治疗慢性阻塞性肺病及其它肺疾病的方法

专利名称：治疗慢性阻塞性肺病及其它肺疾病的方法
专利说明治疗慢性阻塞性肺病及其它肺疾病的方法 背景技术。 发明领域本发明涉及治疗患有慢性阻塞性肺病(COPD)、严重哮喘、留族化合物依赖性哮喘、 吸烟者或经受被动吸烟的患者中的哮喘、囊性纤维化(CF)、特发性肺纤维化(IPF)、肺部高动脉压(PAH)及其它类似肺疾病的患者的方法，该方法提供包含雾化甲基黄嘌呤和局部甾族化合物(topical steroid)的组合物的吸入气溶胶。按照特异性治疗方案，将吸入气溶胶给予到患者的传导和中心气道中，包括给予包含甲基黄嘌呤/留族化合物组合物或甲基黄嘌呤前体药物/留族化合物组合物的气溶胶，其中该气溶胶具有预定的质量中位数气动粒径(MMAD)的颗粒，大小在3和SMffl之间，使用包括喷口或超声雾化器、压缩机、电子控制装置和雾化方案的雾化系统，利用超压主要递送至传导和中心肺部。雾化器与气流控制结合，并用超压给予气溶胶。该方法导致甲基黄嘌呤/留族化合物组合物的选择性和靶向地沉积到中心和传导气道中。递送治疗有效量的药物组合物是以快速和有效的方式实现的。 该方法在患有COPD和其它肺疾病的患者中显著地改善了临床症状，同时消除或极大地降低了次级副作用。背景和相关公开对许多受感染的人来说，肺疾病存在严重的问题。对于这些疾病可获得的治疗包括给予甾族化合物。用留族化合物治疗通常出现问题，因为它们常常导致不合乎需要的第二症状或形成留族化合物抗性。所谓的“留族化合物抗性”在哮喘、COPD和囊性纤维化中是众所周知的问题。形成留族化合物抗性的所有肺疾病是按照本发明治疗的良好的试验对象。慢性阻塞性肺病(COPD)是一种涵盖若干病症的肺病。对于与支气管炎、气喘性支气管炎或肺气肿有关的咳嗽、粘液或唾液(sputum)过量产生和呼吸困难的慢性症状来说， COPD是包括一切的非特异性术语。由此，COPD可以包括上述所有病症或仅仅一些上述病症，但一般情况下，使用该术语来描述具有气道狭窄和具有炎症的持久性肺疾病。尽管支气管炎导致支气管和/或气管的炎症，但肺气肿是进一步发展的疾病，导致肺泡和细支气管的损坏。COPD的形成常常大部分是长期吸烟或受到被动吸烟(secondary smoke)的结果。 吸烟或被动吸烟损伤气道的内层，从而导致炎症。炎症刺激损伤的内层分泌异常数量的粘液，并且导致气道狭窄和气道收缩。COPD的一部分病理生理学还是“留族化合物抗性”，其是通过降低HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)酶功能所介导的。构成COPD病症是不可逆转的，因此，对COPD可用的唯一治疗是给予药物，这种药物可以减轻COPD症状，并减慢疾病发展。在用于治疗COPD的药物当中，有短效或长效支气管扩张药，例如柳丁氨醇或噻托品或留族化合物(steroid)吸入剂或留族化合物片剂。众所周知，长期使用留族化合物会导致很严重的第二症状，例如，外貌变化，痤疮，体重增加，面部和腹部发胀，皮肤脆弱，容易淤青，烦躁，精神激动，陶醉感，抑郁症，失眠，对感染的敏感性增大，青光眼，高血压，白内障， 肌无力，骨的无血管形成性坏死和骨质疏松症。因此，有利的是，对COPD具有一些合适的替代性治疗，要求这种治疗能够改善在甾族化合物治疗COPD中所观察到的严重的第二症状。常常具有与COPD症状重叠的另一种肺病是严重的皮质类留醇(steroid)依赖性哮喘、吸烟者和长期被动吸烟人们中的哮喘。在两种疾病之间唯一不同的是，在COPD中，对气道的损害是永久性和不可逆转的，而在哮喘中，气道狭窄是间歇的，并且可以用药物(一般包括留族化合物)逆转，再次使患者遭受留族化合物治疗的不希望有的次级副作用。特发性肺纤维化(IPF)是由自身免疫病症引起的肺病，或感染之后引起的肺病， 这种感染导致无法控制的炎症、肺的免疫活性和纤维化过程。IPF的症状是干咳和渐进性的呼吸困难。最终，由于呼吸衰竭、低氧血、右心室衰竭、心脏病发作、肺中的血凝块(栓塞)、 中风或该疾病引起的肺感染，IPF导致死亡。早期IPF的标志是肺泡炎，肺泡炎是肺的肺泡的炎症，导致肺泡损伤、瘢痕和纤维化。肺泡的瘢痕降低肺输送氧到血液中的能力，导致低氧血，并进一步导致肺血管内部的压力提高。治疗IPF的主要目标是降低肺泡的炎症，并终止不可逆转的纤维化的异常过程。 通常使用的药物是脱氢可的松(留族化合物)，各种吸入留族化合物和免疫抑制剂，例如癌得星(环磷酰胺)。可以利用本发明成功治疗的另一种肺病是肺部的高动脉压(PAH)，其主要是小的肺动脉的病症，可导致肺血管阻力逐渐上升和右心室衰竭。肺高动脉压(PAH)是肺动脉高血压的一种类型，在这种肺动脉高血压中，连接心脏与肺的血管的高血压导致血管变化，使得心脏给肺泵送足够血液产生困难。这些变化在肺血管中造成高血压的恒定状态。健康的肺动脉是开放的，并且具有弹性，使血液容易流过，但在PAH肺动脉中，对血流的阻力提高，这是因为由于血管壁增厚，出现瘢痕组织和凝块而使肺动脉变窄和变硬。对于这种疾病，没有已知的治愈情况，现行可用的唯一治疗是减轻这种疾病的症状的那些治疗，例如，钙离子β阻断剂，留族化合物，前列腺素，抗凝血剂和利尿剂。囊性纤维化(CF)是另一种严重的肺病。CF的特点在于气道粘液的异常产生和积聚，以及气道表面液体的高度。由于这种积聚，患者形成长期气道感染和炎症。粘液在肺中积聚导致损害寿命的肺感染，这种肺感染是由绿脓杆菌及其它病原体造成的。典型的囊性纤维化症状是肺中出现浓的、粘稠的粘液分泌物，反复感染和炎症， 周期性肺炎，久咳，支气管炎，哮喘，长期窦炎和鼻息肉。然而，大部分囊性纤维化患者的主要医学问题是肺功能的丧失。囊性纤维化患者的肺功能出现每年逐渐变得恶化，这是由于复发性感染和炎症。复发性肺感染和炎症一般导致囊性纤维化肺的永久性瘢痕。CF的治疗包括给予抗生素、支气管扩张药、粘液溶解药和留族化合物。虽然这些治疗在短时间内是成功的，在囊性纤维化恶化和长期治疗期间，它们并不能如此成功治疗这种疾病，这是因为它们导致对抗生素的抗性，并且由于持续给予留族化合物，导致严重的第二症状。在所有的上述肺疾病中，一个常见的话题是在肺中存在炎症。肺炎可以用抗炎症药物治疗，例如，高剂量的局部留族化合物(topical steroid)，可以防止肺机能降低。高剂量甾族化合物的副作用是剂量限制性的，并且文献详细记载了局部长期给予留族化合物的资料。在炎症性肺疾病中的另一个常见话题是由前炎症性转录因子(例如NF-kappaB) 所调节的多种炎症性基因的表达增加。由于中心组蛋白的乙酰化作用(通过共活化剂的协同作用，例如共活化剂 CBP(CREB-结合蛋白)，其具有内在的组蛋白转乙酰酶(HAT)活性，并且能够补充其它HAT 酶)，上调了炎症性基因表达。反之，基因抑制(下调)是通过组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)及其它共抑制物所介导的。例如，在哮喘患者的活检中，观察到HAT活性的增加和HDAC活性的降低。通过皮质类留醇治疗，可以使炎症性基因表达的上调和下调达到部分可逆性。通过直接抑制HAT活性和通过给活化的NF-kappaB-刺激的炎症性基因复合体补充HDAC2，皮质类甾醇可以断开哮喘中的炎症性基因。在慢性阻塞性肺病(COPD)中，它是对皮质类留醇不敏感的疾病，HDAC活性和 HDAC2表达降低，这可以说明对皮质类留醇的作用有扩增的炎症抗性。HDAC活性和HDAC2表达的这种降低可以继发于由于吸烟所造成的氧化和硝化应激反应和哮喘患者中所观察到的严重炎症，尤其是严重哮喘、吸烟哮喘患者和囊性纤维化
^^ ο氧化应激反应所引起的HDAC活性降低可以通过茶碱恢复，茶碱通过特异性激酶起作用，其可以在COPD及其它炎症性肺疾病中能够逆转留族化合物抗性。茶碱的这种作用可以通过口服给予来证明，然而，吸入茶碱及其它甲基黄嘌呤是同样有效的，或更有效。因此，通过茶碱/甲基黄嘌呤来控制和上调HAT/HDAC酶活性，可以对炎症性肺疾病形成新的抗炎症方法提供新的途径。有一些已知的作用机理，通过这些作用机理，甲基黄嘌呤作用于参与调节HAT/ HDAC的各种酶。甲基黄嘌呤起磷酸二酯酶抑制剂的作用。它们充当腺苷受体拮抗剂。它们刺激儿茶酚胺的释放。它们抑制前炎症性转录因子NF-Kappa B和磷酸肌醇3_激酶。它们增加细胞程序死亡。然而，它们主要提高组蛋白脱乙酰基酶活性(HDAC)，由此提高皮质类甾醇治疗肺疾病的效能。茶碱，一种甲基黄嘌呤，当口服给药时，已知其可以在肺疾病中逆转对留族化合物治疗的抗性，如下面出版物所公开的内容。C0PD, 2(4) :445-55(2005)描述了组蛋白脱乙酰作用作为炎症性肺疾病中的重要机制。茶碱在慢性阻塞性肺病中的功能描述在Am. Thorac. Soc.，2(4) :334-9(2005) (340-341)中。皮质类留醇在气道疾病中的抗性在ftOc. Am. Thorac. Soc.，1 (3) 264-8 Q004)中进行了讨论。已经表明，在COPD巨噬细胞中，当按照J. Exper. Med., 6 200 (5) :689-95 Q004)中描述的方法给药时，茶碱可以恢复组蛋白脱乙酰基酶活性和留族化合物反应。尽管许多出版物讨论了口服或系统给予甲基黄嘌呤，但也尝试了通过吸入法递送甲基黄嘌呤。许多出版物说明，可以使甲基黄嘌呤雾化，但同时指出了与这种雾化有关的问题。当雾化茶碱及其它甲基黄嘌呤时，在上气道观察到的副作用描述在例如Aerugi， 44(12):1379-86(1995)中。该出版物公开了哮喘患者吸入雾化的氨茶碱的支气管舒张效果。在哮喘中，通过吸入法给药的黄嘌呤衍生物的支气管舒张作用描述在Thorax， 40(3):176-9(1983)中。该文章描述了茶碱(10 mg/mL的浓度)、甘氨酸茶碱盐(50 mg/mL)、氨茶碱(50 mg/mL)和二羟丙茶碱(125 mg/mL)的雾化。在 Respiration， 54(4) :241-6(1988)中描述了在哮喘患者中氨茶碱气溶胶对蒸馏水的超声雾剂的支气管响应的效果。Br. J. Clin. Pharmacol. , 14 (3) 463-4 (1982)描述了以至多 1000 mg 吸入氨茶碱的剂量来吸入使用氨茶碱。上面列举的所有出版物倾向于说明雾化甲基黄嘌呤的益处，然而，这种益处在至多1000 mg吸入药物的很高剂量下才会出现。由此，尽管最终显示了支气管扩张和减少气道阻力的益处，但还明显地表明，以这些浓度吸入甲基黄嘌呤所产生的差的、无法忍受的味道和咳嗽会导致放弃这种对吸入目的的这些化合物的设想、使用和进一步开发。已经测定， 患者对50 mg/mL浓度的甲基黄嘌呤根本不能被患者耐受，而对25 mg/ml浓度具有一定的耐受性。如上面的参考文献所示，获得一些治疗益处所需要的剂量是至多1000 mg的实际吸入药物。考虑到即使在25 mg/mL浓度的一定耐受度下，还需要以25 mg/mL的浓度给肺实际上递送40 mL溶液，以50 mg/mL浓度递送80 mL溶液，很容易理解，这种递送不是切合实际的或合理的。Snape等人(ERS Q009) Vienna)的文摘描述了临床前研究，其似乎支持了用ICS 给予吸入式低剂量茶碱(ADC402》可能在COPD患者中恢复留族化合物响应性的假设。经过2周导泻(wash-out)之后，在试操作(run-in)期间，使患有中度-严重COPD的91个患者(ADC4022 :n=47，安慰剂n=44)接受4周雾化布地奈德(budesonide)治疗(每天两次， 1 mg)，然后，除了接受布地奈德(budesonide)之外，随机化接受雾化ADC4022 (12. 5 mg，用 10分钟通过Pari喷射雾化器递送)或安慰剂，每天两次，进一步接受4周。获得的结果表明，在接受ADC4022治疗的组中，肺功能稳定，但在安慰剂组中，肺功能降低。另外，美国申请系列11/883，635 (2006年2月13日申请)公开了甲基黄嘌呤化合物和布替耐德(budenoside)的组合物，通过吸入途径用于治疗长期呼吸系统疾病。鼻内给予(在小鼠中)包含250-375 mg茶碱和400μδ布替耐德(budenoside)的组合物，当与甾族化合物一起给予时，显示了茶碱的一些少量效果。尽管这些尝试是正确方向中的步骤，但它们不能阐明给予茶碱和甲基黄嘌呤通常所观察到的许多问题。吸入式茶碱已经在上气道中显示了副作用，这些副作用将吸入疗法限制于必须在很短时间内给予极低剂量使用。当沉积在上气道和口咽中时，甲基黄嘌呤，例如茶碱，将会导致不良的苦味，这限制了它的大数量使用。另外，它还导致支气管痉挛。此外，当通过常规雾化器给予茶碱时，例如，Pari喷射雾化器，肺剂量变化剧烈，茶碱在肺中的有利效果不能确定，也不能持续地递送。另外，当口服给予茶碱时，需要监控它的血浆水平，因为它具有副作用，例如恶心、心动过速及其它心血管影响，因此，可以想像，这种监控需要将大剂量给予到肺中。因此，有利的是，具有合适和吸入式治疗，要求这种治疗可以在短时间内提供有效和可以计量的剂量，同时具体靶向地高度沉积到气道中，在该气道中，甲基黄嘌呤或茶碱在增强低剂量留族化合物的作用方面表明其最大效果。正如以上的讨论，许多肺疾病一般用甾族化合物治疗，以便克服炎症。使用口服、肠胃外或吸入途径，用β -肾上腺素能逆转激动剂与留族化合物或黄嘌呤化合物的组合物治疗这些疾病的一些尝试，公开在美国专利7，528，175中。治疗肺疾病的其它尝试涉及通过吸入给予磷酸二酯酶4抑制剂与抗炎症的皮质类甾醇的组合物，如美国专利申请20060035877 (2006年2月16日公开)所述。美国申请20070213^6 (2007年9月13日公开)涉及通过吸入方式同时给予B组腺苷活性上调剂与皮质类留醇来治疗免疫炎症病症的组合物和方法。因此，有利的是，具有可用的吸入方法，用于给予选择的甲基黄嘌呤与选择的甾族化合物的组合物，充分给予到肺的传导和中心气道中，这样就可以递送治疗有效量的药物， 同时不会提供先前已知与这种递送有关的并行的第二症状。因此，本发明的主要目的是提供将甲基黄嘌呤/留族化合物组合物有效递送到传导和中心气道中的方法，其使用ΑΚΙΤΑ 雾化系统，其中，用轻微至中度可调节的压力将药物以雾化形式递送到肺中，其中气溶胶具有局限于大约3至大约8微米的质量中位数气动粒径的主要颗粒大小，使用可控的缓慢呼吸型式，在1和2分钟之间的短时间内，使药物高度沉积。用于本发明的雾化系统能够有效递送甲基黄嘌呤/留族化合物组合物，充分地到达传导的和中心呼吸器官(lung)的支气管和气管中，不会使药物显著地沉积到口咽区域， 由此消除口咽的副作用。将本文列举的所有专利、专利申请及其它参考文献结合到本文中作为参考。概述本发明的一个方面是治疗C0PD、哮喘、囊性纤维化及其它肺疾病的方法，该方法每天给予需要其的患者雾化的甲基黄嘌呤和局部留族化合物(topical steroid)的组合物气溶胶，其中甲基黄嘌呤选自茶碱，氨茶碱，恩丙茶碱(enprophylline)，硫喷妥钠羟乙茶碱 (pentoxyphylline)，二羟丙茶碱和磷酸二酯酶抑制剂，局部留族化合物选自氟替卡松，倍氯米松，布地奈德(budesonide)和环索奈德，该气溶胶具有大约3至大约8微米的质量中位数气动粒径(MMAD)，在用或不用超压的条件下，通过喷射、超声、电子、振动筛或振动膜雾化器、干粉吸入器或AKITA 雾化系统充分地给予到传导和中心肺中，其中每天所述气溶胶包含大约0. 1 mg至大约2 mg的所述甾族化合物和大约25至大约50 mg的所述甲基黄嘌呤，以组合物形式，溶解在大约1至大约3 ml溶剂中，对于每个治疗来说，至少1 mL溶剂包含至少0. 1 mg甾族化合物和在2至15 mg甲基黄嘌呤，沉积在传导和中心肺中。本发明的另一个方面是治疗肺疾病的方法，包括下列步骤
制备悬浮液，其包含甲基黄嘌呤和局部留族化合物、甲基黄嘌呤前体药物和留族化合物的药物组合物或单独的甲基黄嘌呤，其中所述悬浮液包含大约0.1 mg至大约2 mg的所述甾族化合物和大约25至大约50 mg的所述甲基黄嘌呤，它们溶解在大约1至大约3 mL 溶剂中；
将所述悬浮液雾化为气溶胶，该气溶胶具有在大约3和大约SMffl MMAD之间的颗粒大使用雾化系统给予需要其的患者所述气溶胶，雾化系统包括电子或喷射雾化器、压缩机和电子控制装置，按照一个治疗方案，用于控制空气流量、患者的呼吸型式和胶团形式的气溶胶的递送，在控制条件下和使用30毫巴或更小的超压，所述治疗方案提供了患者的缓慢和可控的呼吸型式、以提供空气或气溶胶的控制流量、提供主要递送到传导和中心气道中具有大约60%至大约70%效能的胶团药物的递送和所述气溶胶的递送；和按照所述方案，将所述药物组合物主要递送到患者的传导和中心气道中，具有所述气溶胶至少60%沉积在传导和中心气道中的效能，
其中，所述治疗导致肺功能的改善(通过用力呼气流量达到用力肺活量的75%(FEF75) 来测定)，降低了口咽的沉积，并且降低了甲基黄嘌呤或甾族化合物副作用。本发明的另一个方面是递送方法，该方法通过将甲基黄嘌呤与留族化合物的组合物雾化，其中所述组合物的所述递送导致甲基黄嘌呤的副作用降低和留族化合物效果提高，其中所述递送导致患有COPD及其它肺疾病的患者的肺功能改善。本发明的又另一个方面是治疗C0PD、哮喘、囊性纤维化及其它肺疾病的方法，该方法通过给予需要其的患者气溶胶形式的雾化的茶碱和局部留族化合物的组合物，其中局部甾族化合物选自脱氢可的松，氟替卡松，倍氯米松，布地奈德(budesonide)和环索奈德，该气溶胶具有大约3至大约8微米的质量中位数气动粒径(MMAD)，在用或不用超压的条件下， 通过喷射、超声、电子、振动筛或振动膜雾化器、干粉吸入器或AKITA 雾化系统实质上给予到传导和中心肺中，其中所述气溶胶包含大约0. 1至大约2 mg所述留族化合物和大约3至大约50 mg所述茶碱，以组合物形式，溶解在大约1至大约4 ml溶剂中，其中将包含至少50 ug甾族化合物和至少5 mg茶碱的0.5 mL溶剂沉积在传导和中心肺中。本发明的又一个方面是递送方法，该方法将茶碱与留族化合物的组合物雾化，其中所述组合物的所述递送导致茶碱的副作用降低和留族化合物效果提高，和其中所述递送导致患有COPD及其它肺疾病的患者的肺功能改善。本发明的还又一个方面是治疗C0PD、哮喘、囊性纤维化及其它肺疾病的方法， 该方法通过给予需要其的患者气溶胶形式的雾化的甲基黄嘌呤苯基磷酸酯前体药物和局部留族化合物，其中局部留族化合物选自脱氢可的松，氟替卡松，倍氯米松，布地奈德 (budesonide)和环索奈德，该气溶胶具有大约3至大约8微米的质量中位数气动粒径 (MMAD)，利用超压，借助于低吸入的空气流量，通过AKITA 雾化系统实质上给予到传导和中心肺中，其中所述气溶胶包含大约0. 1 mg至大约2 mg的所述留族化合物和大约5至大约50 mg的所述甲基黄嘌呤前体药物，以组合物形式，溶解在大约1至大约4 ml溶剂中，其中将包含至少50 ug甾族化合物和至少5 mg甲基黄嘌呤的至少0.5 mL溶剂沉积在传导和中心肺中。本发明的另一个方面是递送方法，该方法通过将甲基黄嘌呤苯基磷酸酯前体药物与甾族化合物的组合物雾化，其中所述组合物的所述递送导致甲基黄嘌呤的口服和局部副作用降低。本发明的还另一个方面是治疗C0PD、哮喘、囊性纤维化及其它肺疾病的方法，该方法通过给予需要其的患者雾化的甲基黄嘌呤的组合物气溶胶，其中甲基黄嘌呤选自茶碱， 氨茶碱，恩丙茶碱(enprophylline)，硫喷妥钠羟乙茶碱(pentoxyphylline)，二羟丙茶碱和磷酸二酯酶抑制剂，该气溶胶具有大约3至大约8微米的质量中位数气动粒径(MMAD)，利用超压，借助于低吸入的空气流量，通过AKITA 雾化系统实质上给予到传导和中心肺中， 其中所述气溶胶包含大约5至大约50 mg的所述甲基黄嘌呤，溶解在大约1至大约4 ml溶剂中，将其中的至少10 mg甲基黄嘌呤沉积在传导和中心肺中。本发明的还又一个方面是递送方法，该方法通过将甲基黄嘌呤与激动剂、抗胆碱能药、色甘酸钠(cromone)或白细胞三烯抑制剂的组合物雾化。定义本文所使用的
“MMAD”是指质量中位数气动粒径。“甲基黄嘌呤药物”或“甲基黄嘌呤”是指选自茶碱、氨茶碱、恩丙茶碱 (enprophylline)、硫喷妥钠羟乙茶碱(pentoxyphylline)、二羟丙茶碱和磷酸二酯酶抑制剂的甲基黄嘌呤。“留族化合物药物”或“留族化合物”是指选自脱氢可的松、氟替卡松、倍氯米松、布地奈德(budesonide)、莫美他松和环索奈德的局部留族化合物(topical steroid)
“传导肺”和“中心肺”是指肺纤维化的支气管和气管。吸入的甲基黄嘌呤和留族化合物组合物选择性沉积在该区域可以有助于改善COPD及其它肺疾病的症状。“一次呼吸”是指人在均勻呼吸模式期间吸入(吸气)和呼出时的时间段，其包括吸气和呼气。“吸气时间”或“吸气阶段”是指当人吸入空气或在本情况下吸入雾化甲基黄嘌呤 /甾族化合物组合物情况下时的一次呼吸的一部分。对本发明目的来说，在吸气时间的第二个期间，使用AKITA 方案和雾化器，用至多30毫巴的轻微或中度超压给予需要的患者雾化甲基黄嘌呤/留族化合物组合物，以便迫使气溶胶到肺的低部位中，或以在递送的不含颗粒的空气的第一和第二个体积之间的第二个体积形式，使用呼吸启动的喷雾器和方案给予所述患者。“呼气时间”是指当人从肺中呼出空气、一氧化氮或其它代谢物时的一个呼吸的一部分。对于本发明的目的，优选，在吸气期间，用轻微或中度超压迫使雾化的甲基黄嘌呤/ 甾族化合物组合物进入到中心和传导肺中，并且，该组合物在呼气时间中不被呼出或仅仅其一小部分被呼出。“气溶胶团(bolus)技术”是指给肺的预定区域输送包含甲基黄嘌呤/留族化合物组合物的气溶胶。“不含颗粒的空气”是指不包含任何药物并且在递送雾化药物前后递送的空气。“超压吸入”是指与主动提供的空气一起吸入，优选，对于预定的时间，预定空气流量。在吸气期间，患者调节至吸气流速。如果患者更被动地吸气，那么在吸入阶段期间，应用最大30毫巴的超压，以便降低吸入力气。因此，与自发吸入相比，患者能够吸入更大量的吸入体积，并且用较慢的吸气流速进行吸气。“FEF”是指强迫的呼气流量。“FVC”是指用力肺活量。“VC”是指肺活量。“FEV”是指用力呼气容积。“FEV1”是指一秒中用力呼气量。“PFT”是指肺功能试验，其测定肺容量的功能和肺与胸腔壁机理，以便确定患者是否具有肺问题。肺功能试验通常称为PFTs。当提到患者的PFT时，这指的是可以进行成套测验，包括简单筛选肺活量测定法，静态肺容量测定，一氧化碳的扩散能力，气道阻力，呼吸肌强度和动脉血气体。“MEF”是指最大呼气流量。“主要”是指至少70-90%。“实质上”是指至少44%。本发明的详细说明本发明涉及治疗各种肺疾病的方法，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，严重的留族化合物耐受性哮喘，吸烟者的哮喘，囊性纤维化，特发性肺纤维化，肺高动脉压及需要长时间周期、 用大剂量留族化合物典型治疗的其它类似的肺疾病。该方法通过提供包含雾化甲基黄嘌呤和局部留族化合物的组合物的吸入气溶胶，提供了克服与这种用留族化合物长期治疗有关的问题的手段。按照给肺的特定区域(也就是主要给予至中心和传导气道中)提供有效递送甲基黄嘌呤/留族化合物的特异性治疗方案，以吸入气溶胶形式将甲基黄嘌呤/留族化合物组合物给予到患者的传导和中心气道中。该治疗方案提供了气溶胶制品，该气溶胶具有在3 和SMffl之间的预定的质量中位数气动粒径(MMAD)的粒度，在用或不用超压的条件下，使用喷射、超声、电子、振动多孔板、振动筛雾化器或给能(energized)干粉吸入器，主要递送到传导和中心肺中。喷射或电子雾化器可以进一步与气流调节相结合，并且可以用超压给予气溶胶。该方法在患有COPD和其它肺疾病的患者中显著地改善了临床症状。该方法使用雾化装置和系统，其允许在适合于治疗炎症性的肺疾病的治疗方案中分别地详述递送的体积流量和蒸发的气溶胶，其与受控制的空气流量一起，和使用空气流超压条件。按照所谓的AKITA 治疗方案，这种分述的治疗方案提供了雾化药物实质上沉积至传导和中心肺中的方式的变化。AKITA 治疗方案包括通过给予甲基黄嘌呤/甾族化合物气溶胶来治疗炎症性肺病，该气溶胶具有局限于3和SMffl之间大小的质量中位数气动粒径(MMAD)的颗粒，即正好是主要沉积在肺中心和传导区域中的粒度。AKITA 方案还使用通过缓慢和受控制的吸入所获得的呼吸型式，这种吸入是由雾化系统提供的，其还称为AKITA 雾化系统。总的来说，本发明的方法能够在一至三分钟吸入期间递送有效剂量的甲基黄嘌呤 /甾族化合物组合物、茶碱/留族化合物组合物或甲基黄嘌呤前体药物/留族化合物组合物，同时有效控制甲基黄嘌呤或茶碱副作用。在茶碱不良味道副作用(这限制了它的实用性)的情况下，使用控制呼吸和缓慢吸入方式，仅仅需要25 mg/mL茶碱制剂就可以高度沉积药物，从而克服了不良的茶碱味道。雾化系统包括下列组成部分例如，喷射或电子雾化器、压缩机和电子控制装置， 它们累积地具有下述性能通过在吸入期间维持正压(还称为NIPPV)，其能够控制呼吸型式。这种压力在COPD患者中降低了主动呼吸的需要，使药物组合物更加有效得多地和容易地递送至呼吸困难或没有氧气不能呼吸的COPD患者的肺中。该系统还容易测定药物组合物的实际递送数量，并因此将这种递送定量，这是因为仅仅需要包含最小合适浓度药物的最小体积，并且实际上仅仅给予至作用位点。对患者方面来说，已知的和用于这些目的的所有其它装置都需要更高数量、更高体积和更主动的呼吸努力，并且还不能实现这种精确的和有效的沉积。使用这种非精确的递送装置，使提供甲基黄嘌呤或茶碱与留族化合物的组合物的益处失去、还是不准确的，并且不会导致副作用(例如不良的味道和支气管痉挛)的消除。本雾化系统通过提供小的手持装置(储藏甲基黄嘌呤/留族化合物组合物或甲基黄嘌呤前体药物/留族化合物组合物)和使用小型呼吸控制和气流调节装置(单独或，例如，与振动筛雾化器一起)，进一步使得肺沉积最大化，而变得更具有实用性。该方法还引入了以上述方式递送的甲基黄嘌呤和茶碱前体药物。前体药物与甾族化合物的组合物是通过吸入到传导和中心气道中来递送的，在传导和中心气道中，其被前体药物酶催转变为甲基黄嘌呤，和/或具体地说，转变为茶碱。肺疾病和绍族化合物抗件按照本发明的方法意欲用于治疗变成留族化合物耐受性的肺疾病。肺疾病主要用留族化合物长期治疗的肺疾病是慢性炎症性肺疾病，在这种肺疾病中炎症是该疾病的病因或疾病症状之一。因为长时间的治疗，许多这些疾病变成留族化合物耐受性疾病。作为按照本发明治疗的侯选对象的炎症性肺疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)，严重的哮喘，吸烟患者或经受被动吸烟哮喘患者中的哮喘，囊性纤维化，特发性肺纤维化，肺高动脉压，其中患有任何这种疾病的患者已经形成了留族化合物抗性。本发明方法通过吸入方式有效的共同给予甲基黄嘌呤(优选茶碱)以及留族化合物至中心和传导气道，从而能够有效治疗肺病，提供了克服留族化合物抗性的方法。B.治疗性甲基黄嘌呤/绍族化合物组合物按照本发明的治疗组合物包括两种不同类型的、以可吸入气溶胶形式共同给予的药物。先前已经将这两种类型的药物确定为消炎药。然而，如果以治疗有效剂量独立地使用， 两种类型药物具有严重的次级副作用。第一个类型的药物是局部留族化合物(topical steroid)，选自脱氢可的松，氟替卡松，倍氯米松，布地奈德(budesonide)，莫美他松和环索奈德。治疗每种肺病的合适的局部甾族化合物取决于所治疗的疾病、患者的耐受性或抗性程度和疾病所处的阶段和严重程度。本发明的目标是使用最有效的留族化合物，以足以获得所需要的治疗效果、同时没有宣称的副作用的最小可能的剂量治疗疾病。用于气溶胶化组合物的剂量根据情况的不同而不同，但通常该组合物包含大约0. 1至大约2 mg的留族化合物，沉积在肺中的留族化合物的优选数量在0. 1 mg至大约1. 5 mg之间。第二个类型的药物是甲基黄嘌呤，选自茶碱，氨茶碱，恩丙茶碱(enprophylline)， 硫喷妥钠羟乙茶碱(pentoxyphylline)，二羟丙茶碱和磷酸二酯酶抑制剂。最优选的甲基黄嘌呤是茶碱。在气溶胶组合物中，甲基黄嘌呤的剂量为大约2至大约50 mg，沉积到肺中的优选数量在大约2和大约5 mg之间。该剂量应该足够小，以便克服吸入的甲基黄嘌呤的局部不耐受性的问题，导致的这种问题是指咳嗽、不良味道和支气管痉挛，在给予大剂量的这些化合物时，能够观察到这种现象。(Am. J. Respir. Crit. Care Med·’ 167: 813-818(2003)。茶碱是有效的肺用药物，具有狭窄的治疗窗口，需要严格监控血浆水平。建议的血浆水平的有效范围是10-20 mg/L。一旦系统(口服或i. v.)给药达到了高于该范围的水平，就导致头痛、恶心、呕吐、腹部不适、不安定、酸性分泌物增加、胃食管回流和多尿。在更高浓度下，可能出现惊厥、心律失常和死亡。另外，茶碱及其它甲基黄嘌呤还妨碍许多药物的CYP 450肝脏代谢。因此，使用甲基黄嘌呤严格局限于低于20 mg/L血浆水平的安全范围。本发明获得的血浆水平在1和3 mg/L之间，或甚至更小。本发明的一个重要的额外方面是使用甲基黄嘌呤前体药物，例如，取代的苯基磷酸酯。当递送至肺中时，存在于肺组织和气道中的内源性酶将这种前体药物降解为相应的甲基黄嘌呤。根据前体药物，甲基黄嘌呤前体药物在肺中转化为茶碱，氨茶碱，氨茶碱 (enphylline)或硫喷妥钠羟乙茶碱(pentoxyphylline)。在该实施方案中，甲基黄嘌呤前体药物(而不是甲基黄嘌呤)与留族化合物结合，并按照本发明的方法递送到肺中。这种途径提供了克服与ICS (吸入的皮质类甾醇)的不良副作用特性(也就是念珠菌病、咽喉痛和言语障碍)和甲基黄嘌呤的不良副作用特性(也就是咳嗽、不良味道和心动过速)有关的问题和缺点的方法，该方法是通过提供水溶性的留族化合物/甲基黄嘌呤前体药物，以便屏蔽留族化合物(尤其是甲基黄嘌呤)的药理学性能，直到这种前体药物达到肺中为止，由此减轻ICS的口咽副作用和甲基黄嘌呤的许多副作用。在肺中，前体药物通过碱性磷酸酶代谢为甲基黄嘌呤的活性形式。碱性磷酸酶不存在于口腔和咽中，因此，甲基黄嘌呤的不良味道和副作用不存在于口腔和咽中，以及，前体药物转化之后，甲基黄嘌呤对肺才是可利用的。甲基黄嘌呤前体药物结合带电磷酸根和季铵基团(其可以使分子变得高度极性和水溶性，并对肺DNA和蛋白赋予它的亲合性)，由此使快速系统吸收以及由于吞咽所产生的吸收最小化。此外，由于前体药物不能在不存在碱性磷酸酶的时候活化，并且由于这种酶不存在于口咽区域，所以，消除了口咽和系统的副作用。将前体药物/留族化合物组合物配制为液剂或干粉。该制剂适合于将前体药物以气溶胶形式递送至肺气道中，该气溶胶具有主要在3和8 μ之间的质量中位数平均直径。对于肺疾病的治疗，配制和递送的取代的苯基磷酸酯前体药物的有效数量足以递送甲基黄嘌呤和留族化合物二者的治疗数量。本发明因此使用新的途径，以便克服先前所观察到的、与留族化合物抗性和甲基黄嘌呤治疗副作用二者有关的问题。首先，通过气溶胶装置的气流调节和粒度设计和其递送组合物至肺传导区域和中心区域(在其中，药物是最有效的，在口咽区域没有太多的药物损失)的能力，克服了吸入的甲基黄嘌呤的局部不耐受性。其次，一致的药物沉积到肺中将降低必要的临床研究的规模和成本。第三，利用甲基黄嘌呤与留族化合物的组合物，留族化合物和甲基黄嘌呤两者的治疗效应得到提高。在这种组合物中，在肺中相关的作用位点所释放的每个药物的浓度比单独给予两个药物时的浓度小很多。第三，通过递送甲基黄嘌呤前体药物/留族化合物组合物至肺中的相关位点，这种组合物进一步增加了在肺中获得更高浓度甲基黄嘌呤的机会，在肺中，固有的肺酶将甲基黄嘌呤前体药物(例如取代的苯基磷酸酯)断裂为活性药物。由于能够在肺中起作用的甾族化合物以10_6至IOl的低系统水平存在，并且甲基黄嘌呤的启动效果以低于10 mg/L的系统水平存在，所以，通过按照本发明的甲基黄嘌呤/ 甾族化合物组合物的雾化，可以局部地达到这种水平。II.治疗肺疾病的方法治疗肺病的方法包括使用电子雾化器(AKITA 雾化系统)(用能够减缓和控制呼吸型式的方法来改进，其在雾化开始的时候递送气胶团)，给予患者雾化气溶胶形式的留族化合物与甲基黄嘌呤(优选茶碱)组合物，其中该气溶胶具有受控的均勻大小(相当于传导和中心气道中的气管和支气管的大小)的颗粒尺寸。按照控制所治疗患者的呼吸型式而具体设计的和个性化方案，这种系统可以使气溶胶主要被递送到肺的传导和中心气道中。B.气溶胶用于治疗肺疾病的气溶胶包括将局部留族化合物和甲基黄嘌呤或甲基黄嘌呤前体药物的组合物优选地沉积到传导和中心气道中。将该组合物雾化为局限于大约3和大约8 μ m 之间的颗粒大小，这些颗粒的至少70%的主要数量(但优选至少90%)在该范围之内。在雾化之前，将组合物alpha以上述浓度溶解在盐水或无菌水中。典型地，将额定剂量置于1至5 ml溶剂中。将组合物的溶液雾化，并以气溶胶形式递送到传导和中心气道中。C.肺沉积使用AKITA 雾化系统，由于碰撞，所得到的气溶胶沉积在中心和传导气道二者中。碰撞是在中心气道中的主要沉积机理。大于3Mm的颗粒具有更高的速度，因此，更可能碰撞。药物递送到下部肺的周围气道的沉积机理取决于存在于气溶胶中的颗粒数目和它们的大小、并依赖于它们在肺的中心和传导气道中的分布和沉积、以及患者的呼吸型式。然而，单独的颗粒大小和正常呼吸型式不足以将足够数量的药物递送至患者的传导和中心肺中，除非颗粒沉积被某种程度地增强。在没有这种增强的情况下，颗粒仅仅按照它们的大小沉积在具有相应大小的肺的区域内以及其它区域，尤其在口咽区域。然而，这种沉积不会在患有肺疾病的患者中发生，这是由于他们的肺因为疾病而受到损伤，除非有一些能够克服这种损伤的条件。本文公开的现有方法和装置通过在轻微或中度超压条件下递送组合物、并通过在这种递送期间按照AKITA 雾化方案调节呼吸型式，提供了这种条件。D.治疗雾化方案用于治疗肺疾病的治疗雾化方案，还称为AKITA 雾化方案，包括制备能够提高甾族化合物/甲基黄嘌呤组合物在肺病患者的中心和传导气道中的沉积效能的合适大小的气溶胶，使用喷射或电子雾化器将所述气溶胶递送到所述中心和传导气道中，在每次呼吸开始的时候，缓慢吸入带有气胶团的气溶胶，并在吸入疗法之后，进行患者的临床评价。制备气溶胶如下制备能够使药物均勻沉积在下部肺的周围气道中的、防止药物在口咽中高度损失的具有最佳颗粒大小的气溶胶使用留族化合物和甲基黄嘌呤的组合物的溶液，将大约1 至大约5 mL所述溶液雾化为在大约3至8之间的合适大小的气溶胶，优选，至少90%的气溶胶粒子具有这些大小，以便提高留族化合物/甲基黄嘌呤靶向沉积至患者的传导和中心气道中的效能。2.气溶胶的递送按照治疗雾化方案，使用喷射或电子雾化器(任选配备振动筛或振动膜)将留族化合物/甲基黄嘌呤递送到中心和传导肺中是在小于10分钟的时间内获得的，优选，用大约1至大约5分钟，最优选大约2分钟。根据需要，每天给予治疗若干次，但优选限于每天一次或两次。3.缓慢吸入气胶团在递送留族化合物/甲基黄嘌呤至中心和传导气道期间，患者的呼吸型式与雾化甾族化合物/甲基黄嘌呤的气溶胶粒子的大小一样重要。吸入气溶胶所使用的呼吸型式影响颗粒在呼吸道中的沉积。高吸入流量增加颗粒的碰撞，并由此增加更多的中心沉积。低吸入流量能够使颗粒更深地穿渗到肺中。使用 AKITA 雾化系统，能够实现这种受控制的呼吸型式。因此，本发明的一个重要方面是AKITA 治疗雾化系统对于患者允许缓慢吸入的呼吸型式提供控制条件的能力，同时，在每次呼吸开始的时候，以缓慢和延长的吸入策略提供了递送大剂量药物的气溶胶团。通过治疗雾化系统(使用喷射或电子雾化器)，预先设计的缓慢吸入策略，和递送包含甾族化合物/甲基黄嘌呤(雾化为主要为大约3至SMffl MMAD的颗粒大小)的气溶胶， 使雾化颗粒深深地穿渗到下部肺的周围，并在患有囊性纤维化的患者中提供更好的周围的肺沉积。这种缓慢呼吸型式限于大约50至大约300毫升/秒的呼吸体积，吸入体积限于大约300至大约1500 mL，施用至多30毫巴的轻微至中度超压。典型地，吸入包括递送1至大约5 mL甾族化合物/甲基黄嘌呤，优选大约1至大约2 mL，沉积的甾族化合物/甲基黄嘌呤应该使甲基黄嘌呤至少达到1 mg、甾族化合物达到75Pg，优选，所有这种数量沉积到中心和传导气道中。缓慢吸入方法限定一次呼吸分为两个部分，也就是吸气时间和呼气时间，其中，在吸气期间，使用所谓的气溶胶团(bolus)技术，以便将包含药物的气溶胶输送至肺中的预定区域，并且，在呼气期间，在呼吸结束时，从肺中呼出最少的药物。与其它普遍使用的雾化器所达到的相比，在缓慢吸入期间，使用治疗雾化系统的本发明方法可以在平均小于2至4分钟内导致四至五倍更高的留族化合物/甲基黄嘌呤组合物沉积和递送到患者的中心和传导肺中。4. 临床评价按照本发明的方法，吸入留族化合物/甲基黄嘌呤进行治疗之后对患者的临床评价包括但不局限于肺量测定，氧饱和参数和特性，用力呼气流量(FEF7Q，用力呼气容积 (FEVl)，用力肺活量(FVC)，肺功能试验(PFT)和最大呼气流量(MEF25或MEF75)。5.沉积的剂量与其它常规雾化器相比，本方法在较短时间内可以使大约四至五倍更多的药物填充剂量(放入雾化器中)沉积在肺的中心和传导气道中，同时消除了次级副作用或使其显著更E.治疗雾化系统治疗雾化系统(AKITA 雾化系统)提供了控制药物雾化为颗粒的方法，该颗粒主要具有在大约3至大约8Mm范围内的大小，以及至少90%的大部分颗粒具有大约3至8Mm MMAD 的大小。使用该系统，这些颗粒沉积在具有该范围内大小的肺的中心和传导气道、支气管或气管中。然而，甚至即使可以制备具有这样大小的MMAD的气溶胶，但当肺损伤、收缩和常常充满粘液和发炎时，也很难将这种气溶胶递送到肺疾病中。所有这些因素给药物在其中的沉积提供了自然障碍和阻力。因此，需要能克服这种问题的一些介入方法。AKITA 雾化系统配备了在大约和至多30 bars的轻微或中度超压下递送气溶胶至这种损伤肺中的装置。使用这种超压，可以将雾化的药物温和地推进到患者的肺中，并主要沉积在下部肺的中心和传导气道中。AKITA 雾化系统另外提供了影响患者的呼吸型式的装置，其是改善将留族化合物/甲基黄嘌呤组合物递送到患者肺中的另一个有供献因素。因此，用于治疗肺疾病的治疗雾化系统能够解决影响这些疾病治疗的所有重要因素。通过在控制肺病患者的呼吸型式的条件下，借助于轻微或中度超压递送，使输送的气溶胶主要靶向至中心和传导肺中，该系统影响了留族化合物/甲基黄嘌呤组合物的给予。治疗雾化系统包括电子或喷射雾化器、压缩机和电子控制装置，该装置用于控制按照一个治疗方案的空气流量、患者的呼吸型式和气溶胶团(bolus)形式的气溶胶的递送， 所述治疗方案提供了在控制条件下和使用30毫巴或更小的超压，缓慢和受控的患者呼吸型式、提供了空气或气溶胶的受控流量、提供了气溶胶团(bolus)药物的递送和主要递送到传导和中心气道中的、具有大约60%至大约70%效能的所述气溶胶的递送。对于所有合适的液体吸入药物，都可以使用该治疗雾化系统。使用个性化智能卡保证了，用该治疗雾化系统进行治疗，可以按照每个患者的独立需要进行调节。对于中心和传导气道沉积，使用了大约3至大约SMffl的相对小的粒径和缓慢的深度吸入策略。治疗雾化系统包括压缩机单元、雾化器和电子控制装置组，由此为肺疾病的吸入疗法提供高效吸入系统。AKITA 系统包括(优选)AKITA 2压缩机和AKITA 1喷射雾化器，或优选AKITA 2 电子雾化器。AKITA 2雾化器能够产生3. Oym至8. OymMMAD和GSD 1. 6的颗粒。ΑΚΙΤΑ 2雾化器在下列参数下操作 噪声发射 <70 dB(A)
操作电压 230V 士 10%, 50 Hz, 0. 7 A 抽吸启动压力-1. 0至-4. 0毫巴吸入流量50-300 ml/sec，可使用SmartCard进行调节流型恒定吸气流量雾化器压力3毫巴，可使用SmartCard调节环境条件5至40°C
10至95%相对湿度
600至1100 hPa大气压力气溶胶的颗粒大小为了均勻沉积在下部肺的中心和传导气道中，以便防止药物组合物在口咽中的高损失以及在下部肺中的损失，治疗雾化系统提供了具有最佳颗粒大小的气溶胶。该系统提供具有雾化颗粒大小的气溶胶，其与气管和支气管的大小基本上一致。 靶向气管和支气管的合适粒径在3和8微米之间。大于3Mm的颗粒选择性地沉积在更靠中心和上部肺中，也就是支气管和气管，但如果没有控制这种沉积的条件，它们还可以沉积在口腔和咽喉中，即口咽区域。通过控制呼吸型式和通过胶团(bolus)气溶胶形式输送药物，该雾化系统提供了限制药物沉积在口咽区域的条件。因此，该方法提供了颗粒大小限于在3和SMffl MMAD之间的气溶胶，同时几何标准偏差(GSD)小于2. 5，优选⑶S为大约1. 6。此外，支气管或气管的收缩、气道壁的浮肿、粘液、唾液或下部肺的支气管收缩导致气道直径狭窄，并因此会使吸入的气溶胶主要沉积在口咽区域，而不是中心和传导气道中。这种现象常常在严重病症期间或在病情加重期间的肺病患者中观察到，此时，由于收缩、感染和炎症，气道阻塞常常提高。因此，重要的是，应该保证用吸入疗法治疗肺病严格地靶向问题出现和需要治疗的区域。3.在超压条件下递送气溶胶正如上面已经讨论的那样，在没有任何增强的情况下，用气溶胶递送留族化合物/甲基黄嘌呤组合物，导致药物浪费和这种递送的低效率，以及药物沉积到口咽区域中。本方法通过在轻微或中度超压下递送包含药物的气溶胶而提供了这种增强。这种轻微超压在患有 COPD及具有呼吸削弱的其它肺疾病(例如严重的哮喘，CF)中是尤其重要的。该系统提供了在不高于30毫巴的超压下递送包含留族化合物/甲基黄嘌呤组合物的气溶胶的装置。这种轻微至中度超压使气溶胶被主动加力进入肺的中心和传导气道中而不导致对肺的损害，甚至当肺已被损伤的时候也是如此。用AKITA 压缩机可以获得这种超压，该压缩机可以有或者没有连接AKITA 雾化器的泵装置，其中，这种装置任选进一步配备计时器，以便将超压期间严格地限制于吸气时间的一部分，此时，递送留族化合物/甲基黄嘌呤组合物气溶胶，此外，治疗雾化系统具有在30毫巴时取消压力的安全装置。在一个实施方案中，超压通过患者的吸气时间的呼吸来启动。当患者在超压条件下吸气时，患者的呼吸努力减少，患者能够以更深的和更慢的呼吸型式进行呼吸。当与没有超压的自发吸入给药相比时，会有极大的差别。按照治疗方案预置和调节该超压。在吸入期间，治疗雾化系统提供至多30毫巴的超压，在此超压下给予气溶胶。这种超压可以使雾化药物优选沉积在下部肺的周围气道中，并且还防止了在呼气期间移除气溶胶，因为在呼气期间，不施用超压，患者由此在没有任何空气流或施用的压力的情况下进行正常呼气。4.气溶胶团(bolus)技术治疗雾化系统和其使用方法限定将一次呼吸分为两个部分，也就是吸气时间和呼气时间，其中，在吸气时间期间，使用气溶胶团(bolus)技术，以便将包含药物的气溶胶输送至预定区域，在这种情况下，输送至肺的中心和传导气道中，而在呼气时间期间，从肺中呼出最少的药物。在气溶胶团(bolus)技术的一些实施方案中，可以将吸气时间进一步分为子部分， 在此部分中，在递送留族化合物/甲基黄嘌呤组合物气溶胶的前后，递送不含颗粒的空气。5.递送时间为了在肺中沉积相同的药物数量，该系统提供了比常规雾化器更短的递送时间。典型地，使用常规雾化器，以气溶胶形式单独地吸入递送留族化合物或甲基黄嘌呤需要至少20 分钟，并且导致仅仅沉积体积的大约五分之一至十分之一。本方法可以在小于10分钟内将两种药物组合起来以气溶胶形式沉积到肺中，优选小于四分钟，以致于每一次治疗递送四至五倍更多的留族化合物/甲基黄嘌呤组合物。虽然使用其它常规雾化器通过吸入来递送气溶胶(具有限制的颗粒大小)形式的甾族化合物/甲基黄嘌呤组合物也许是可能的，但本文提供的按照本发明的方法、装置和方案导致很显著地改善留族化合物/甲基黄嘌呤药物组合物在患者的中心和传导肺中的递送和沉积。药物组合物沉积的效能比用常规雾化器所获得的效能高四至五倍。III. 肺病治疗的治疗方案按照本发明，治疗肺疾病的实际治疗方案(AKITA 方案)由一些需要进行的步骤组成。控制呼吸型式的吸入系统当选择AKITA 方案进行治疗时，给患者配备治疗雾化系统，如下所述。将包含预定范围的甾族化合物/甲基黄嘌呤组合物的大约1至大约5 mL预定体积的留族化合物/甲基黄嘌呤组合物填充到雾化器中。例如，将2 mL留族化合物/甲基黄嘌呤组合物以水悬浮液形式填充在雾化器中。雾化器直接与喷嘴相连接，喷嘴进一步配备与压缩机相连接的压力传感器。将吸入周期(吸气时间)预置到使患者舒适的的型式，例如，从1至大约10秒的吸气时间，优选大约3-4秒。当不预置吸气时间时，患者固有的呼吸节奏控制吸气时间。当患者从喷嘴吸入时，压力传感器响应并通过提供正超压或开放吸气阀门来开始吸入。雾化器或气溶胶系统提供有至多最大30毫巴的压缩空气超压，留族化合物/甲基黄嘌呤组合物被雾化，并以大约50-300 mL/sec的预选流量和用预选超压以气溶胶形式释放。 超压持续全部吸气时间。当吸气时间预选为某一段时间时，在此阶段的末期，因为在吸气时间的最后中断了压缩空气供应，超压自动终止或切断。给呼气指定周期之后，在整个吸入周期内，优选小于6分钟，该过程重复地开启和关断。在吸入时间期间，优选，将全部剂量雾化，仅仅少量的残余物残留在雾化器中。可以连接雾化器的电子设备能记录吸入过程、保存和剂量、时间、气流和超压有关的所有记录，用于使治疗进一步最佳化。当选择这种递送方法时，在吸气时间期间，雾化的留族化合物/甲基黄嘌呤组合物在超压下被推压到下部肺的周围气道中。当取消超压和患者呼气时，与没有超压的正常呼吸型式所发生的情况相比，被推压进中心肺中的药物不容易排出，并且保留在那里，导致甾族化合物/甲基黄嘌呤组合物的显著更高的沉积，因此，在肺的中心和传导气道中的抗炎作用更强。在呼气时间期间，被呼出的少量甾族化合物/甲基黄嘌呤组合物是在吸气时间的最后一刻存在于上部肺中的组合物数量。这种少量的某些部分可以沉积在口咽区域，但大部分药物被呼出到口腔范围以外。B.呼吸启动的治疗方案治疗COPD(及其它肺疾病)的第二个方法包括使用通过患者呼吸启动的雾化系统，并且包括使用呼吸启动的雾化器。通过调节装置的雾化参数，并通过制定三分枝(prong)吸气时间递送，这种雾化器使雾化颗粒沉积到肺的特定区域中。使用呼吸启动的雾化器系统，上述预定数量和体积的留族化合物/甲基黄嘌呤组合物被填充到药物柱中，药物柱与包括喷嘴和肺量计的雾化器相连接。预定体积的雾化颗粒被递送到患者吸气的流动通道中。预置吸入时间，使其包括三个预定周期。第一个预定时间周期用于将不含气溶胶颗粒的空气按照也已预置的流速递送到肺中。第二个预定周期用按照也已预置的流速递送预定体积的留族化合物/甲基黄嘌呤组合物的雾化颗粒。第三个预定周期用于递送第二个预定时间周期的不含颗粒的空气。任选，可以将第一个时间周期设置为零秒，意味着雾化立即开始，不用递送不含颗粒的空气。在吸入期间，指导患者开始吸入，在每次吸气时间期间，重复三个(或两个)预定周期。在第二个不含颗粒的周期的最后，也就是说，在第二个预定周期之后，指导患者终止吸入，并进行呼气。将不含气溶胶颗粒的空气递送到肺中(以预置流速范围内的流速)的第二个预定时间周期的理由是将雾化颗粒从上部气道区域当中移出。用这种方法，可以抽空上部气道区域(口腔，咽喉，口咽和喉)中保留的气溶胶粒子，并且在该区域中沉积的药物减少。这会降低口咽沉积和苦味、咳嗽和支气管痉挛。当患者通过流动通道吸入时，该方法另外包括检测步骤，并且可以进一步包括对患者的健康参数进行测定和修改第一个、第二个和第三个预定时间周期和/或雾化颗粒的预定体积的步骤。该方法确定了给予第一次不含颗粒的空气、给予可雾化吸入的留族化合物/甲基黄嘌呤组合物和给予第二次不含颗粒的空气的最佳时间间隔，其中这三个时间间隔的累积时间与一个吸气时间对应。每个间隔的时间与大约1毫秒至大约10秒对应，优选大约200 毫秒至大约5秒，每个间隔可以相同或不同。流速是预先确定的固定流速，其中第一次预定的不含颗粒的空气体积至多为大约 0. 15升，雾化颗粒的预定体积至多为大约3升，第二次预定的不含颗粒的空气体积至多为大约0.5升。对该方法所使用的雾化器进行配备，以便当患者通过流动通道吸入时进行检测， 并且在提供不含气溶胶颗粒的空气的第二个预定时间周期之后，防止流过流动通道。IV. 装置和其性能适合于实践本发明的装置必须具有某些性能，该性能必须符合递送按照本发明的可吸入甾族化合物/甲基黄嘌呤组合物至中心和传导气道的标准。当用常规雾化器递送时，甲基黄嘌呤(例如茶碱和氨茶碱)的雾化是有问题的，并典型地导致咳嗽和支气管痉挛(Thorax，40 176-179，1985)。只有使用振动筛雾化器、产生单分散的颗粒大小、并且产生特定的气流控制和控制患者的呼吸型式的新途径，能够使足够的甲基黄嘌呤数量沉积到肺中。通过使用振动筛雾化器(与利用AKITA 1和2所获得的气流控制相结合)，可以获得具有1.6至2Mm的GSD (几何标准偏差)的单分散粒径。在组合物中，单分散的颗粒范围以及受控的空气流克服了吸入的甲基黄嘌呤的成问题的口咽副作用。另外，适合于实践本发明的装置是新的手持式呼吸和气流控制装置，其包括 AKITA 雾化器原理。这些装置通常被小型化，以便能够手持。这些装置是，例如，Fox-POP , Medspray 和Telemag 手持雾化器，可从 Activaero GmbH, Gemiinden (Wohra)，Germany商购或 艮'决可从该公司获得，或目前正在开发。Fox-POP手持微型雾化器公开在美国申请kr. No. 12/183747 (2008年7月31日申请) 中，公布号2009/0056708，本文结合其全部作为参考。另一个合适的微型装置是公开在WO 2006/094796中的Medspray，本文结合其全部作为参考。控制呼吸型式的装置适合于实践本发明的控制呼吸型式的装置是包括压缩机驱动的喷射雾化器的吸入系统，其在吸气阶段期间控制患者的呼吸型式。对于需要将气溶胶沉积到下部肺中的吸入疗法，这种系统是高效的。在吸入期间，该系统控制呼吸次数、流速和吸气体积。这种控制这三个参数的能力保证了给予患者正确的剂量。对于独立的个性化的治疗方案，该系统进一步包括电子装置。该治疗方案包括参数，例如，个体的肺功能测定，最佳呼吸型式，保持或恢复患者肺活量(VC)所需要的药物剂量，静息状态(resting)呼气体积(ERV)和每一秒钟用力呼气容积(FEVl)。这些参数是个性化的，并且保存在个体电子记录上，称为智能卡。电子记录不但保存治疗方案的信息，并在治疗期间将这种信息输送至系统中，而且记录和保存每次治疗的信息，并显示可能的误差。智能卡系统可以保存一个以上的治疗型式，并且完全加密。智能卡系统公开在共同待定美国专利申请2001/0037806 Al (2001年11月8日公开)中，本文结合其全部作为参考。相同或类似的雾化系统公开在美国专利6，606，989中，本文结合其全部作为参考，并且可从 Activaero GmbH, Gemunden (Wohra)，Germany 商购，属于商品名 AKITA 吸入系统。该吸入系统的类似但改进的装置进一步包括环形的穿孔膜(作为中心元件)，可以通过压电启动器将其设定为振动状态。该膜的振动产生交变压力，其迫使雾化溶液通过膜中孔的微阵列，由此形成具有限定颗粒大小的细气溶胶。这种系统同样配备电子装置，包括上述的智能卡。这种系统可从Activaero GmbH，Gemiinden (Wohra)，Germany商购，属于商品名AKITA2 APIXNEB吸入系统。可以用于实践本发明的另一种装置(包括改进的吸入系统)是通过负启动压力(利用压力传感器检测)启动的雾化器。这种雾化器包括压缩机，其在吸入期间提供 12升/分钟的恒定吸入流速，并且具有受控的流量、体积和雾化时间。智能卡设置包括吸入体积、每次呼吸的吸入时间、每一次呼吸的雾化时间。这种系统可从Activaero GmbH, Gemunden(Wohra)，Germany商购，属于商品名AKITA JET吸入系统。本发明可以方便地使用或经改进后使用的其它吸入装置和系统公开在美国专利 6，401，710 BU6, 463, 929 BU6, 571, 791 B2、6, 681，762 Bl 和 7，077，125 B2 中，或在公开的申请2006/0201499 Al和2007/0006883 Al中，本文以其整体结合所有这些文献作为参考。B.呼吸启动的雾化器装置适合于实践本发明的另一种类型的装置是呼吸启动的雾化器。这种雾化器的特点在于被动式的流量和主动灵活的(active)体积控制。典型地，它包括单用途气溶胶发生器和多用途控制装置。该装置由吸入器组成，吸入器与控制单元相连接。吸入器本身与雾化器连接，在雾化器中，使用气溶胶发生器，将吸入的甲基黄嘌呤(例如茶碱和氨茶碱)与留族化合物的组合物雾化为具有大小主要在大约3至大约8μπι MMAD范围的预定颗粒。雾化器的填充体积大约为2-4 ml。该气溶胶发生器通过压力检测来启动，并且只在吸入阶段期间启动，此时患者吸入雾化的甲基黄嘌呤/留族化合物组合物。压力检测是用电子仪器控制的。这种装置进一步配备下列装置能够给予不含颗粒的空气的装置，能够给予已雾化可吸入的甲基黄嘌呤/留族化合物组合物的装置和能够第二次给予不含颗粒的空气的装置，每个针对预选的时间和体积，其中这三个时间间隔的累积时间与一次吸入时间对应。 每个间隔的时间与大约1毫秒至大约10秒对应，优选大约200毫秒至大约5秒。该吸入器具有累计流速和体积，在大约10毫巴或更低的压力下，限于大约15升/ 分钟的流速。当喷嘴处的负压低于5毫巴时，利用机械阀门限制流速。机械阀门通过调节切面面积来调节流量速。将该装置预置到每一次呼吸的体积。将一次呼吸设置为出现一次吸入和一次呼气时的时间。每个吸入时间之后，阻断吸入流，并进行呼气。在下一个呼吸期间，再次恢复吸入流进行下一个吸入时间。这种装置具有各种电子元件，使它的预编程序和个性化满足个体哮喘患者的需要。针对其使用的改进装置和方法公开在美国申请系列12/204,037中，本文结合其全部作为参考。V.治疗肺疾病的优点按照本发明的肺疾病(例如慢性肺病，哮喘，囊性纤维化和突发性的肺病)的治疗方法提供了优于现行可用治疗方法的一些优点。与现行可用的常规治疗方法相比，按照本发明的肺疾病的治疗方法在组合给药的效能方面提供了显著改善，第一，用一次雾化递送两种药物的组合物，第二，用较短的雾化时间将四至五倍更多的这种组合物递送到患者肺中，第三，消除了先前递送这两种药物时所观察到的次级副作用。按照本发明的肺疾病的治疗方法可以将高剂量的甲基黄嘌呤/留族化合物组合物沉积在患者肺的中心和传导气道中，同时降低口咽副作用，这是由于药物组合物的雾化颗粒由于缓慢和受调节的呼吸型式而靶向和选择性地沉积到靶向气道中。为了将药物均勻沉积在肺的中心和传导气道中，以便防止药物在口咽、喉和口腔中的高损失，该方法进一步提供了具有最佳颗粒大小的气溶胶。该方法进一步降低了先前用常规雾化器(例如，Pari喷射雾化器)时所看到的沉积变动性。按照本发明的治疗肺疾病的方法还提供了下列在轻微或中度受控超压下，在吸入期间，给予气溶胶，优选将雾化药物沉积到肺的中心和传导气道中，并防止在呼气阶段期间呼出气溶胶。两种药物或前体药物的组合物屏蔽了甲基黄嘌呤和留族化合物的药理学性能，由此消除或极大地降低了咳嗽、支气管痉挛、言语障碍及其它口咽腔的副作用。该组合物还屏蔽了甲基黄嘌呤活性，使系统心血管和中枢紧张副作用的机会最小化。实用性本发明的化合物可有效用于治疗肺炎症和支气管收缩。这些治疗的目标是克服肺疾病所形成的留族化合物耐受性。在所有肺病的治疗中，吸入的留族化合物不是与它们在治疗哮喘中一样的有效，因此，茶碱及其它甲基黄嘌呤对这种留族化合物耐受性的逆转作用需要直接在肺中施加影响。留族化合物和甲基黄嘌呤(尤其是茶碱)的组合物，两者浓度比目前使用的浓度小很多，提供了方法或克服这种在肺疾病中观察到的对留族化合物治疗的抗性。以气溶胶形式并以有效浓度将留族化合物/甲基黄嘌呤或其前体药物的这种少量体积、高浓度可气溶胶化制剂递送至患有轻微至严重C0PD、吸烟哮喘、慢性支气管炎、囊性纤维化和特发性肺纤维化的患者的呼吸道中。可以将留族化合物与甲基黄嘌呤的组合物有利地配制为固体剂量制剂，其是稳定的、容易生产的，对于商业分销来说具有合适的保存期限，并且很经济合算。实施例1
用于治疗COPD患者的吸入式茶碱/氟替卡松组合物溶液该实施例用可吸入茶碱(7.5 mg/mL，2mL，加上氟替卡松500 ug，BID)描述了临床试验对于患有COPD的患者的治疗，相对于单独的氟替卡松500 ug(2 mL, BID)、相对于安慰剂(BID)。该临床试验是在双盲、三臂、安慰剂对照的研究中、在患有COPD的患者中进行的。对于该试验，相对于氟替卡松500 ug(单独，2 mL)，相对于安慰剂O mL等渗盐水)，通过AKITA-F0X电子雾化器(带有气流调节)递送可吸入茶碱(7. 5 mg/mL，加上氟替卡松500 ug, 2 mL)。所有的吸入疗法每天给予两次(BID)。按GOLD纳入标准登记COPD患者(相同数量的女性和男性，18至65岁，具有FEVl 40-80%)，随机分为三个组，每天用两个剂量治疗，治疗四周。在3-4分钟治疗时间内给予2 ml的全部单一剂量。通过在临近给予第一个剂量的气溶胶之前和给予完毕后30分钟测定肺量，评价气道发炎和急性支气管痉挛。在30分钟肺量试验中，如果一秒钟用力呼出体积(FEVl)的减少超过20%，认为是支气管痉挛的证据。在进行FEV1、FVC和6分钟行走距离和生活质量问卷(St. George's问卷)的研究中，所有患者试验14和28天。安全终点是FEV1、茶碱的系统(血液)和尿水平、味道、GI症状、其它不利的状况。效能终点是肺功能(FEVl)，第一个剂量之后两个小时测定，和在14和28天时测定；呼出的NO(FeNO)变化表示为提高的百分比(与基线相比)。在与安慰剂相比的茶碱/ 氟替卡松组合物(主要效能分析)以及与安慰剂相比的单独氟替卡松之间，比较6分钟行走试验以及FEVl两者的平均变化。实施例2
按照实施例1制备甲基黄嘌呤/甾族化合物组合物。将AKITA 雾化器(AKITA-F0X装置)与气流控制或触发的释放装置连接。如果其它雾化器能够满足本发明的需要，它也可以使用。因为AKITA-F0X装置的稳定性、变化更小的沉积变动性，所以优选AKITA-F0X装置。
使用能够减缓呼吸型式和给予所述组合物气溶胶团(bolus)的所述雾化器和雾化方案，将甲基黄嘌呤/留族化合物组合物或留族化合物/甲基黄嘌呤前体药物组合物雾化。 测定从制剂释放到肺和血浆中的甲基黄嘌呤和留族化合物的数量。
权利要求
1.治疗肺疾病的方法，包括下列步骤制备包含甲基黄嘌呤和局部留族化合物的药物组合物、甲基黄嘌呤前体药物和留族化合物的药物组合物，或单独的甲基黄嘌呤的悬浮液，其中所述悬浮液包含大约0. 1 mg至大约2 mg的所述甾族化合物和大约25至大约50 mg的所述甲基黄嘌呤，它们溶解在大约1 至大约3 mL溶剂中；将所述悬浮液雾化为气溶胶，该气溶胶具有在大约3和大约SMffl MMAD之间的颗粒大使用雾化系统给予需要气溶胶的患者所述气溶胶，雾化系统包括电子或喷射雾化器、 压缩机和电子控制装置，按照一个治疗方案，用于控制空气流速、患者的呼吸型式和气溶胶团(bolus)形式的气溶胶的递送，所述治疗方案在受控条件下使用30毫巴或更小的超压，提供了缓慢和受控的患者呼吸型式、提供了空气或气溶胶的控制流速、提供了气溶胶团 (bolus)药物递送、并提供了主要递送到传导和中心气道中具有大约60%至大约70%效能的所述气溶胶的递送；和按照所述方案，将所述药物组合物主要递送到患者的传导和中心气道中，具有至少60% 的效能使所述气雾剂沉积在传导和中心气道中，其中，所述治疗导致肺功能的改善，这种改善是通过FEVl测定的，并且降低了口咽的沉积和降低了甲基黄嘌呤或甾族化合物副作用。
2.权利要求1的方法，其中所述肺病是慢性阻塞性肺病，哮喘，留族化合物依赖性哮喘，吸烟者或经受被动吸烟患者中的哮喘，囊性纤维化，特发性肺纤维化或肺高动脉压。
3.权利要求2的方法，其中甲基黄嘌呤选自茶碱，氨茶碱，恩丙茶碱(enprophylline)， 硫喷妥钠羟乙茶碱(pentoxyphylline)，二羟丙茶碱和磷酸二酯酶抑制剂。
4.权利要求3的方法，其中所述留族化合物选自脱氢可的松，氟替卡松，倍氯米松，布替耐德(budenoside)，莫美他松和环索奈德。
5.权利要求4的方法，其中所述组合物包含大约0.1mg至大约2 mg所述留族化合物和大约25至大约50 mg所述甲基黄嘌呤，以组合物形式，溶解在大约1至大约3 ml溶剂中， 其中对于每个治疗来说，包含至少0. 1 mg甾族化合物和2至15 mg甲基黄嘌呤的至少1 mL 溶剂沉积在传导和中心肺中。
6.权利要求1的方法，其中所述雾化器是喷射雾化装置。
7.权利要求1的方法，其中所述雾化器是电子雾化器。
8.权利要求7的方法，其中所述电子雾化器进一步包括振动筛或振动膜。
9.权利要求1的方法，其中在小于15分钟内完成所述治疗。
10.权利要求1的方法，其中至少90%的所述颗粒具有在3和8MmMMAD之间的大小， GDS在1.6和2. 25之间。
11.权利要求1的方法，其中在受控条件下、用大约10至大约20毫巴的超压将所述气溶胶主要给予到传导和中心气道中，控制条件包括缓慢吸入呼吸型式与气溶胶团(bolus) 递送相结合，并且其中这种递送导致至少1 ml雾化悬浮液的沉积。
12.权利要求11的方法，其中甲基黄嘌呤是茶碱，其中茶碱的额定剂量在大约3和大约 50 mg之间，其中至少0. 1 mg甾族化合物和至少2 mg茶碱沉积在传导和中心气道中。
13.权利要求12的方法，其中每天给予一次或两次所述治疗。
14.权利要求13的方法，其中在四和十分钟之间完成所述治疗。
15.权利要求14的方法，其中在包括三个预定周期的吸气时间期间给予所述气溶胶， 其中第一个周期持续大约1毫秒至大约1秒，以预置流速和预置体积给予不含雾化颗粒的空气；其中第二个周期持续大约0. 1至大约7秒，以预置流速和预置体积给予雾化的药物组合物；其中第三个周期持续大约1毫秒至大约10秒，以预置流速和预置体积给予不含雾化颗粒的空气；其中，第三个周期之后，指导患者终止吸入，并呼气； 其中，重复所述方案大约4至大约15分钟。
16.权利要求15的方法，其中所述预置流速是吸气流速，并且等于或低于20升/分钟。
17.权利要求16的方法，其中，在第一个周期给予的所述不含雾化颗粒的空气是以小于150 ml的预置体积、用大约0. 5秒时间给予的。
18.权利要求17的方法，其中，在第二个周期给予的所述气溶胶是以大约200至大约 2000 ml的体积或用1至大约7秒的预定时间给予的。
19.权利要求18的方法，其中，在第三个周期给予的所述不含雾化颗粒的空气是以大约200至大约500 ml的预置体积、用大约0. 3至大约3秒时间给予的。
20.权利要求19的方法，其中，在包括三个预定周期的吸气时间期间给予的所述气溶胶是利用呼吸启动的雾化器产生的。
21.权利要求1的方法，其中所述雾化器是手持雾化器。
22.权利要求1的方法，其中所述药物组合物包含甲基黄嘌呤前体药物。
全文摘要
治疗患者肺疾病的方法，该方法提供甲基黄嘌呤和局部甾族化合物(topicalsteroid)的雾化组合物，并给予到患者的传导和中心气道中。该方法使用特异性治疗方案和提供气溶胶的雾化系统，该气溶胶具有预定的质量中位数气动粒径(MMAD)的颗粒，用超压并在控制条件下递送至传导和中心肺部。
文档编号A61P11/00GK102186458SQ200980140698
公开日2011年9月14日 申请日期2009年9月30日 优先权日2008年10月14日
发明者霍夫曼 T. 申请人:艾克蒂维罗有限责任公司