作为凝血因子xia抑制剂的二氢吡啶酮p1的制作方法
【专利摘要】本发明提供式(VIII)化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，所有变量都根据本文所定义。所述化合物为选择性凝血因子XIa抑制剂或FXIa与血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，及使用其治疗血栓栓塞性及/或炎性疾病的方法。
【专利说明】作为凝血因子XlA抑制剂的二氢吡啶酮P1
[【技术领域】]
[0001] 本发明总体是关于新颖大环化合物及其类似物（其是凝血因子XIa及/或血浆激 肽释放酶的抑制剂）、含有所述化合物的组合物及使用其（例如）治疗或预防血栓栓塞性疾 病或治疗与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性的方法。
[0002] [发明背景]
[0003] 尽管可利用抗凝血剂（例如华法林（warfarin，COUMADIN? )、肝素、低 分子量肝素（LMWH)及合成五糖）及抗血小板剂（例如阿司匹林（aspirin)及氯格雷 (clopidogreLPLAVIX?)，但血栓栓塞性疾病仍是发达国家中死亡的主要病因。口服抗 凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原的转译后突变，且已证实可有效地用于 静脉及动脉血栓形成二者。然而，其应用受限，此乃因其治疗指数较窄，起效较为缓慢，具有 诸多膳食及药物相互作用，且需要进行监测及剂量调节。因此，研究及研发用于预防及治疗 宽范围血栓栓塞性疾病的安全且有效的口服抗凝血剂已变得愈加重要。
[0004] 一种方式是通过靶向凝血因子XIa(FXIa)的抑制来抑制凝血酶产生。凝血因子 XIa是参与血液凝固的调控的血浆丝氨酸蛋白酶，其在活体内是通过使组织凝血因子（TF) 与凝血因子VII(FVII)结合以产生凝血因子VIIa(FVIIa)来起始。所得TF=FVIIa复合物 活化凝血因子IX(FIX)及凝血因子X(FX)以导致产生凝血因子Xa(FXa)。在凝血酶原至少 量凝血酶的转变路径由组织凝血因子路径抑制剂（TFPI)关闭的前，所产生的FXa催化此路 径的转变。凝血过程然后经由催化量的凝血酶对凝血因子V、VIII及XI的反馈活化进一 步扩散。（Gailani，D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. ,27:2507-2513(2007)。） 所得凝血酶爆发物将纤维蛋白原转化成纤维蛋白（所述纤维蛋白发生聚合以形成 血块的结构框架），且活化作为凝血的关键细胞组份的血小板（Hoffman,M.,Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003))。因此，凝血因子XIa在此扩增循环的扩散中发挥关键作用且由 此是用于抗血栓形成疗法的吸引性目标。
[0005] 血楽前激肽释放素是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以35μg/mL至50μg/ mL存在于血浆中。基因结构类似于凝血因子XI。总的，血浆激肽释放酶的氨基酸序列 与凝血因子XI具有58%的同源性。人们认为，血浆激肽释放酶在众多发炎性病症中起 作用。血楽激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白（serpin)Cl酯酶抑制 齐IJ。呈现Cl酯酶抑制剂遗传缺陷的患者患有遗传性血管水肿（HAE)，其引起面部、手、咽 喉、胃肠道及生殖器之间歇性肿胀。在急性发作期间形成的泡含有大量血浆激肽释放酶， 其裂解高分子量的激肽原释放缓激肽从而导致血管渗透性增加。已显示，使用大蛋白质 血浆激肽释放酶抑制剂的治疗可通过预防引起血管渗透性增加的缓激肽的释放来有效 治疗HAE(A.Lehmann"Ecallantide(DX-88)，aplasmakallikreininhibitorforthe treatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pump cardiothoracicsurgery"ExpertOpin.Biol.Ther. 8,第 1187-99 页）。
[0006] 血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常丰富。 最近已公开，血浆激肽释放酶造成糖尿病大鼠的视网膜血管功能障碍（A.Clermont等人 "Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinal thickeningindiabeticrats'Diabetes, 2011,60,第 1590-98 页）。此外，给予血楽激肤 释放酶抑制剂ASP-440改善糖尿病大鼠的视网膜血管渗透性及视网膜血流异常二者。因 此，血浆激肽释放酶抑制剂应可用作降低与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿相关的 视网膜血管渗透性的治疗。都与血浆激肽释放酶相关的糖尿病的其他并发症（例如大脑出 血、肾病、心肌病及神经病变）还可视为血浆激肽释放酶抑制剂的靶。
[0007]目前，尚未有小分子合成血浆激肽释放酶抑制剂经批准用于医学应用。根据已对 艾卡拉肽（Ecallantide)所报导，大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂呈现过敏反应的风险。 因此，本领域仍需要抑制血浆激肽释放酶、不引起过敏症且可口服利用的化合物。此外，先 前技术中的所述分子的特征在于高极性且可离子化的胍或脒官能基。本领域熟知所述官能 基可限制肠道渗透性且因此限制口服利用度。
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【发明内容】
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[0008] 本发明提供新颖大环化合物、其类似物，包含其立体异构体、互变异构体、药学上 可接受的盐或溶剂合物，其可用作丝氨酸蛋白酶、尤其凝血因子XIa及/或血浆激肽释放酶 的选择性抑制剂。
[0009] 本发明还提供用于制备本发明化合物的方法及中间体。
[0010] 本发明还提供药物组合物，其包括药学上可接受的载体及至少一种本发明化合物 或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0011] 本发明化合物可用于治疗及/或预防血栓栓塞性疾病。
[0012] 本发明化合物可用于治疗与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿相关的视网 膜血管渗透性。
[0013] 本发明化合物可用于疗法（therapy)中。
[0014] 本发明化合物可用于制造用来治疗及/或预防血栓栓塞性疾病的药物。
[0015] 本发明化合物可单独、与本发明的其他化合物组合、或与一种或多种、优选一种至 两种其他药物组合使用。
[0016] 本发明的所述特征及其他特征将随本揭示内容的继续以展开形式阐述。
[0017][实施方式]
[0018]I.本发明化合物
[0019] 在一种实施方式中，本发明尤其提供式（VIII)化合物，或其立体异构体、互变异 构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
[0020]
【权利要求】
1. 式（VIII)所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，
其中： 环A独立地选自： ? · -
' ' - 7 --为任选具有的键； R1独立地选自H、羟基及C η烷基； R2在每次出现时独立地选自H及羟基； R4独立地选自H、OH、F、OC ^烷基及CN ; R8a独立地选自H、F、Cl及&; 俨独立地选自H及F ;且 俨独立地选自H、F及C1。
2. 根据权利要求1的化合物，其中： 环A独立地选自：
3. 根据权利要求2的化合物，其具有式（IX)，或其立体异构体、互变异构体、药学上可 接受的盐， 其中：
R1独立地选自H及甲基； R2在每次出现时独立地选自H及羟基； R4独立地选自H、OH、F、OC ^烷基及CN ; R8a独立地选自H、F、Cl及&; 俨独立地选自H及F ;且 俨独立地选自H、F及C1。
4. 根据权利要求3的化合物，其中： R4SH; 1^独立地选自H、F及Br ; 俨为F ;且 俨独立地选自H、F及C1。
5. 药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1至4中任一项的化合物及药学上可 接受的载体或稀释剂。
6. 治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的方法，所述方法包括：对需要的病人给药治疗有 效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接 受的盐。
7. 根据权利要求6的方法，其中，所述血栓栓塞性疾病是选自动脉心血管血栓栓塞性 疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病、及心室或外周循环中的血栓栓塞性疾病。
8. 根据权利要求6的方法，其中所述血栓栓塞性疾病选自：不稳定型心绞痛、急性冠状 动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉 疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动 脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及因医疗植入物、器械或程序中的血液暴露于人造 表面从而促使血栓形成而引起的血栓形成。
9. 根据权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接 受的盐，用于在疗法中使用。
10. 根据权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接 受的盐在制备用于治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
11. 根据权利要求1的化合物，其选自实施例1-29。
12. 根据权利要求11的化合物，其选自实施例1-29的子集。
【文档编号】C07D401/04GK104520289SQ201380041362
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年8月2日 优先权日:2012年8月3日
【发明者】杨武, J·R·科尔特, P·J·吉利根, D·J·P·P·平托, W·R·尤因, 王裕丰 申请人:百时美施贵宝公司