专利名称：用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
用于治疗神经学上的功能失调的MGLUR4变构增效剂、组合
物和方法
背景技术：
氨基酸L-谷氨酸(在这里简称为谷氨酸)是一种存在于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要的刺激性神经传递介质。在中枢神经系统(CNS)内部，谷氨酸对突触可塑性(例如，长效增强作用(学习和记忆的基础))、发力控制和感官知觉起到重要作用。现在已经很好的了解到，许多种神经病学上的疾病和精神错乱都与谷氨 酸系统的功能失调有关，所述神经病学上的疾病和精神错乱包括但不限于精神分裂症、一般的精神异常和认知能力缺陷。因此，谷氨酸系统的调节是一种重要的治疗目标。谷氨酸通过两种不同的受体发挥作用离子移变的谷氨酸受体和亲代谢性谷氨酸受体。第一类受体，即离子移变的谷氨酸受体，由多个亚基配位体-集合的离子通道组成，所述离子通道能够调节刺激性的突触后电流。目前已经识别出三种亚类的离子移变的谷氨酸受体，并且，尽管谷氨酸可以作为这三种受体亚类的激动剂，但是还发现了可以活化这些亚类的选择性的配位体。离子移变的谷氨酸受体根据其各自的选择性配位体命名kainate受体、AMP A受体和NMD A受体。第二类谷氨酸受体被命名为亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)，这是一种G-蛋白质耦合受体(GPCRs)，根据其位点(突触之前或者突触之后)，这种受体能够调节神经传递介质的释放或者突触传递的力量。所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)是C族G-蛋白质耦合受体(GPCR)，其特征是在该受体的氨基末端区域具有一种大型的(大约560个氨基酸)“捕蝇草”激动剂结合区域结构。这种独特的激动剂结合区域结构将C族G-蛋白质耦合受体(GPCR)与A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)区别开来，在A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)中，激动剂结合区域结构存在于7-链横跨膜跨度(7TM)区域或者存在于将该链与该区域连接在一起的细胞外环中。迄今为止，已经识别、克隆并测序了八种不同的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)。根据结构相似性，并主要结合细胞内信号途径和药理学，所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)被分为三组组I (亲代谢性谷氨酸受体I (mGluRl)和亲代谢性谷氨酸受体5 (mGluR5))、组II (亲代谢性谷氨酸受体2 (mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3 (mGluR3))和群III (亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6 (mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7 (mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)于Gaq/ΙΙ耦合从而增加肌醇磷酸和新陈代谢，并因此增加细胞内的钙。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)主要是在突触后发现的，并且对离子通道活动性和神经元的兴奋性具有调节作用。组11(亲代谢性谷氨酸受体2 (mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3 (mGluR3))和组III (亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6 (mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7 (mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))中，亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)主要在突触后被发现，其中，他们能够调节神经传递介质(例如，谷氨酸)的释放。组II的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)和组III的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)与God以及他们的关联效应因子(例如，腺苷酸环化酶)相耦合。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)属于组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)亚族，并且显著性的存在于中枢神经系统中突触前的位置(Benitez et al. ,2000 ；Bradley etal, 1996 ；Bradley et al, 1999 ；Mateos et al, 1998 ；Phillips et al, 1997),其中，他可以作为一种自动受体和异源受体，来调节GAB A和谷氨酸的释放。亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)还显示能够在一些突触后的位置低水平表达(Benitez et al.，2000).许多的报告指出，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)最常见的在脑部区域表达，尤其在已知对基底神经节的功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley et al. , 1999 ；Corti et al. , 2002 ；Kuramoto et al. , 2007 ；Marino et al. , 2003a),在已知对学习和记忆功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley et al. , 1996),在已知对视力发挥关键作用的神经元中表达(Akazawa et al, 1994 ；Koulen et al, 1996 ；Quraishi et al, 2007),在已知对小脑功能发挥重要作用的神经元中表达(Makoff et al.，1996)，在已知对饮食和下丘脑激素的调节发挥重要作用的神经元中表达(Flor et al.，1995)，在已知对睡眠和醒觉发挥重要作用的神经元中表达(Noriega et al，2007)，以及在其他神经元中表达。有很多文章报道描述了亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)在调节帕金森氏症中的作用(Battaglia et al. ,2006 ； Lopez et al. , 2007 ；Marino et al. , 2005 ；Marino et al.，2003b ；0ssowska et al. ,2007 ；Valenti et al. , 2003),在调节忧虑症中的作用(Stachowicz et al. ,2006 ；Stachowiczet al. ,2004),在调节饮用酒精之后的发力效果中的作用(Blednov et al. , 2004),在承认神经元死亡和神经元存活中的作用(Saxe et al, 2007),对癫痫症的作用(Chapman et al,2001 ；Pitsch et al，2007 ；Snead et al.，2000 ；ffang et al. ,2005)和对癌症，尤其是髓母细胞瘤的作用(Iacovelli et al.,2004)。另外，有证据说明亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体的活化作用(用郎格罕氏岛(islets of Langerhans)表示)会抑制胰高血糖素的分泌(Uehara et al, 2004) 因此，亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)的活化作用可能有效地治疗涉及葡萄糖代谢缺损的疾病，例如，低血糖症、2类糖尿病，和肥胖。同时，有报道说，组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)的活化作用，尤其是亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用，可以有效地治疗神经发炎性疾病,例如,多发性硬化和有关的紊乱(Besong et al, 2002) 亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体有两种可以在味觉组织中表达的变体；并且因此，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的活化作用可以被用作味觉增强剂、某些味道的阻断剂、或者增味剂、调味剂或者其他的食品添加剂(Kurihara，2009 ;Chaudhari et al,2009).尽管关于亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的研究已经取得了一定进展，但是仍然缺少能够有效强化亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)的化合物，从而更为有效的治疗与谷氨酸的神经传递机能障碍有关的神经病学上的疾病和精神错乱疾病，以及炎症性的中枢神经系统紊乱、成神经管细胞瘤、紊乱的新陈代谢功能和与谷氨酸的机能障碍有关的胃口增大和涉及亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的疾病。进一步来说，传统的亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体调节因子通常不能满足水溶性的要求并且显示出较差的口服生物利用率。本发明可以满足这些需要以及其他需要
发明内容
根据本发明的目的，如这里所包含的和广泛的描述的，本发明，在一个方面，涉及能够有效用作亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性异构调节因子的化合物，制造该化合物的方法，包括该化合物的药物组合物，以及使用这些治疗与谷氨酸机能障碍有关的神经病学上的疾病和精神错乱(例如，帕金森氏症)的方法。本发明进一步公开了能够有效用于治疗与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病的方法和药物组合物。在一个方面，这里公开的化合物会影响亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)对激动剂的敏感性，且不与正构激动剂结合位点结合，或者，本发明化合物不会作为正构激动剂。这里公开的是用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物给药至少一个化合物，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表不:
权利要求
1.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍及其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示:
2.根据权利要求I所述的方法，其中，哺乳动物是人。
3.根据权利要求I所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症。
4.根据权利要求I所述的方法，所述机能障碍是精神分裂症、精神异常、“精神分裂症-领域”疾病、抑郁症、双向性异常、认知能力紊乱、说胡话、健忘症、忧郁症、注意力问题、肥胖症、饮食疾病、或者NMDA受体有关的紊乱。
5.根据权利要求I所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症、焦虑症、饮酒后发力效果、神经元的最终执行和神经存活、癫痫症、或者某些癌症，例如，成神经管细胞瘤、发炎(例如，多发性硬化)和代谢失调(例如，糖尿病)和与谷氨酸功能障碍有关的味觉增强和涉及亲代谢性谷氨酸受体4的疾病。
6.根据权利要求I所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断出患有机能障碍。
7.根据权利要求I所述的方法，进一步包括识别需要治疗机能障碍的哺乳动物的方法。
8.用于在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药至少一种化合物，所述化合物具有如下式所表示的结构
9.根据权利要求8所述的方法，其中，哺乳动物是人。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，主体是人。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，在给药步骤之前，主体被诊断需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。
12.根据权利要求8所述的方法，进一步包括主体被识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的步骤。
13.用于在至少一个细胞中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该至少一个细胞亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)活性的剂量或者数量使该至少一个细胞与至少一个化合物相接触，所述化合物具有如下式所表示的结构
14.根据权利要求13所述的方法，其中，细胞是哺乳动物细胞。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，细胞是人类细胞。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，在接触步骤之前，所述细胞已经从主体中分离出来。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，主体是哺乳动物。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，主体是人。
19.根据权利要求13所述的方法，其中，接触是对主体给药。
20.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
21.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
22.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
23.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体·4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T8.
24.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体·4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T9.
25.一种具有由下式所代表的结构的化合物
26.根据权利要求25所述的化合物，其中Rl是杂芳基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中，Rl是吡啶、嘧啶、异噻唑、呋喃、三吩、吡嗪。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中，Rl是吡啶、选择性地被氟、氯和/或甲氧基中至少一个所取代。
29.根据权利要求26所述的化合物，其中Rl是呋喃，选择性地被氯取代。
30.根据权利要求25所述的化合物，其中R6是甲基。
31.根据权利要求25所述的化合物，其中，R4是氢，甲基，烷基。
32.根据权利要求25所述的化合物，其中，R7是氯，CF3，烷氧基。
33.根据权利要求25所述的化合物，其中，R5和R6独立地是氢，烷基，环己烷，甲基，在进一步的方面，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸盐、乙酰基、叔丁基乙酰基、呋喃乙酰基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸盐、乙酰基、叔丁基乙酰基、呋喃乙酰基。
35.根据权利要求25所述的化合物，其中，R4和R5环化形成取代或者未被取代的5或者6元环。在进一步的方面，环上的各个原子可以独立地是C、N、O和S。
36.根据权利要求25所述的化合物，其中，R5和R6环化形成取代的、未被取代的5元、6元、7元或者8元环。在进一步的方面，R5和R6环化形成取代的或者未被取代的二环庚烧、环己烧。
37.根据权利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的结构
38.根据权利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的结构
39.根据权利要求25所述的化合物，具有由下式所表示的结构
40.根据权利要求25所述的化合物，具有下式，或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物
41.一种药物组合物，包括治疗有效量的化合物，所述化合物具有由下式所代表的结构
42.根据权利要求41所述的组合物，其中Rl是杂芳基。
43.根据权利要求41所述的组合物，其中，Rl是吡啶、嘧啶、异噻唑、呋喃、三吩、吡嗪。
44.根据权利要求41所述的组合物，其中，Rl是吡啶，选择性地被氟、氯和/或甲氧基中至少一个所取代。
45.根据权利要求41所述的组合物，其中Rl是呋喃，选择性地被氯取代。
46.根据权利要求41所述的组合物，其中R6是甲基。
47.根据权利要求41所述的组合物，其中，R4是氢，甲基，烷基。
48.根据权利要求41所述的组合物，其中，R7是氯，CF3，烷氧基。
49.根据权利要求41所述的组合物，其中，R5和R6独立地是氢，烷基，环己烷，甲基，在进一步的方面，R5是苯乙烷、叔丁基羧酸盐、乙酰基、叔丁基乙酰基、呋喃乙酰基。
50.根据权利要求41所述的组合物，其中，R4和R5环化形成取代或者未被取代的5或者6元环。在进一步的方面，环上的各个原子可以独立地是C、N、O和S。
51.根据权利要求41所述的组合物，其中，R5和R6环化形成取代的、未被取代的5元、6元、7元或者8元环。在进一步的方面，R5和R6环化形成取代的或者未被取代的二环庚烧、环己烧。
52.根据权利要求41所述的组合物，具有由下式所表示的结构
53.根据权利要求41所述的组合物，具有由下式所表示的结构
54.根据权利要求41所述的组合物，具有由下式所表示的结构
55.根据权利要求41所述的组合物，具有下式，或者其药学上可接受的盐或者药学上可接受的衍生物
56.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T5.
57.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
58.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体.4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
59.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T8.
60.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. OxlO^
61.在至少一个细胞内强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，该方法包括将至少一个细胞与至少一种权利要求25所述的化合物相接触，所述化合物以能够有效强化至少一个细胞中亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)受体活性的量存在。
62.在主体中强化亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的方法，包括以能够有效强化该主体亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的剂量或者数量对该主体给药治疗有效量的至少一种权利要求25的化合物的步骤。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，主体是哺乳动物
64.根据权利要求62所述的方法，其中，主体是人
65.根据权利要求62所述的方法，其中，在给药步骤之前，主体被诊断需要增强作用增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性。
66.根据权利要求62所述的方法，进一步包括主体被识别需要增强亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性的步骤。
67.用于治疗哺乳动物中与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)神经传递机能障碍疾病有关的紊乱的方法，包括对哺乳动物给药至少一个权利要求25所述的化合物的步骤，给药剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的紊乱。
68.根据权利要求67所述的方法，其中，所述疾病选自精神异常、精神分裂症、行为紊乱、分裂性的行为失常、双向紊乱、忧虑的精神病情况、与精神异常有关的忧虑、精神病性心情疾病例如严重的抑郁症；与精神病有关心情紊乱、急性躁狂、与双向紊乱有关的抑郁症、与精神分裂症有关的心情紊乱、智力迟钝的行为表现、行为紊乱、孤独症；运动障碍、Tourette氏症、运动不能的僵直症、与帕金森氏症有关的运动障碍、迟发性运动障碍、药物诱发的和基于神经退化的运动功能障碍、注意不足多动症、认知能力紊乱、痴呆和记忆紊舌L。
69.根据权利要求67所述的方法，其中，所述疾病是帕金森氏症。
70.根据权利要求67所述的方法，其中所述紊乱是与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性机能障碍有关的神经学和/或精神错乱。
71.根据权利要求67所述的方法，其中，所述疾病是与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)神经传递机能障碍有关的神经病学或者精神错乱，选自精神分裂症、精神异常、“精神分裂症-范围”疾病、抑郁症、双向紊乱、认知能力紊乱、精神错乱、健忘症、忧郁症、注意力异常、饮食紊乱和NMDA受体相关的紊乱。
72.根据权利要求67所述的方法，其中，哺乳动物是人。
73.根据权利要求67所述的方法，其中，在给药步骤之前，所述哺乳动物已经被诊断出患有异常。
74.根据权利要求67所述的方法，进一步包括被识别需要治疗治疗的哺乳动物的步骤。
75.用于制备一种药物的方法，所述药物能够强化哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)的受体活性，该方法包括将具有由下式所代表的结构的化合物与一种药学上可接受的载体相结合r f Vi
76.一种化合物在强化哺乳动物体内亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)的受体活性中的应用，其中，所述化合物具有由下式所代表的结构, H\,} 其中，W、X、Y和Z独立的是CH、N或者CR3 ;在其中，A选自0或者S ;其中，Rl选自任选的被一个或者一个以上的R8所取代的杂芳基、芳基或者环，例如，c3_8元的、包含C、0、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8所取代的环；其中，R2选自H、卤素、CF3、Cl-6烷基、C3-10环烷基；其中R3选自H、卤素、CF3、Cl-6烷基、C3-10环烷基；其中R2可以与R3化合形成羰基、硫代羰基、或者一种环，例如一种C3_8兀的、包含C、0、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R4选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一种或者一种以上R7取代的杂芳基；其中R4和R5可以环化形成一种c3_8元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R8取代的环；其中R5选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、选择性地被一个或者一个以上R8取代的杂芳基； 其中R5和R6可以环化形成一种C3-7元的、包含C、O、S或者N的、任选地被一种或者一种以上R8取代的环；其中，R6选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、任选地被一种或者一种以上R8取代的杂芳基， R5和R6可以环化，从而形成一种C3-7元的、包含C、0、S或者N的、任选地被一个或者一个以上的R7取代的环；其中，R7选自H、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、OCI-6烷基、芳基、杂芳基、C0NR1R2、CN或者CF3 ;并且其中，R8选自OH、NR1R2、卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基、CN、C0NR1R2、S02NR1R2、OCI-6烷基、CF3、或者其药学上可接受的盐或者其药学上可 接受的衍生物。
77.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T5.
78.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
79.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0x10'
80.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T8.
81.根据权利要求76所述的应用，其中所述化合物显示的亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)增强作用的EC50小于大约I. 0xl(T9.
82.根据权利要求76所述的应用，其中，所述化合物与一种药学上可接受的载体结合。
83.根据权利要求76所述的应用，其中，哺乳动物是人。
84.根据权利要求76所述的应用，作为哺乳动物疾病的治疗。
85.根据权利要求84所述的应用，其中所述疾病是与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)受体活性机能障碍有关的神经学和/或精神错乱或者其他疾病状。
86.根据权利要求84所述的应用，其中，所述疾病是帕金森氏症。
87.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种具有已知的增加亲代谢性谷氨酸受体活性副作用的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示
88.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与增加亲代谢性谷氨酸受体活性相关的疾病的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示
89.用于治疗哺乳动物中神经传递机能障碍或者其他与亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)活性有关的疾病状态的方法，包括对哺乳动物共同给药至少一个化合物和一种已知能够治疗与增加亲代谢性谷氨酸受体活性相关的神经传递机能障碍或者其他疾病状态的药物，给药所述化合物的剂量或者数量能够有效治疗该哺乳动物的机能障碍，该化合物具有的结构可以通过下式表示
90.根据权利要求87-89中任意一项所述的方法，其中，共同给药基本上是同时的。
91.根据权利要求87-89中任意一项所述的方法，其中，共同给药是连续的。
92.根据权利要求87-89中任意一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
93.根据权利要求87-89中任意一项所述的方法，其中，所述机能障碍是帕金森氏症。
94.根据权利要求87-89中任意一项所述的方法，所述机能障碍是精神分裂症、精神异常、“精神分裂症-领域”疾病、抑郁症、双向性异常、认知能力紊乱、说胡话、健忘症、忧郁症、注意力问题、肥胖症、饮食疾病、或者NMDA受体有关的紊乱。
95.一种试剂盒，包括治疗有效量的化合物，所述化合物具有由下式所代表的结构
96.根据权利要求95所述的试剂盒，其中，所述化合物和药物是共同配制的。
97.根据权利要求95所述的试剂盒，其中，所述化合物和药物是共同包装的。
全文摘要
有效用作亲代谢性谷氨酸受体亚类4(mGluR4)变构增效剂/正向变构调节剂的化合物及其应用。
文档编号A01N55/02GK102740699SQ201080049089
公开日2012年10月17日 申请日期2010年9月7日 优先权日2009年9月4日
发明者C·D·韦乌尔, C·M·尼斯温德, C·R·霍普金斯, C·W·林斯利, D·W·恩格尔斯, J·M·萨洛维奇, P·J·康那, P·R·金特里, R·D·高格廖蒂, 张耀延 申请人:范德比尔特大学