专利名称：新型苯并咪唑衍生物的制作方法
新型苯并咪唑衍生物本发明涉及新型苯并咪唑衍生物，它们的制备以及它们作为药物的应用。具体而言，本发明涉及式(I)化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
其中R1是氢或卤素 R2是氢或卤素 R3是氢或卤素 R4是羟基或烷氧基； R5是氢或烷基；R6是环己基、苯基或吡啶基，其中环己基、苯基和吡啶基被羟基、羧基、羧基烷基、羧基烧氧基、羧基环烷氧基或四唑基取代，并且其中环己基、苯基和吡啶基任选地被一个或两个取代基进一步取代，所述取代基独立选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和氰基；及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R6具有式(II)
(II);或具有式(III)
其中A是氮或CR7 ；R7是氧，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基或氰基； R10是氧，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基或氰基； 并且其中R8和R9之一选自羟基，羧基，羧基烷基，羧基烷氧基羧基环烷氧基和四唑基，并且另-个是氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中 R6具有式(II)
具有式(III)
A 是 CR7 ；R7是氢，商素，烷基，商代烷基，商代烷氧基或氰基； R10是氢或卤素；R8和R9之一选自羟基，羧基，羧基烷基，羧基烷氧基和羧基环烷氧基，并且另一个是氢。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中 R6具有式(II)具有式(III)
(II);或
A 是 CR7 ；R7是氢，氟，氯，甲基，三氟甲基，三氟甲氧基或氰基； R10是氢或氟；R8和R9之一选自羟基，羧基，羧基甲基，羧基乙基，羧基乙氧基和羧基环丙氧基，并且另一个是氢。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4是羟基或甲氧基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是氢或氟。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1是氟。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2是氟。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5是氢。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R6是环己基、苯基或吡啶基，其中环己基、苯基和吡啶基被羟基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、羧基乙氧基、羧基环丙氧基或四唑基取代，并且其中苯基和吡啶基任选地被一个或两个取代基进一步取代，所述取代基独立选自氟、氯、甲基、三氟甲氧基、氰基和三氟甲基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R6是羧基环己基，羧基甲基环己基， 羧基苯基，被羧基和氟取代的苯基，被羧基和甲基取代的苯基，被羧基和氯取代的苯基，羧基吡啶基，被羧基和三氟甲氧基取代的苯基，被羧基和氰基和氟取代的苯基，羧基乙氧基苯基，被羧基和氰基取代的苯基，被羧基和三氟甲基取代的苯基，羧基环丙氧基苯基或被羧基乙基和氟取代的苯基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其选自 4-{(R)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((S)-甲氧唑-ι-基]-乙酰氨基}_苯甲酸；4-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((S)-甲氧唑-1-基]-乙酰氨基}_苯甲酸；4-{(R)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((R)-甲氧唑-ι-基]-乙酰氨基}_苯甲酸；4-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((R)_ 甲氧唑-1-基]-乙酰氨基}_苯甲酸；4-{(R)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((S)-甲氧唑-1-基]-乙酰氨基}-3_氟-苯甲酸；4-{(S)-2-环己基-2-[5,6- 二氟-2-((S)-甲氧唑-1-基]-乙酰氨基}-3_氟-苯甲酸；4-{(R)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪基-苯基-甲基)-苯并咪基-苯基-甲基)-苯并咪基-苯基-甲基)-苯并咪基-苯基-甲基)-苯并咪基-苯基-甲基)-苯并咪基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3_氟-苯甲酸；4-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3_氟-苯甲酸；4-{(R)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((S)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3_甲基-苯甲酸；4-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((S)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸；4-{(R)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基} -3-甲基-苯甲酸；4-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸；3_氯-4-{(R)-2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((S)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}_苯甲酸；3-氯-4-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((S)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}_苯甲酸；3_氯-4-{(R)-2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸；3-氯-4-{(S)-2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-ι-基]-乙酰氨基}_苯甲酸；6-{(R)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((S)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-烟酸；6-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((S)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-烟酸；6-{(R)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((S)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-烟酸；6-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((S)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-烟酸；(反式-4_{2-环己基-2-[5-氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}_环己基)_乙酸；反式-4- {2-环己基-2- [5-氟-2- ((R)-甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}_环己烷甲酸；4-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)_苯甲酸；4-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)-3_氟-苯甲酸；3-氯-4-(2-环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯并咪唑-ι-基} _乙酰氨基)_苯甲酸；4-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)-3_甲基-苯甲酸；3-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)_苯甲酸；4-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)_苯甲酸；4-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)-3_氟-苯甲酸；3-氯-4-(2-环己基-2- {5,6- 二氟-2-[ (4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)-苯甲酸；4-(2-环己基-2- {5，6-二氟-2- [ (4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)-3_甲基-苯甲酸；3-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)_苯甲酸；4-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)-3-三氟甲氧基-苯甲酸；3_氰基-4-(2-环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)-5_氟-苯甲酸；2-[4-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-ι-基} _乙酰氨基)-苯氧基]_丙酸；6-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)_烟酸；3_氰基-4-(2-环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-ι-基} _乙酰氨基)_苯甲酸；4-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)-3_三氟甲基-苯甲酸；1-[4-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-ι-基} _乙酰氨基)-苯氧基]-环丙烷甲酸；3-[4-(2_环己基-2-{5，6-二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-1-基} _乙酰氨基)-3-氟-苯基]-丙酸；反式-[4- (2-环己基-2- {5，6- 二氟-2- [ (4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰氨基)-环己基]-乙酸；和[4-(2-环己基-2-{5，6- 二氟-2-[(4-氟-苯基)-甲氧基-甲基]-苯并咪唑-ι-基} _乙酰氨基)-环己基]-乙酸。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其选自4-{(S)-2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸；4-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3_氟-苯甲酸；4-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸；3_氯-4-{(S)-2-环己基-2-[5，6-二氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}_苯甲酸；和6-{(S)-2-环己基-2-[5，6- 二氟-2-((R)_甲氧基-苯基-甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-烟酸。
14. 一种制备如权利要求1-13中任一项所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括下述步骤之一(a)式(II)的化合物
在存在酸的条件下的反应，任选地接着在存在碱的条件下将得到的产物与R5-X反应； (b)式(III)的化合物
与HNR5R6在存在碱和肽偶联剂的条件下的反应； (c)式(III)的化合物
与亚硫酰氯和吡啶的反应，以得到式(IV)的化合物
接着是式(IV)的化合物与HNR5R6在存在碱的条件下的反应; (d)式(V)的化合物
在存在膦的条件下的反应，任选地接着在存在碱的条件下将得到的产物与R5-X反应；其中R1至R6如权利要求1-11中任一项所定义，并且其中X是离去基团。
15.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其由按照权利要求14的方法制备。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
17.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
18.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其用作用于治疗性和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病的治疗活性物质。
19.一种用于治疗性和/或预防性治疗受FXR激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)， 银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1-13中任一项所定义的化合物。
20.根据权利要求1-13中任一项的化合物的用途，用于治疗性和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病。
21.根据权利要求1-13中任一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低 HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，胆固醇吸收疾病，动脉粥样硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，糖尿病肾病，肥胖症，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝纤维化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，银屑病，癌症，特别是胃肠癌，骨质疏松症，帕金森病，阿尔茨海默病。
22.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型的苯并咪唑衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中R1至R6如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物可以用作药物。
文档编号A61K31/4184GK102186830SQ200980140719
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月15日
发明者格雷戈里·马丁·本森, 康拉德·辈莱切, 冯松, 尤伟·格雷瑟, 贝恩德·库恩, 勒内·E·马丁, 让-马克·普朗谢, 汉斯·理查德, 斯文·泰勒 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司