释放机制，本发明的缓释片可以一日施用一次。
[0026]第一控释相包含羟丙基甲基纤维素，以控制普瑞巴林的释放并改善漂浮性。羟丙基甲基纤维素与水接触后膨胀以形成基质，由此控制普瑞巴林的释放；并且基于其自身的低密度改善了漂浮性。用于本发明的缓释片中的羟丙基甲基纤维素的粘度可以是100至150000厘泊，优选400至100000厘泊。基于药片的总重量，羟丙基甲基纤维素的含量可以是10至70重量％。当羟丙基甲基纤维素以低于10%的量使用时，活性成分的溶出可能会太快，以致无法表现出期望的缓释模式。当羟丙基甲基纤维素以高于70%的量使用时，由于形成厚的基质，活性成分的溶出可能会变慢，导致显示药物浓度低于合适的治疗浓度。第一控释相可进一步包含药学领域中常用的粘结剂，优选羟丙基纤维素。对粘结剂的量没有限制。也就是说，所使用的粘结剂的量可以足以形成第一控释相、例如颗粒状的第一控释相。
[0027]第二控释相包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯，以同时改善溶胀性和漂浮性从而增加胃滞留时间。聚氧化乙烯的平均分子量可以是100000至7000000，优选4000000至7000000。基于药片的总重量，聚氧化乙烯的量可以是5至40重量％。当聚氧化乙烯以低于5%的量使用时，可能不显示足够的溶胀。当聚氧化乙烯以高于40%的量使用时，可能难以控制药物的释放。
[0028]第二控释相可包含一个或多个药学领域中常用的赋形剂，如稀释剂、润滑剂等。例如，稀释剂包括微晶纤维素、乳糖等；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸锌、胶体二氧化硅等。并且，第二控释相可进一步包含作为补充的漂浮剂的交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠。必要时，第二控释相可进一步包含作为防腐蚀剂的羟丙基甲基纤维素，以防止溶胀后可能的腐蚀。
[0029]可以用常规的涂膜剂涂覆本发明的缓释片。
[0030]在一个实施方案中，达到最高血药浓度的时间(Tmax)可以是口服本发明的缓释片之后的4至8小时。在另一个实施方案中，本发明的缓释片当与水接触时可以扩大到12mm的尺寸。在另一个实施方案中，本发明的缓释片可在与水接触后的30分钟内漂浮，且所得的漂浮状态可以维持至少12小时。在又一个实施方案中，当根据韩国药典(KoreanPharmacopeia)或美国药典(US Pharmacopeia)进行本发明的缓释片的体外溶出试验时，I小时内活性成分(即普瑞巴林)的释放量低于30%，4至6小时内的释放量(累积溶出率)为20%至75% ;12小时内的释放量(累积溶出率)超过75%。
[0031]本发明还提供了制备具有两相控释系统的缓释片的方法。可通过提供第一控释相，典型地为颗粒状的第一控释相，然后压缩第一控释相与其余成分来制备本发明的具有两相控释系统的缓释片。例如，制备具有两相控释系统的缓释片的方法可包括:(a)粒化普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的混合物；以及(b)将步骤(a)中获得的颗粒与聚氧化乙烯以及药学上可接受的赋形剂混合，随后压缩所得的混合物。
[0032]所述粒化可以使用粘结剂溶液来进行。在一个实施方案中，可以通过在湿法造粒机(例如高剪切混合器(High Shear Mixer)或一锅(One-pot))中使用粘结剂溶液(例如轻丙基纤维素的乙醇水溶液)粒化普瑞巴林(或其盐)和羟丙基甲基纤维素的混合物来进行步骤(a)，以形成第一控释相。将所得的第一控释相与第二控释相的成分即聚氧化乙烯以及药学上可接受的赋形剂混合，随后压缩所得的混合物。所述药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸锌、胶体二氧化硅等)等。并且，第二控释相的成分可进一步包含作为补充的漂浮剂的交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠；和/或作为防腐蚀剂的羟丙基甲基纤维素。本发明的方法可以进一步包括用常规的涂膜剂进行涂覆。
[0033]根据下列实施例和实验例将进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
[0034]实施例1至34
[0035]根据表1至表5所不的成分和量来制备缓释片。表1至表5的量表不每一药片中每种成分的重量(mg)。将普瑞巴林和轻丙基甲基纤维素(Metolose?90SH-100，OOOcpsSR, Shinetsu)装入高速搅拌器中，然后向其中加入粘结剂溶液(其通过在50%乙醇溶液中溶解羟丙基纤维素(HPC JF)来制备)。将混合物以250rpm旋转3分钟来造粒。干燥所得的颗粒,然后用统床(milling machine)进行筛选。将得到的颗粒与聚氧化乙烯(Polyox301和/或PolyoX303)，以及补充的漂浮剂(交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠)、稀释剂(羟丙基纤维素或微晶纤维素)或润滑剂(胶体二氧化硅)混合5分钟。将硬脂酸镁与该混合物额外混合3分钟，随后进行压缩以得到缓释片。
[0036]〈表1>
[0037]
【权利要求】
1.一种具有两相控释系统的缓释片，其由包含普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的第一控释相，和包含作为溶胀聚合物的聚氧化乙烯的第二控释相组成，所述第一控释相均匀分散于所述第二控释相中。
2.如权利要求1所述的缓释片，其中所述第一控释相中的羟丙基甲基纤维素的粘度为100 至 150000 厘泊。
3.如权利要求2所述的缓释片，其中所述羟丙基甲基纤维素的含量为所述缓释片的总重量的10至70重量％。
4.如权利要求1所述的缓释片，其中所述第二控释相中的聚氧化乙烯的平均分子量为100000 至 7000000。
5.如权利要求4所述的缓释片，其中所述聚氧化乙烯的含量为所述缓释片的总重量的5至40重量％。
6.如权利要求1所述的缓释片，其中所述第一控释相进一步包含作为粘结剂的羟丙基纤维素。
7.如权利要求1所述的缓释片，其中所述第二控释相进一步包含作为补充的漂浮剂的交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠。
8.如权利要求1至7中任一项所述的缓释片，其中口服后达到最高血药浓度的时间(Tmax)为4至8小时。
9.如权利要求1至7中任一项所述的缓释片，其中当与水接触时，所述缓释片扩大至12mm的尺寸。
10.如权利要求1至7中任一项所述的缓释片，其中所述缓释片在与水接触后的30分钟内漂浮，且所得的漂浮状态维持至少12小时。
11.一种制备具有两相控释系统的缓释片的方法，所述方法包括:(a)粒化普瑞巴林或其盐和羟丙基甲基纤维素的混合物；以及(b)将步骤(a)中获得的颗粒与聚氧化乙烯以及药学上可接受的赋形剂混合，随后压缩所得的混合物。
12.如权利要求11所述的制备具有两相控释系统的缓释片的方法，其中使用粘结剂溶液来进行所述粒化。
【文档编号】A61K47/38GK103702664SQ201280036427
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年7月20日 优先权日:2011年7月26日
【发明者】禹政勳, 罗云婌, 郑杨洙, 玄昌根, 朴隆植 申请人:柳韩洋行