专利名称：用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
用于治疗神经学上的功能失调的MGLUR4变构增效剂、组合物和方法
背景技术：
氨基酸L-谷氨酸(在这里简称为谷氨酸)是ー种存在于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要的刺激性神经传递介质。在中枢神经系统(CNS)内部，谷氨酸对突触可塑性(例如，长效增强作用(学习和记忆的基础))、发カ控制和感官知觉起到重要作用。现在已经很好的了解到，许多种神经病学上的疾病和精神错乱都与谷氨酸系统的功能失调有关，所述神经病学上的疾病和精神错乱包括但不限于精神分裂症、一般的精神异常和认知能カ缺陷。因此，谷氨酸系统的调节是ー种重要的治疗目标。谷氨酸通过两种不同的受体发挥作用离子移变的谷氨酸受体和亲代谢性谷氨酸受体。第一类受体，即离子移变的谷氨酸受体，由多个亚基配位体-集合的离子通道组成，所述离子通道能够调节刺激性的突触后电流。目前已经识别出三种亚类的离子移变的谷氨酸受体，并且，尽管谷氨酸可以作为这三种受体亚类的激动剂，但是还发现了可以活化这些亚类的选择性的配位体。离子移变的谷氨酸受体根据其各自的选择性配位体命名kainate受体、AMP A受体和NMD A受体。
第二类谷氨酸受体被命名为亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)，这是ー种G-蛋白质耦合受体(GPCR)，根据其位点(突触之前或者突触之后)，这种受体能够调节神经传递介质的释放或者突触传递的力量。所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)是C族G蛋白质耦合受体(GPCR)，其特征是在该受体的氨基末端区域具有ー种大型的(大约560个氨基酸)“捕蝇草”激动剂结合区域结构。这种独特的激动剂结合区域结构将C族G-蛋白质耦合受体(GPCR)与A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)区别开来，在A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)中，激动剂结合区域结构存在于7_链横跨膜跨度(7TM)区域或者存在于将该链与该区域连接在一起的细胞外环中。迄今为止，已经识别、克隆并测序了八种不同的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)。根据结构相似性，并主要结合细胞内信号途径和药理学，所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)被分为三组组
I(亲代谢性谷氨酸受体I (mGluRl)和亲代谢性谷氨酸受体5 (mGluR5))、组II (亲代谢性谷氨酸受体2(mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3 (mGluR3))和群III (亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6 (mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7 (mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)于Gaq/11耦合从而增加肌醇磷酸和新陈代谢，并因此增加细胞内的钙。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)主要是在突触后发现的，并且对离子通道活动性和神经元的兴奋性具有调节作用。组II (亲代谢性谷氨酸受体2 (mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3 (mGluR3))和组III (亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6 (mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7 (mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8 (mGluR8))中，亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)主要在突触后被发现，其中，他们能够调节神经传递介质(例如，谷氨酸)的释放。组II的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)和组III的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)与Gai以及他们的关联效应因子(例如，腺苷酸环化酶)相耦合。
亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)属于组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)亚族，并且显著性的存在于中枢神经系统中突触前的位置(Benitez et al. ,2000 ；Bradley etal,1996 ；Bradley et al, 1999 ；Mateos et al,1998 ；Phillips et al,1997),其中，他可以作为一种自动受体和异源受体，来调节GAB A和谷氨酸的释放。亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)还显示能够在ー些突触后的位置低水平表达(Benitez et al.，2000).许多的报告指出，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)最常见的在脑部区域表达，尤其在已知对基底神经节的功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley et al. , 1999 ；Corti et al. , 2002 ；Kuramoto et al. , 2007 ；Marino et al. , 2003a),在已知对学习和记忆功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley et al. , 1996),在已知对视カ发挥关键作用的神经元中表达(Akazawa et al, 1994 ；Koulen et al, 1996 ；Quraishi et al, 2007),在已知对小脑功能发挥重要作用的神经元中表达(Makoff et al.，1996)，在已知对饮食和下丘脑激素的调节发挥重要作用的神经元中表达(Flor et al.，1995)，在已知对睡眠和醒觉发挥重要作用的神经元中表达(Noriega et al，2007)，以及在其他神经元中表达。有很多文章报道描述了亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)在调节帕金森氏症中的作用(Battaglia et al. ,2006 ；Lopez et al. , 2007 ；Marino et al. ,2005 ；Marino et al.，2003b ；0ssowska et al. ,2007 ； Valenti et al. , 2003),在调节忧虑症中的作用(Stachowicz et al. ,2006 ；Stachowiczet al. ,2004),在调节饮用酒精之后的发カ效果中的作用(Blednov et al. , 2004),在承认神经元死亡和神经元存活中的作用(Saxe et al, 2007),对癫痫症的作用(Chapman et al,2001 ；Pitsch et al，2007 ；Snead et al.，2000 ；ffang et al.，2005)和对癌症，尤其是髓母细胞瘤的作用(Iacovelli et al.,2004)。
另外，有证据说明亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体的活化作用(用郎格罕氏岛(islets of Langerhans)表示)会抑制胰高血糖素的分泌(Uehara et al, 2004) 因此，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用可能有效地治疗涉及葡萄糖代谢缺损的疾病，例如,低血糖症、2类糖尿病，和肥胖。
同时，有报道说，组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)的活化作用，尤其是亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)的活化作用，可以有效地治疗神经发炎性疾病,例如,多发性硬化和有关的紊乱(Besong et al, 2002)
亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体有两种可以在味觉组织中表达的变体；并且因此，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用可以被用作味觉增强剂、某些味道的阻断齐U、或者增味剂、调味剂或者其他的食品添加剂(Kurihara，2009 ；Chaudhari et al,2009).
尽管关于亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的研究已经取得了一定进展，但是仍然缺少能够有效强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的化合物，从而更为有效的治疗与谷氨酸的神经传递机能障碍有关的神经病学上的疾病和精神错乱疾病，以及炎症性的中枢神经系统紊乱、成神经管细胞瘤、紊乱的新陈代谢功能和与谷氨酸的机能障碍有关的胃ロ增大和涉及亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的疾病。进ー步来说，传统的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体调节因子通常不能满足水溶性的要求并且显示出较差的ロ服生物利用率。本发明可以满足这些需要以及其他需要。
发明内容
根据本发明的目的，如这里所包含的和广泛的描述的，本发明，在ー个方面，涉及能够有效用作亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性异构调节因子的化合物，制造该化合物的方法，包括该化合物的药物组合物，以及使用这些治疗与谷氨酸机能障碍有关的神经病学上的疾病和精神错乱(例如，帕金森氏症)的方法。本发明进一步公开了能够有效用于治疗与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病的方法和药物组合物。在ー个方面，这里公开的化合物会影响亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)对激动剂的敏感性，且不与正构激动剂结合位点结合，或者，本发明化合物不会作为正构激动剂。
这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少ー个化合物，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式(I)表不:
权利要求
1.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少ー个化合物，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过式(I)表示
2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
3.根据权利要求I所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏病。
4.根据权利要求I所述的方法，其中所述机能障碍是精神分裂症，精神病，“精神分裂谱系”疾病，抑郁症，双向疾病，认知能力障碍，精神错乱，健忘症，焦虑症，注意力问题，肥胖病，饮食疾病，或者NMDA受体有关的疾病。
5.根据权利要求I所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症、焦虑症、饮酒后发カ效果、神经元的最终执行和神经存活、癫痫症、或者某些癌症，例如，成神经管细胞瘤、发炎(例如，多发性硬化)和代谢失调(例如，糖尿病)和与谷氨酸功能障碍有关的味觉增强和涉及亲代谢性谷氨酸受体4的疾病。
6.根据权利要求I所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述哺乳动物被诊断出机能失调。
7.根据权利要求I所述的方法，进ー步包括识别需要治疗机能失调的哺乳动物的步骤。
8.增强主体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括对主体给药至少ー个化合物，给药剂量或者数量能够有效增强主体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性，该化合物具有的结构可以通过式(I)表示
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述主体是哺乳动物。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，所述主体是人。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述主体被诊断出需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。
12.根据权利要求8所述的方法，进ー步包括识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的主体的步骤。
13.強化至少ー个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)活性的方法，包括将至少ー个细胞与至少ー个具有如下式(I)所示结构的化合物相接触的步骤
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述细胞是哺乳动物细胞。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述细胞是人类细胞。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，在接触步骤之前，所述细胞被从主体中分离出来。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述主体是哺乳动物。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述主体是人。
19.根据权利要求16所述的方法，其中，所述接触是通过对主体给药完成的。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体.4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T5。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
22.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
23.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
24.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
25.具有由下式(I)所代表的结构的化合物
26.根据权利要求25所述的化合物，其中，R是被H、卤素、CF3、0CF3、0CF2、Cl-6烷基、OCI-6烷基、C1-6环烷基、OCOCH3选择性取代的芳基或者杂芳基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中，Rl是选择性的被ー种或者ー种以上的R4取代的CR2R3芳基、选择性的被ー种或者ー种以上的R4取代的CR2R3杂芳基、选择性的被ー种或者ー种以上的R4取代的杂芳基、选择性的被ー种或者ー种以上的R4取代的芳基、C3,环烷基、选择性的用ー种或者ー种以上R4取代的包含C、O、S或者N的C3_8元环。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中，杂芳基选自呋喃、吡啶、噻唑、嘧啶。
29.根据权利要求26所述的化合物，其中，杂芳基是2-吡啶。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中，2-吡啶是被至少ー个氢、和/或至少ー个卤素、和/或至少ー个C1-6烷基所取代的。
31.根据权利要求26所述的化合物，其中，R是取代的或者未被取代的，并且选自呋喃、吡啶、噻唑、嘧啶、噻ニ唑、苯基或者呋喃。
32.根据权利要求25所述的化合物，其中，Rl是取代的或者未被取代的，并且选自芳基或者杂芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中，Rl是苯基或者环己基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中Rl是苯基，并且选择性的被至少ー个如下基团或者其结合所取代H、卤素、CN、CF3、C1-6烷基、OCF3、C3-10环烷基。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中，Rl是取代的或者未被取代的，并且选自苯基、环烷基、吡啶、烷基、呋喃、醋酸类衍生物、醋酸叔丁基酷、醋酸甲酷、噻吩、苯并ニ恶茂、异喹啉、吡咯烷-ニ酮、吡咯烷-酮、吗啉、噻唑、恶唑、吡唑、苯并呋喃、苯并ニ氧薇、苯并恶嗪、苯并ニ恶烷、苯并噻唑、喹啉-2-酮、色满，和苯并呋喃。
36.根据权利要求32所述的化合物，其中，Rl被至少ー个如下基团或者其结合所取代H、卤素、CN、CF3、C1-6 烷基、OCF3、C3-10 环烷基、-0-C0-CH3、-O-CI-6 烷基、0CF2、G0、-G00H、-G00_。
37.根据权利要求25所述的化合物，其中，Xl是C0、X2是NH、X3是S02、X4，当存在吋，是 CR1R2, COOR4, CR4R4.
38.根据权利要求25所述的化合物，其中，Xl是CO、X2是H、X3是S02、X4，当存在吋，是 CR4R4.
39.根据权利要求25所述的化合物，具有由下式所代表的结构的化合物
40.跟据权利要求25所述的化合物，具有如下结构
41.ー种药物组合物,包括具有下式所示结构的化合物
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T5。
43.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
44.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
45.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T8。
46.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
47.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，R是被H、卤素、CF3、0CF3、0CF2、C1-6烷基、OCI-6烷基、C1-6环烷基、OCOCH3选择性取代的芳基或者杂芳基。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中，杂芳基是选择性取代的，选自呋喃、批啶、噻唑、嘧啶。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中，杂芳基是2-吡啶。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中，2-吡啶是被至少ー个氢、和/或至少ー个卤素、和/或至少ー个C1-6烷基所取代的。
51.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，R1是用ー种或ー种以上R4选择性地取代的CR2R3芳基、用ー种或ー种以上R4选择性地取代的CR2R3杂芳基、用ー种或ー种以上R4选择性地取代的杂芳基、用ー种或ー种以上R4选择性地取代的芳基、C3,环烷基、用ー种或ー种以上R4选择性地取代的包含C、O、S或者N的C3_8元环
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中，Rl是选择性的被至少ー个R4所取代的苯基。
53.根据权利要求41所述的药物组合物，R是取代的或者未被取代的，并且选自呋喃、吡啶、噻唑、嘧啶、噻ニ唑、苯基或者呋喃。
54.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，Rl是取代的或者未被取代的，并且选自芳基或者杂芳基。
55.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，Rl是苯基或者环己基。
56.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，Rl是取代的或者未被取代的，并且选自苯基、环烷基、吡啶、烷基、呋喃、醋酸类衍生物、醋酸叔丁基酷、醋酸甲酷、噻吩、苯并ニ恶茂、异喹啉、吡咯烷-ニ酮、吡咯烷-酮、吗啉、噻唑、恶唑、吡唑、苯并呋喃、苯并ニ氧菔、苯并恶嗪、苯并ニ恶烷、苯并噻唑、喹啉-2-酮、色满，和苯并呋喃。
57.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，Xl是CO、X2是NH、X3是S02、X4，当存在时，是 CR1R2,卤素，COOR4, CR4R40
58.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，Xl是CO、X2是NH、X3是S02、X4，当存在时，是CR4R4.
59.根据权利要求41所述的药物组合物，所述化合物具有由下式所代表的结构ム人3脅):
60.根据权利要求34所述的药物组合物，其中，所述化合物如下所示
61.一种用于增强至少ー个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)活性的方法，包括将至少一个细胞与至少ー种权利要求25所述的化合物相接触的步骤，化合物的量能够有效加强所述至少ー个细胞中的亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性。
62.ー种用于增强主体中亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)活性的方法，包括对主体给药治疗有效量的至少ー种权利要求25所述的化合物的步骤，给药剂量或者数量能够有效加强主体中的亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述主体是哺乳动物。
64.根据权利要求62所述的方法，其中，所述主体是人。
65.根据权利要求62所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述主体被诊断出需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。
66.根据权利要求62所述的方法，进ー步包括识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的主体的步骤。
67.ー种用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)有关的神经传递机能障碍及其他疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个权利要求25所述的化合物的步骤，给药剂量和数量能够有效的治疗哺乳动物中的疾病。
68.根据权利要求67所述的方法，其中，所述疾病选自精神病，精神分裂症，行为疾病，分裂性行为失常，双向疾病，忧虑的精神病情节，与精神病有关的焦虑，精神病性情绪性疾病，比如严重的抑郁症；与精神病有关的情緒性疾病，急性躁狂，与双向疾病有关的抑郁症，与精神分裂症有关的情緒性疾病，智力迟钝的行为表现，行为疾病，孤独症；运动障碍，Tourette氏综合症，运动不能的强直综合症，与帕金森症有关的运动障碍，迟发性运动障碍、药物诱发的和基于神经退化的运动障碍，注意力不足多动症，能力障碍，痴呆，并且记忆疾病。
69.根据权利要求67所述的方法、其中所述疾病是帕金森症。
70.根据权利要求67所述的方法，其中所述疾病是与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性机能障碍有关的有关神经学疾病和/或精神错乱。
71.根据权利要求67所述的方法，其中所述疾病是与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受:体活性机能障碍有关的有关神经学疾病和/或精神错乱，选自精神分裂症、精神病、“精神病谱”疾病、抑郁症、双向疾病、认识能力疾病、精神错乱、健忘症、忧虑症、注意力疾病、肥胖病、饮食疾病，和NMDA受体有关的疾病。
72.根据权利要求67所述的方法、其中所述哺乳动物是人类。
73.根据权利要求67所述的方法、在给药步骤之前，其中所述哺乳动物已经诊断出所述疾病。
74.根据权利要求67所述的方法，进ー步包括识别需要治疗这些疾病的哺乳动物的方法。
75.一种用于制备用于增强哺乳动物中亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性的药物的方法，包括将具有下式所表示结构的化合物与一种药学上可接受的载体相结合
76.化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物在增强哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性方面的应用，其中，所述化合物具有由下式所表示的结构
77.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T5。
78.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
79.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
80.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T8。
81.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
82.根据权利要求76所述的应用，其中，所述化合物与一种药学上可接受的载体结合。
83.根据权利要求76所述的应用，其中，所述哺乳动物是人。
84.根据权利要求83所述的应用，作为味觉增强剂。
85.根据权利要求76所述的应用，作为哺乳动物疾病的治疗。
86.根据权利要求85所述的应用，其中，所述疾病是神经病学疾病和/或精神错乱，或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)受体活性机能障碍相关的疾病状态。
87.根据权利要求85所述的应用，其中，所述疾病是帕金森症。
88.ー种用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)有关的神经传递机能障碍及其他疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少ー个化合物和已知具有增加亲谷氨酸受体活性的副作用的药物的步骤，所述化合物的给药剂量或者数量能够有效的治疗哺乳动物中的机能障碍，所述化合物具有由下式所表示的结构
89.ー种用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)有关的神经传递机能障碍及其他疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少ー个化合物和已知能够治疗与增加的亲代谢性谷氨酸受体活性有关的疾病的药物的步骤，所述化合物的给药剂量或者数量能够有效的治疗哺乳动物中的机能障碍，所述化合物具有由下式所表示的结构
90.ー种用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)有关的神经传递机能障碍及其他疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少ー个化合物和已知能够治疗神经传递机能缺陷或者其他与mGluR4有关的疾病状态的药物的步骤，所述化合物的给药剂量或者数量能够有效的治疗哺乳动物中的机能障碍，所述化合物具有由下式所表示的结构
91.根据权利要求88-90中任意一项所述的方法，其中，所述共同给药是基本上同时的。
92.根据权利要求88-90中任意一项所述的方法，其中，所述共同给药是先后进行的。
93.根据权利要求88-90中任意一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
94.根据权利要求88-90中任意一项所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症。
95.根据权利要求88-90中任意一项所述的方法，其中所述机能障碍是精神分裂症、精神病、“精神病谱”疾病、抑郁症、双向疾病、认识能力疾病、精神错乱、健忘症、忧虑症、注意力疾病、肥胖病、饮食疾病，和NMDA受体有关的疾病。
96.ー种试剂盒，包括具有下式所示结构的化合物
97.根据权利要求96所述的试剂盒，其中，所述化合物和药物是共同配制的。
98.根据权利要求96所述的试剂盒，其中，所述化合物和药物是共同包装的。
全文摘要
有效作为亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)变构增效剂/阳性别构调节物的吡唑化合物；制造该化合物的合成方法；包括该化合物的药物组合物；和这些化合物的使用方法，例如，在治疗神经病学上的疾病和精神错乱或者其他与谷氨酸功能障碍有关的疾病状态方面的应用。
文档编号A01N41/10GK102665411SQ201080058972
公开日2012年9月12日 申请日期2010年10月22日 优先权日2009年10月22日
发明者C·M·尼斯温德, C·R·霍普金斯, C·W·林斯利, J·M·萨洛维奇, P·J·康那, R·D·高格廖蒂 申请人:范德比尔特大学