用于制备特定的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐的多步法
【专利摘要】本发明涉及用于制备式(I)的特定的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐的多步法，其中M和R1如说明书中所定义，其由丙二酸酯开始且不要求分离中间体。
【专利说明】用于制备特定的4-轻基-2-氧代-2, 5-二氢映喃-3-甲酸 酯的碱金属盐的多步法
[0001] 本发明涉及用于制备特定的4-羟基-2-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金 属盐的多步法，其由丙二酸酯开始且不要求分离中间体。
[0002] 羟基-2-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-甲酸酯、其相应的互变异构体或其碱金属盐 的制备以及其作为生物活性化合物合成中的组分的用途是已知的（W0 2011/018180、TO 2009/036899、J.Chem.Soc.，PerkinTrans. 1，1985,第 1567-1576 页、Berichteder 〇6此8(：]1611〇1611118(3]16116686118(3]1&；1^(1911)，44，1759 - 1765)。然而，所述已知的方法 具有如下文所述的缺点。
[0003]W0-A-2012/117015公开了用于制备4-羟基-2-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-甲酸酯 的钠盐或钾盐的方法。然而，根据W0-A-2012/117015的方法不是在相转移催化剂存在下进 行。另外，步骤（ii)中的方法使用昂贵的组分氯代乙酸乙酯以使水相共沸。氯代乙酸乙酯 部分水解导致高的反应物和处理成本。
[0004] TO2011/018180描述了由丙二酸酯起始的羟基-2-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-甲酸 酯的制备。后者与卤代乙酰氯化合物在碱存在下反应（见反应方案1)。加入水后，得到需 要的4-羟基-2-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-甲酸酯。对碱进行选择以便能够使丙二酸酯去 质子化，由此形成丙二酸酯的烯醇式盐，其然后通过卤代乙酰氯化合物乙酰化。合适的碱尤 其是通式M(0Ra)b的醇盐，其中M是Na+、K+、Mg2+，b是1或2和Ra是甲基或乙基。甲醇钠是 优选的。在闭环完成后，需要的产物与作为副产物形成的无机盐（例如NaCl，如果使用醇钠 作为碱）一起得到。
[0005] 反应方案1:
【权利要求】
1. 用于制备式（I)的4-羟基-2-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐的方法
步骤（ii):步骤(i)的式（III)的丙二酸酯单碱金属盐在至少一种相转移催化剂存在 下与式（IV)的氯代乙酸酯反应
其中所述相转移催化剂是有机铵盐或鱗盐， 步骤（iii):式(V)的化合物通过加入通式（VI)的碱金属醇盐M，OR3 (VI) 在闭环反应中反应，由此产生式（I)的4-羟基-2-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-甲酸酯的 碱金属盐， 其中在上面提及的通式（I)-(VI)中R1、R2和R3各自独立地为C^C12-烷基； M和M'各自独立地是相应的氧化态的碱金属。
2. 根据权利要求1的方法，其中步骤（i)在芳烃存在下进行或其中芳烃在步骤（i)的 反应过程中或反应后加入到反应混合物中。
3. 根据权利要求2或3的方法，其中步骤（i)中的反应在水存在下进行。
4. 根据权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤（i)中的反应结束时将醇和任选的水 至少部分地从反应混合物中除去，其中式（III)的丙二酸酯单碱金属盐则作为在芳烃中的 悬浮液存在。
5. 根据权利要求1-4任一项的方法，其中 R1、R2和R3分别是甲基或乙基；和 M和M'分别是相应的氧化态的钠或钾。
6. 根据权利要求1-5任一项的方法，其中步骤（i)中使用的碱金属氢氧化物醇溶液是 氢氧化钾甲醇溶液或乙醇溶液或氢氧化钠甲醇溶液或乙醇溶液，其基于使用的氢氧化钠或 氢氧化钾的量计作为高达30重量％的溶液使用。
7. 根据权利要求1-6任一项的方法，其中步骤（i)的所述芳烃是二甲苯或甲苯和反应 混合物中存在的水和醇通过蒸馏从所述反应混合物中除去。
8. 根据权利要求7的方法，其中所述溶剂是甲苯或反应混合物中存在的醇和存在的水 通过共沸蒸馏除去。
9. 根据权利要求7的方法，其中步骤（i)中在反应混合物中存在的水通过加入二甲苯 和随后共沸蒸馏除去，但是其中反应混合物中存在的醇最初通过蒸馏除去。
【文档编号】C07D307/68GK104507920SQ201380040733
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月29日 优先权日:2012年8月1日
【发明者】A. 莫拉迪 W., 芬克 C., 法里达 T., 施纳特勒 A., 罗泽伦 R., 布勒默 V., 林克 S. 申请人:拜耳农作物科学股份公司