专利名称：5,6-二氢-1h-吡啶-2-酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用来治疗丙型肝炎病毒感染的5，6- 二氢-IH-吡啶-2-酮化合物及含有该化合物的药物组合物。
现有技术丙型肝炎为全世界主要的健康问题。世界卫生组织估计有1亿7千万人为丙型肝炎病毒(HCV)的慢性携带者，而仅在美国就有4百万个携带者。在美国，HCV感染导致40% 的慢性肝病并且HCV疾病是肝脏移植的最常见原因。HCV感染导致慢性感染且约70%感染者将发展出慢性肝脏组织病变(慢性肝炎)而具有10-40%肝硬化的风险且估计4%肝细胞癌的生命风险。CDC估计在美国每年有35，000个HCV感染的新案例且大约有一万人的死亡归因于HCV疾病。现行的护理标准为聚乙二醇化的干扰素/利巴韦林组合，其费用约为每年 $30，000。该药物具有给药困难的问题及副作用且显著数量的已诊断患者未达到持续的病毒学响应。聚乙二醇化的干扰素治疗法伴随着危险的流感样症状，刺激性，无法集中，自杀观念，及白血球减少。利巴韦林则伴随着溶血性贫血及先天缺陷。此标准疗法的整体应答较低；大约有三分的一的患者没有应答。至于有应答的患者，一部分在完成6-12个月治疗的6个月内复发。结果是接受治疗的所有患者的长期响应率仅有约50%。现行抗-HCV药物疗法相对的低响应率及显著的副作用，以及慢性HCV感染的负面长效作用，使得需要继续给药以改善治疗。治疗RNA病毒疾病如HCV的抗病毒药物甚少，且如前所述经常伴随着多种副作用。许多出版物描述了可用来治疗丙型肝炎感染的NS5B抑制剂，例如，参见国际公开号TO 2008/1对450(揭示某些5，6-二氢-1!1-吡啶-2-酮化合物)；美国专利申请案公开第 2008/0031852号(揭示[l，2_b]哒嗪酮化合物)；美国专利申请案公开第2006/0189602号 (揭示特定的哒嗪酮)；美国专利申请案公开第2006/0252785号(揭示经选择的杂环类)； 及国际公开案第WO 03/059356, WO 2002/098424，及WO 01/85172号(各自揭示了特定类型经取代的噻二嗪类)。虽然存在在某些情况下可降低疾病症状的药物，但仅有极少数药物可有效抑制潜在病毒的复制。RNA病毒疾病的显著性及普遍性，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染， 以及现行抗病毒制剂有限的可利用性和有效性使得迫切且持续需要治疗这些疾病的新药物。发明概述本发明描述了在需要的患者中用来治疗或预防丙型肝炎病毒感染的新的5，6_ 二氢-IH-吡啶-2-酮化合物及其药学上可接受的盐类，包括将治疗或预防有效量的5，6- 二氢-IH-吡啶-2-酮化合物给予该患者。本发明涉及选自下列的化合物(1R，2S，7R，8S) —N— {3_[3_ (2_ 氯 _4_ 氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -j^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺， N- {3-[ (1S，2S，7R，8R) _3_ (3_ 氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _6_羟基 _3_ (3_ 甲氧基 _苄基)_4_氧代 _3_氮杂-三环[6. 2. 2. O2’ 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (2，4_ 二氟-苄基)_6_羟基_4_氧代 _3_氮杂-三环[6. 2. 2. O2’ 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N-{3-[(2S,7R)-3-(2-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环 [6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) _3_ (2_ 溴-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (4_ 氟 _3_ 甲氧基-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(2S,7R)-3-(3-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (3，4_ 二氟-苄基)_6_羟基_4_氧代 _3_氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (4_ 氟 _3_ 甲基-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(2S,7R)-3-苄基 _6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，(外消旋-二-外，二 -外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)_6_羟基_4_氧代_3_氮杂-四环[6. 3. 1. O2'7. O9'11]十二 -5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1，2- 二氢-1 λ 6-苯并[1， 2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) _3_ (3_ 氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N-{3-K2S，7R)_3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N-{3-[ QS，7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-2-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2' 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _6_ 羟基 _3_ (2_ 甲基-苄基)~4~ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) _6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ (2，3，4_ 三氟-苄基)_3_ 氮杂-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) _3_ (4_ 氟 _3_ 甲基-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-(3-苄基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6.2. 1.02,7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) _3_ (3-氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6.2. 1.02'7]十一-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺， N- {3-[ (1S，2S，7R，8R) _6_羟基_4_氧代-3-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4] 噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) _3_ (3，4_ 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3-[ (1R，2S，7R，8S) _6_ 羟基 ~4~ 氧代 _3_ (2,3,4-三氟-苄基)_3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lR，2S，7R，8S)_6-羟基 _4_ 氧代 _3_ 噻吩 _3_ 基甲基 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ (2，4，5_ 三氟-苄基)_3_ 氮杂-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lR，2S，7R，8S)_6-羟基 _4_ 氧代 _3_ 噻吩 _2_ 基甲基 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -j^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) - (3-环己基甲基_6_羟基_4_氧代_3_氮杂-三环 [6. 2. 1.02'7]十一-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，^{3-[(化，25，71 ，810-6-羟基-3-(2-甲基-苄基)_4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，及N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3_(3-氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环 [6.2. 1.02'7]十一-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺。在另一方面，本发明涉及选自下列的化合物 (1R，2S，7R，8S) -N- {3_ [3_ (2_ 氯 _4_ 氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ O-氯 _4_ 氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环 [6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (4_ 氟 _3_ 甲氧基-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (3-氯 _4_ 氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环 [6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (3，4_ 二氟-苄基)_6_羟基_4_氧代 _3_氮杂-三环[6. 2. 2. O2’ 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (4_ 氟 _3_ 甲基-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，及(外消旋-二-外，二 -外)-N-{3-[3-(4-氟-苄基)_6_羟基_4_氧代_3_氮杂-四环[6. 3. 1. O2'7. O9'11]十二 -5-烯-5-基]-1，1- 二氧代-1，2- 二氢-1 λ 6-苯并[1， 2,4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺。在本发明的另一方面，涉及下列化合物(1R，2S，7R，8S) -N- {3_ [3_ (2_ 氯 _4_ 氟-苄基)~6~ 羟基 ~4~ 氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，及N- {3- [ (2S, 7R) _3_ (3，4_ 二氟-苄基)_6_羟基_4_氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺。本发明也涉及本发明化合物药学上可接受的盐及药学上可接受的溶剂合物。本发明也涉及制备本发明化合物的有利方法。一方面，本发明包括在需要的哺乳动物，优选需要的人中，治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括将治疗或预防有效量的本发明化合物给予该患者。在一个实施方式中，本发明包括治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括将治疗或预防有效量的本发明化合物，即HCV NS5B聚合酶抑制剂，给药至患者。另一方面，本发明包括在需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括将治疗或预防有效量的本发明化合物及药学上可接受的赋形剂、载体或运载体给药至患者。另一方面，本发明包括在需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，其包括将治疗或预防有效量的本发明化合物及其它治疗剂，优选其它抗病毒剂或免疫调节剂，给药至患者。发明详述当本发明说明书中使用下列名词时，其定义如下本文中所用的"包含"，“具有"及"包括"等词系开放而非限制性涵义。除非另有说明，本文中所用的术语"烷基"包括具有直链、支链或环状部分(包括稠合及桥连的二环及螺环部分)的饱和单价烃基团，或前述部分的组合。当烷基基团含有环状部分时，该基团必然具有至少3个碳原子。术语〃 Me〃指甲基，“Et"指乙基，“Ac"指乙酰基。除非另有说明，本文中所使用的术语"芳基"包括由芳烃通过去除一个氢所衍生的有机基团，例如苯基或萘基，总共含有6-10个碳原子。除非另有定义，“烷基"或"芳基"各自任选且独立地被1-3个选自下列的取代基所取代氨基，氰基，卤素，羟基，硝基，C1-C6烷基胺，C1-C6 二烷基胺，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烯基，及C1-C6羟基烷基，其中各个烷基任选地被一个或多个商素取代基所取代， 如，CF3。术语"免疫调节剂"指可通过刺激或抑制来调整正常或异常的免疫系统的天然或合成的产品。术语"预防"指本发明的化合物或组合物预防相关疾病的能力，所述患者经诊断患有所述疾病或具有患所述疾病的危险。该术语也涵盖了预防已经患有这类疾病或具有这类疾病症状的患者的病情进一步发展。术语"患者"或"对象"表示动物(如，牛，马，羊，猪，鸡，火鸡，鹌鹑，猫，狗，小鼠，大鼠，兔子，豚鼠等)或哺乳动物，包括杂交和转基因动物和哺乳动物。在治疗或预防 HCV感染时，术语"患者"或"对象"优选地表示猴子或人，最优选是人。在一个特定的实施方式中，患者或对象被丙型肝炎病毒感染或暴露于丙型肝炎病毒。在某些实施方式中，患者是婴孩(0-2岁)，儿童0-12岁)，青少年(12-17岁)，成人(18岁及以上)或老人(70 岁及以上)。此外，患者包括免疫受损的患者，例如HIV阳性患者、癌症患者、正在进行免疫疗法或化疗的患者。在一个具体实施方式
中，患者是健康对象，即没有显示出其它病毒感染的症状。
术语"治疗有效量"指本发明的化合物足以治疗或预防病毒疾病，延迟或尽可能减低与病毒感染或病毒所诱发的疾病有关的症状，或治愈或改善疾病或感染或其病因的量。具体说，治疗有效量表示在体内足以提供疗效的量。与一定量本发明化合物的使用有关，该术语优选涵盖无毒性用量，所述用量能改善总体疗效，降低或避免疾病的症状或病因，或提高另一种治疗剂的疗效或与其产生协同功效。术语"预防有效量"指足以预防感染、病毒感染的复发或传播的本发明化合物或其它活性组分分的用量。预防有效量可指足以预防原发性感染或感染的复发或传播或与感染有关的疾病的用量。与一定量的本发明化合物的使用有关，该术语优选涵盖无毒性用量， 所述用量能改善总体预防效果，或提高另一种预防试剂或治疗剂的预防力或与另一种预防剂或治疗剂产生协同功效。术语"组合"指同时或相继使用一种以上的预防剂和/或治疗剂，使其各自产生的作用为加合的或协同的。术语〃治疗〃指(i)预防疾病、失调或病情以免动物中发生，所述动物容易患有但尚未诊断出患有该疾病、失调及/或病情；(ii)抑制疾病、失调或病情，即阻止其发展；和(iii)缓解疾病、失调或病情，即使疾病、失调或病情况消退。术语"R"及"S"指图示的化学结构中不对称碳原子上的取代基的特定立体化学构型。术语"外消旋(rac)“表示化合物是外消旋体，其定义为等摩尔量的一对对映异构体的混合物。“rac"化合物不具有光学活性。外消旋体的化学名称或化学式与对映异构体的区别在于前缀(士)_或外消旋_(或racem-)或符号RS及SR。术语〃内(endo)“和〃夕卜(exo)“是对与二环[x. y. ζ]烷(χ彡y > ζ > 0)中的非桥原子相连的取代基的相对取向的描述。术语〃顺式(syn)“和〃反式(anti)“是对与二环[x. y. ζ]烷(χ彡y > ζ > 0)
中的桥原子相连的取代基的相对取向的描述。
内术语"外"指对着最大编号的桥(ζ桥，如下面例子中的C-7)取向的取代基(如， 下面例子中与C-2相连的Br)；如果该取代基的取向离开最大编号的桥，其给予“内”的描述。术语"顺式"指与最大编号的桥(ζ桥，如下面例子中与C-7相连的F)相连，并对着最小编号的桥(X桥，如下面例子中的C-2及CD取向的取代基；如果该取代基的取向离开最小编号的桥，则给予“反式”的描述。
权利要求
1. 一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物(lR,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(2-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(3-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -6-羟基-3- (3-甲氧基-苄基)-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -3- (2,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (2-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -3- (2-溴-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- G-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 2. O2'7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N-{3-K2S，7R)-3-苄基-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，(外消旋-二 -外，二 -外)-N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6. 3. 1.02'7. O9'11]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3-氟-苄基)-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N-{3-K2S，7R)-3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N-{3-[(2S, 7R)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩 _2_ 基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N-{3-[(2S, 7R) -6-羟基-3-(2-甲基-苄基)-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -6-羟基-4-氧代-3- (2，3，4-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (4-氟-3-甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-(3-苄基-6-羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2'7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) -3- (3-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2, 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -6-羟基-4-氧代-3-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-3-氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lS，2S，7R，8R)-3-(3，4- 二氟-苄基)_6_ 羟基 _4_ 氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 1.02'7]十一-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代 _3-(2，3，4_ 三氟-苄基)_3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-3-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2' 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -6-羟基-4-氧代-3- (2,4, 5-三氟-苄基)-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N-{3-[(lR，2S，7R，8S)-6-羟基-4-氧代-3-噻吩-2-基甲基-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1R，2S，7R，8S) - (3-环己基甲基-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -6-羟基-3- (2-甲基-苄基)_4_氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，及N- {3- [ (1S，2S，7R，8R) -3- (3-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 1. O2’ 7] i^一 -5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其选自(lR,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(2-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (2-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2’ 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- G-氟-3-甲氧基-苄基)-6-羟基_4_氧代-3-氮杂-三环 [6. 2. 2. O2’7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (3-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2’ 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺，N- {3- [ (2S, 7R) -3- (4-氟 _3_ 甲基-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2, 7]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪 _7_ 基}-甲磺酰胺，及(外消旋-二 -外，二 -外)-N- {3- [3- (4-氟-苄基)-6-羟基-4-氧代-3-氮杂-四环[6. 3. 1.02'7. O9'11]十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，2-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺。
3.如权利要求1所述的化合物，其选自(lR,2S,7R,8S)-N-{3-[3-(2-氯 _4_ 氟-苄基)-6-羟基-4-氧代 _3_ 氮杂-三环[6. 2. 1.02,7] -i^一 -5-烯-5-基]-1,1-二氧代-1,4-二氢-1 λ 6-苯并[1,2,4]噻二嗪-7-基}_甲磺酰胺，及N- {3-[ (2S, 7R) -3- (3,4- 二氟-苄基)_6_ 羟基-4-氧代-3-氮杂-三环[6. 2. 2. O2'7] 十二-5-烯-5-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪_7_基}-甲磺酰胺。
4.一种药学上可接受的组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括使丙型肝炎病毒暴露于治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
6.如权利要求5所述的的方法，其特征在于，在选自下组的另一治疗剂的存在下发生复制抑制作用抗生素，止吐剂，抗抑郁剂，抗真菌剂，抗炎剂，抗病毒剂，抗癌剂，免疫调节剂，α-干扰素，β-干扰素，利巴韦林，烷化剂，激素，细胞因子和toll样受体调节剂。
7.一种在需要的哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗或预防有效量的如权利要求1所述的化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
9.如权利要求7所述的方法，所述方法还包括给予所述哺乳动物另一治疗剂。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述另一治疗剂选自抗生素，止吐剂，抗抑郁剂，抗真菌剂，抗炎剂，抗病毒剂，抗癌剂，免疫调节剂，α-干扰素，β-干扰素，利巴韦林，烷化剂，激素，细胞因子和类铎受体调节剂。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述另一治疗剂是抗病毒剂。
全文摘要
本发明涉及可用来治疗丙型肝炎病毒的感染的5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物及含有该化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/54GK102176912SQ200980140570
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月9日 优先权日2008年10月9日
发明者C·V·特兰, D·E·墨菲, F·卢布山姆, P·A·汤普森, P·S·德拉戈维斯, S·E·韦伯 申请人:安那迪斯药品股份有限公司